Bioquímica - Transmissão noradrenérgica

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BMS Nervoso, Locomotor, Sensorial, Hematológico e de Revestimento 
bioquímica 2 
 
Transmissão noradrenérgica 
 Catecolaminas ⇾ compostos que contêm um núcleo catecol e uma cadeia lateral amina 
 As mais importantes ⇾ norepinefrina, epinefrina, dopamina, isoprenalina 
 
RECEPTORES ADRENÉRGICOS 
 Existem dois tipos de receptores, alfa e beta, definidos em termos da portência dos agonistas 
 alfa ⇾ norepinefrina > epinefrina > isoprenalina 
 beta ⇾ isoprenalina > epinefrina > norepinefrina 
 Observou-se que existem 2 subtipos de receptores alfa (alfa1 e alfa2), cada um compreendendo 3 
subclasses, e 3 subtipos de receptor beta (beta1, beta2 e beta3) 
 Todos os receptores são típicos acoplados à proteína G 
 Os receptores alfa1 são particularmente importantes no sistema cardiovascular e no trato urinário baixo 
 Os receptores alfa2 são predominantemente neuronais e atuam inibindo a liberação do transmissor 
tanto no cérebro quanto nas terminações nervosas periféricas 
 Cada um dos 3 principais subtipos de receptores está associado a um sistema específico de segundos 
mensageiros 
1. alfa1 ⇾ acoplados à fosfolipase C e produzem seus efeitos pela liberação de Ca2+ intracelular 
2. alfa2 ⇾ negativamente acoplados à adenilil ciclase e reduzem a formação de AMPc, assim como 
inibem canais de Ca2+ e ativam canais de K+ 
3. beta ⇾ agem por estimulação da adenilil ciclase 
 Os receptores beta1 são encontrados principalmente no coração, no qual são responsáveis pelos efeitos 
inotrópicos e cronotrópicos das catecolaminas 
 Os receptores beta2 são responsáveis pelo relaxamento da musculatura lisa em vários órgãos 
 Ambos os subtipos de receptores, alfa e beta-adrenérgicos, são expressos em células musculares lisas, 
terminações nervosas e células endoteliais 
 Principais efeitos da ativação dos receptores: 
1. alfa1 ⇾ vasoconstrição, relaxamento da musculatura lisa gastrointestinal, secreção salivar e 
glicogenólise hepática 
2. alfa2 ⇾ inibição da liberação de transmissores (incluindo a liberação de norepinefrina e acetilcolina 
pelos nervos autônomos), agregação plaquetária, contração do músculo liso vascular, da liberação 
de insulina 
3. beta1 ⇾ aumento da frequência e da força de contração cardíacas, hipertrofia cardíaca tardia 
4. beta2 ⇾ broncodilatação, vasodilatação, relaxamento da musculatura lisa visceral, glicogenólise 
hepática e tremores musculares 
5. beta3 ⇾ lipólise e termogênese; relaxamento do músculo detrusor da bexiga 
 
SÍNTESE E LIBERAÇÃO DE NORADRENALINA 
 O precursor metabólico da norepinefrina é a L-tirosina 
 A tirosina hidroxilase é a enzima citosólica que catalisa a conversão da tirosina em di-hidroxifenilalanina 
(dopa) ⇾ ETAPA 1 
 Essa primeira etapa da hidroxilação é o principal ponto de controla para a síntese de norepinefrina 
 A tirosina hidroxilase é inibida pelo produto final da via de biossíntese, a norepinefrina 
 Outra regulação, porém, mais lenta ⇾ mudança na taxa de produção da enzima 
 A ETAPA 2 é a conversa de dopa em dopamina, é catalisada pela dopa descarboxilase, cuja atividade 
não é fator limitante na síntese de norepinefrina 
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 Na ETAPA 3, a dopamina-b-hidroxilase converte a dopamina em norepinefrina 
 Essa enzima está localizada em vesículas sinápticas, sendo liberada das terminações nervosas junto com 
a norepinefrina 
 Em contraste com a norepinefrina, a DBH não está sujeita à degradação rápida ou captação 
 A renovação (turnover) da norepinefrina, em tecidos periféricos, costuma tem um tempo de 5 a 15 horas 
 A maior parte da norepinefrina nas terminações nervosas está contida em vesículas 
 Além da norepinefrina, nas vesículas estão presentes ATP e a proteína cromogranina A 
 A liberação de norepinefrina é afetada por uma variedade de substâncias que agem em receptores 
pré-sinápticos 
 Além disso, atuando em receptores pré-sinápticos beta2, a norepinefrina pode regular sua própria 
liberação, e também a do ATP coliberado 
 A norepinefrina liberada exerce um efeito inibitório local sobre as terminações das quais ela se origina 
 O mecanismo de retroalimentação inibitório opera por meio dos receptores alfa2, que inibem a adenilil 
ciclase e impedem a abertura dos canais de cálcio 
 Receptores beta2 presentes nas terminações nervosas simpáticas ⇾ acoplados à ativação da adenilil 
ciclase, que aumentam na liberação de norepinefrina 
 
CAPTAÇÃO e degradação DE NORADRENALINA 
 
CAPTURA 
 A ação da norepinefrina termina principalmente pela captura do transmissor nas terminações nervosas 
 As duas enzimas principais que metabolizam as catecolaminas estão localizadas intracelularmente; por 
isso, a captação pelas células precede necessariamente a degradação metabólica 
 Cerca de 75% da norepinefrina são capturadas e reempacotadas dentro de vesículas ⇾ esse processo 
serve para encurtar a ação da norepinefrina liberada 
 Os 25% restantes são captados por células não neuronais 
 A captura neuronal é realizada pelo transportador de norepinefrina (NET) presente na membrana 
plasmática 
 O transportador atua como cotransportador de Na+, Cl- e norepinefrina 
 O empacotamento em vesículas ocorre através do transportador vesicular de monoaminas (VMAT) 
 A captura extraneuronal é realizada pelo transportador extraneuronal de monoaminas (EMT) 
 O NET é relativamente seletivo para norepinefrina, com alta afinidade e velocidade máxima de captura 
pequena 
 
DEGRADAÇÃO 
 As catecolaminas são metabolizadas principalmente por duas enzimas intracelulares ⇾ monoamino-
oxidase (MAO) e catecol-O-metil transferase (COMT) 
 MAO ⇾ ligada à membrana externa das mitocôndrias; abundante nas terminações nervosas 
noradrenérgicas; converte catecolaminas em seus aldeídos correspondentes 
 No interior dos neurônios simpáticos, a MAO controla o conteúdo de dopamina e norepinefrina, e o 
estoque liberável de norepinefrina aumenta, caso a enzima seja inibida 
 COMT ⇾ responsável pela metilação de um dos grupos hidroxila do catecol, produzindo um derivado 
metoxi; presente na medula da suprarrenal e outros tecidos 
 O produto final da ação dessas enzimas é o 3-metoxi-4-hidroxifenilglicol, que é eliminado na urina