Antimicobacterianos: Problemas e Soluções

Prévia do material em texto

{ ANTIMICOBACTERIANOS }
Grande índice: imunocomprometidos e população 
pobre/carcerária (aglomeração) 
Problemas: poucas opções (pouca inovação e 
pesquisa); resistência natural (baixo crescimento / 
taxa metabólica - dificulta ação dos ATB); eficácia 
questionável (monoterapia); tratamento longo; 
resistência adquirida (seleção) 
Antibioticoterapia racional: antibiograma e 
cultura 
 
*As letras ao lado dos fármacos são utilizadas! 
*O gráfico 1 demonstra a alta seleção de bactérias 
com o uso de monoterapias 
*Gráfico 2: protocolo mínimo para tratamento da 
tuberculose  tentativa de reduzir a seleção 
bacteriana e também ter um tratamento mais 
efetivo 
As micobactérias utilizam mecanismos do sistema 
imune para entrar nas células que serão 
parasitadas (dificulta acesso dos fármacos) 
 
» Natural: baixa taxa de crescimento, formas 
latentes e parede micólica 
Fármacos incapazes de atravessar a parede celular 
pH baixo deixa o fármaco inativo (Streptomicina) 
- Ineficiente para erradicar as formas 
intracelulares das bactérias 
- Dificuldade de se manterem em 
fagossomos (onde as bactérias podem 
estar) 
» Adquiridas: surgem por pressão gerada no 
ambiente 
Fármaco exportado para a célula antes de alcançar 
o alvo (Streptomicina, Isoniazida, Etambutol) 
- Bombas de efluxo 
Mutações nos genes de reparo do DNA levam à 
resistência a múltiplos fármacos 
Condições anaeróbicas levam ao estado de 
dormência/não replicante: fármacos que 
bloqueiam processos metabólicos não 
apresentam efeito durante o estado de dormência 
- Exceções: Rifamicina, Fluoroquinolona 
Alteração da enzima impede a conversão do pró-
fármaco à forma ativa (Pirazinamida, Isoniazida) 
Alteração na estrutura da proteína-alvo 
impede o reconhecimento do fármaco 
(impede o sítio de ligação ao fármaco / 
Rifamicina, Etambutol, Streptomicina, 
Fluoroquinolona, Macrolídeo) 
Bactericida + bacteriostático + 
esterilizante 
Bactericida:  baciloscopia no escarro 
- Capaz de matar as micobactérias (em 
tecido vivo) 
- Menor contágio (15d) 
- Rifampicina, Pirazinamida, Isoniazida, 
Estreptomicina 
Bacteriostático:  susceptibilidade do bacilo (ao 
fármaco a ao sistema imune) 
- Reduzir a chance de resistência 
- Mesmo que incapaz de matar as bactérias, 
deveria ser capaz de torná-las inativas 
(reduzir ainda mais o metabolismo dessas 
bactérias) 
- Reduzir proliferação, propagação de 
cepas resistentes, aumentar o tempo para 
reação do sistema imune 
- Etambutol, Rifampicina, Isoniazida 
Esterilizante:  baciloscopia em lesões 
-  Recidiva 
- Capacidade de erradicar bactérias 
(mesmo em tecidos mortos) 
- Rifampicina, Pirazinamida 
1. Isoniazida (INH) e correlatos 
 
Altamente hidrossolúvel 
Pró-fármaco de ativação seletiva (KatG/ 
micobactérias) 
- Precisa ser acetilada (organismo não possui a 
enzima para ativá-la) para ser excretada na 
urina 
- No bacilo, há enzimas que são capazes de 
ativar esse fármaco  formação de radicais 
livres, culminando na redução da síntese de 
ácido micólico e ativação de tetra-hidrofolato 
- KatG é fonte de mutação (resistência) 
Bacteriostático (latentes) e bactericida 
Diminui a integridade da parede celular 
Biodisponibilidade oral (aproximadamente 100%) 
Alta penetração em lesões (caseosas) 
Etionamida: alternativa em algumas situações de 
impedimento do uso da Isoniazida 
Análoga da Piridoxina (vit B6 importante para o 
metabolismo celular e síntese do GABA) 
- Assim, a Isoniazida pode contrapor os efeitos 
da vit B6  pode ocupar seu lugar nas 
reações, sem exercer seus efeitos 
- Seu uso pode simular uma situação de 
deficiência vitamínica 
Problemas: 
- Hepatite tóxica (náusea, icterícia e pouco 
apetite) 
- Hemólise em deficiência de G6Pd (desbalanço 
de antioxidantes) 
- Neuropatia periférica e anemias ( [vit B6]) 
› Tecidos com alta demanda energética 
sofrem mais com a falta de B6 (redução da 
atividade metabólica) 
- Acúmulo no SNC (amnésia, convulsão, psicose 
/  [vit B6]) 
› Isoniazida tem alta capacidade de chegar 
ao SNC 
› Como a B6 é um cofator importante para 
a síntese de GABA, pode haver uma queda 
na sua produção e uma hiperestimulação 
do SNC (convulsões) 
- Isoniazida e Iproniazida são inibidores da MAO 
› MAO é uma enzima responsável pela 
degradação de catecolaminas 
- Interação com simpatomiméticos (iMAO) 
› Aumento da ação dos simpatomiméticos 
passa a ser muito grande: pode causar 
elevação da PA, taquicardia... 
› “Reação do queijo” 
- Risco de overdose 
- Polimorfismo genético e metabolismo 
› Nos humanos, é depurada pela sua 
acetilação e eliminação renal  há 
pessoas que fazem isso de forma rápida 
(perde a capacidade do fármaco entrar na 
micobactéria e exercer seu efeito), outras 
de forma lenta 
 
Interações medicamentosas: 
- Com várias isoformas da CYP450 
- Maioria: efeito inibidor na isoforma 
- Anticonvulsivantes (Carbamazepina e 
Fenitoína): aumenta sua concentração e 
potencializa a toxicidade neurológica 
- Paracetamol: hepatotoxicidade (aumento de 
produção de radicais livres do Paracetamol) 
2. Rifampicina (RMP) e outras rifamicinas 
macrolíticas 
Bactericida (inclusive Gram+) e esterilizante 
Inibe a RNA polimerase bacteriana (impede a 
transcrição, alterando o metabolismo bacteriano) 
Penetração em fagócitos e abscessos 
Efetivo em M. leprae (hanseníase) 
Excreção biliar (60%) e renal  levar mais em 
conta o critério hepático 
Problemas: 
- Náusea, vômito e hepatotoxicidade 
- Exantema, febre, eosinofilia e mialgia 
- Hemólise, hematúria, hemoglobinúria 
- Insuficiência renal aguda (necrose tubular) 
- Secreções laranja (suor, saliva, lágrimas) 
- “Síndrome do homem vermelho” (overdose) 
- Indução enzimática CYP450 (interações) 
Interações 
- Reduz níveis plasmáticos (diminui efeito) de: 
anticoncepcionais; anticoagulantes orais; 
Cetoconazol; corticoides (pensar em rejeição 
de transplantes); hipoglicemiantes orais; 
AINES; agonistas -adrenérgicos; digitálicos; 
Enalapril; Quinidina; Metadona; Opioides; 
Teoflina; Propafenona 
- Potencializa a hepatotoxicidade se associada 
a: Cetoconazol; Fenitoína; Etionamida; sulfas e 
sulfonas; Isoniazida (normalmente é associada 
à Rifampicina) 
- Sulfanilureias: hipoglicemia 
- Ritonavir, Indinavir, Saquinavir (antivirais):  
toxicidade da Rifampicina e  os próprios 
níveis séricos dos antivirais 
Outras rifamicinas (comparação com Rifampicina): 
- Rifabutina: boa escolha para pacientes HIV+ 
 t ½ maior; baixa interação da CYP3A 
- Rifapentina: absorção aumentada com a 
refeição; menor autoindução de metabolismo 
3. Pirazinamida (PZA) 
Bacteriostático e bactericida 
- É ativada em meio ácido (pH <5,5)  
intracelular (fagócitos), necrose 
Ativado por enzimas micobacterianas 
Inibe a síntese de ácido micólico (?) 
Interrompe transporte da membrana (?) 
 pH micobacteriano (?) 
Problemas: 
- Hepatotoxicidade (dose) 
- Hiperuricemia (gota) 
4. Etambutol (EMB) 
Bacteriostático (pouca resistência) 
Seletivo para micobactérias 
Inibe a arabinosil-transferase III (parede celular) 
Problemas: 
- Interação com etanol (ALDH)  compete 
com ele pelo metabolismo; acúmulo do 
aldeído 
- Resistência por bombas de efluxo 
- Alteração na percepção de cores 
- Diminuição da acuidade visual 
(progressiva) 
- Neuropatias 
5. Estreptomicina (SM) ou outros 
aminoglicosídeos 
Bactericida em bactérias de multiplicação rápida 
(restringe a atuação do fármaco para bactérias 
presentes nos meios extracelulares, ou seja, com 
multiplicação mais intensa) 
Inibe irreversivelmente a síntese proteica (pós-
antibiótico) 
° Bloqueia a iniciação da síntese de 
proteínas 
° Bloqueia a posterior tradução e estimula a 
terminação prematura 
° Incorporação de aminoácidos incorretos 
(formação de proteínas não funcionais) 
Efetivo em Gram - aeróbicos 
Na tuberculose, é agente de substituição (R/H) 
Ionizada em meioácido (protonação)  se 
ministrada por via oral, perde efeito no TGI; não 
consegue atingir micobactérias extracelulares 
Problemas: 
- Não há absorção oral (baixa adesão)  
uso por via parenteral 
- Nefrotoxicidade reversível (leve) 
- Ototoxicidade irreversível (vestibular ou 
coclear) 
- Aumenta o bloqueio neuromuscular ( 
Ca+2 e  ACh) 
Efeitos adversos menores ao tratamento (não 
suspender) 
Efeitos adversos maiores ao tratamento antiTB 
(suspender) 
Terapia de “curso rápido” (6 meses) 
Adultos e adolescentes 
 
Para crianças, além de mudar a dose, o Etambutol 
é retirado (neurite retrobulbar  perda da visão) 
Esquemas diferenciados em reincidência, 
HIV, multirresistência, etc 
» Vantagens 
Mecanismos diferenciados (sinergismo e 
múltiplos alvos) 
1. Fármacos que atuam no meio intracelular 
(macrófagos) 
*Característica bacilar: crescimento lento 
*Justificativa: pH ácido; ação enzimática 
celular; baixa oferta de O2 
*Ação medicamentosa: R; Z; H; E 
2. Fármacos que atuam em lesões caseosas 
(fechadas) 
*Característica bacilar: crescimento 
intermitente 
*Justificativa: pH neutro ou ácido (necrose 
tecidual, acúmulo de CO2 e ácido lático) 
*Ação medicamentosa: R; H; Z 
3. Fármacos que atuam na parede da 
cavidade pulmonar 
*Característica bacilar: crescimento 
geométrico 
*Justificativa: pH neutro; boa oferta de O2; 
presença de nutrientes 
*Ação medicamentosa: R; H; S; E 
Baixa indução de resistência 
Compensação farmacocinética 
Menor duração do tratamento ( eficácia e  
doses) 
Em situações de muito alto risco, é possível fazer 
profilaxia com H (300mg/dia/6 meses) ou com R 
(10mg/kg/dia/4 meses) 
Menos opções e maior duração do tratamento 
Forma paucibacilar 
- <5 lesões (tuberculoides) 
- Esquema terapêutico: 6 cartelas (em até 9 
meses) 
- Dose mensal supervisionada: Rifampicina 
(2x 300mg) e Dapsona (100mg) 
- Doses diárias de Dapsona (100mg) 
 
Nos EUA, + Dapsona 100mg por 3-5 anos 
Forma multibacilar 
- >5 lesões (lepromatosas) 
- Esquema terapêutico: 12 cartelas (até 18 
meses) 
- Dose mensal supervisionada: Clofazimina 
(3x 100mg) + Rimfampicina (2x 300mg) + 
Dapsona (100mg) 
- Doses diárias: Clofazimina (50mg) + 
Dapsona (100mg) 
 
Nos EUA, +Dapsona 100mg por até 10 anos 
1. Dapsona 
Inibe a síntese de folato nas bactérias (possui 
configuração semelhante ao PABA) 
Gram +/-, malária e toxoplasmose 
Tempo ½: 24-48h (adesão) 
Problemas: 
- Hepatotoxicidade 
- Hemólise (G6PD) e metemoglobinemia 
- Aumenta as reações hansênicas 
(associada a uma grande carga de 
micobactérias  sua morte leva a uma 
resposta imune exacerbada contra seus 
componentes) 
2. Clofazimina 
Agente corante (urina e pele vermelha/negra) 
Promove alterações do DNA (?) 
Aumenta radicais livres (?) 
Bloqueio no transporte de elétrons (?) 
Anti-inflamatório (inibe macrófagos, LyT...) - ajuda 
nas reações hansênicas 
Tempo ½: 4-8 semanas (reservatórios) 
Problemas: 
- Efeito lento (6-7 semanas) 
- Descoloração das lesões (pele) 
- Dor, diarreia, náuseas e vômito 
Hipersensibilidade tardia por exposição antigênica 
(morte maciça das bactérias) 
Tipo I: reação reversa 
- Piora de alterações cutâneas (em PB)  
dor, edema, infiltração, neurite 
Tipo II: eritema nodoso hansênico, EDH 
- Novos nódulos eritematosos e doloridos 
(em MB)  vesículas, pústulas, bolhas e 
úlceras 
- Efeitos sistêmicos: febre, mialgia, náusea, 
artralgia, edema e neurite 
Tratamento (emergência) 
- Corticoides: Prednisona (1mg/kg/dia) ou 
Dexametasona (0,15 mg/kg/dia)  tipos I 
e II 
- Tipo II: associar com Talidomida (100-400 
mg/dia) -  TNF  (reduz os sintomas 
sistêmicos)