Fármacos que atuam no sistema ósseo

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4º SEMESTRE 2021 – UNIFTC FARMACOLOGIA 
JULIANA OLIVEIRA 
FÁRMACOS QUE ATUAM 
NO SISTEMA ÓSSEO 
São fármacos que são úteis em osteopatias, doenças que 
desregulam o nosso sistema de equilíbrio ósseo, visto que, 
os ósseos além de conferirem sustentação, contribuem 
para a regulação da concentração de cálcio intracorpóreo, 
funcionando como reservas. Tem-se células que são 
especializadas na deposição de cálcio para o osso e outras 
que atuam na reabsorção desse cálcio. 
OSSO 
O osso, juntamente com os dentes, são as estruturas mais 
mineralizadas do corpo. É constituído por 25% de 
componentes orgânicos e 75% de componentes 
inorgânicos. 
➔ Componente orgânico: 
As células (osteoblastos, osteoclastos, osteócitos e células 
de revestimento ósseo) e o osteóide (uma matriz 
constituída primariamente de fibras de colágeno do tipo I). 
 
➔ Componente inorgânico: 
Consiste em sais cristalinos de fosfato de cálcio, 
primariamente hidroxiapatita. 
 
Cerca de 99% do cálcio no corpo são armazenados no 
esqueleto, em sua maior parte na forma de hidroxiapatita. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
REMODELAMENTO ÓSSEO 
Os osteoclastos são as células que degradam os ossos, em 
um processo denominado reabsorção óssea, ou seja, retira 
cálcio do osso para depor no sangue, nesse sentido, os 
osteoblastos ou células produtoras de osso, sintetizam um 
osso novo, visto que retiram cálcio do sangue para o osso. 
O mecanismo de remodelamento ósseo tem início com a 
formação do cristal de hidroxiapatita e a mineralização dos 
desses cristais que são responsáveis por propiciar a dureza 
necessária para que o osso mantenha sua função de 
sustentação. 
A perda óssea, que é a característica de muitas doenças, 
ocorre quando a atividade osteoclástica se sobrepõe à 
atividade osteoblástica, ou seja, a reabsorção excede a 
formação no processo de remodelamento. Uma forma de 
reduzir essa perda óssea é diminuir a ação osteoclástica por 
meio de alguns fármacos. 
 
DOENÇA ÓSSEA 
➔ Osteoporose: 
É a doença óssea mais comum que se caracteriza pela perda 
progressiva de massa óssea e fragilidade esquelética. Esses 
pacientes possuem maior risco de fraturas, que porem 
causar morbidade significativa. A osteoporose ocorre em 
pessoas idosas e de ambos os sexos, mas é mais prevalente 
na mulher após a menopausa. 
O tecido ósseo osteoporótico perde a característica de 
rigidez e passa a ter característica esponjosa, o que 
ocasiona a diminuição da densidade óssea. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Durante toda a nossa vida os ossos são continuamente 
remodelados, e cerca de 10% do esqueleto adulto é 
substituído a cada ano. 
 
 
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O propósito do remodelamento ósseo é remover e 
substituir ossos danificados e fazer a manutenção da 
homeostasia do cálcio, pois, à medida que a concentração 
sérica de cálcio diminui, os osteoclastos são ativados e 
começam a retirar cálcio de onde tem, sendo, 
primordialmente, dos ossos, potencializando essa 
desmineralização. 
 
Na imagem abaixo tem-se um trecho de tecido ósseo em 
repouso, ou seja, onde não está ocorrendo nem formação 
nem reabsorção óssea e a partir de um estímulo, que pode 
ser uma microlesão ou uma baixa de cálcio no sangue, os 
osteoclastos começam a reabsorver essa região óssea, 
liberando cálcio para a corrente sanguínea, entre a 
posterior formação óssea, tem-se a reversão, que é a etapa 
na qual os macrófagos se aderem a esse local que foi 
reabsorvido e fazem uma limpeza do local para que de fato 
os osteoblastos consigam acessar e serem ativados a ponto 
de iniciar a deposição e o novo osso vai ser formado para 
posterior mineralização e rigidez. Após essa formação 
óssea, alguns desses osteoblastos sofrem apoptose 
enquanto outros se transformam em osteócitos, ao final de 
cada ciclo desse remodelamento ósseo o período de 
repouso é restaurado e, com isso, a manutenção da 
integridade óssea 
 
➔ Doença de Paget: 
É um distúrbio do remodelamento ósseo, que resulta na 
formação de um osso desorganizado, aumentado ou 
deformado. Diferente da osteoporose, a doença de Paget 
se limita, em geral, a um ou poucos ossos. Os pacientes 
podem sentir dor óssea, ter ossos deformados ou fraturas. 
 
➔ Osteomalácia: 
Consiste em um amolecimento dos ossos, é como se a 
fração mineral, que em condição normal constitui 75%, 
fosse reduzida, aumentando a constituição orgânica, e por 
isso é caracterizada pelo amolecimento dos ossos. 
Frequentemente está associada à deficiência de vitamina D, 
em crianças sendo chamada de raquitismo. 
REGULAÇÃO DA REMODELAGEM ÓSSEA 
O controle de estimular a atividade osteoclástica ou 
osteoblástica depende de alguns fatores, como p.ex. da 
ingesta diária de cálcio, que tem sua absorção estimulada via 
vitamina D, da capacidade de absorver esse cálcio e as 
concentrações plasmáticas ideais para que não se estimule a 
liberação do PTH, o qual, endogenamente estimula o 
aumento do cálcio plasmático, ou seja, a absorção óssea. 
Tem-se pontos de regulação de cálcio também nos rins, 
assim, a depender da concentração plasmática de cálcio que 
chega nos rins, esse libera algumas substâncias que vão 
estimular a reabsorção de cálcio e a excreção de potássio, 
já que são moléculas antagônicas nesse sentido. 
CONTROLE HORMONAL DO CÁLCIO E DO FOSFATO 
O paratormônio, a vitamina D e em menor grau a 
calcitonina, são os responsáveis pela homeostasia de cálcio 
e potássio. As concentrações plasmáticas de fosfato afetam 
os níveis plasmáticos de cálcio, logo, manter essa 
homeostasia é fundamental a nível ósseo. 
➔ Paratormônio: 
O estímulo da liberação do paratormônio pelas glândulas 
paratireoides é a redução do cálcio plasmático. O 
paratormônio tem função nos ossos, atua estimulando a 
atividade osteoclástica, quebrando os cristais de 
hidroxiapatita liberando o fosfato e o cálcio. A nível renal 
o paratormônio diminui a reabsorção de fosfato e aumenta 
a reabsorção de cálcio. Além disso, tem uma etapa de 
ativação da vitamina D que é a hidroxilação da 25hidroxi 
VIT D em um 1 – 25 dihidrox VIT D que é a forma ativa, 
que acontece no rim, e essa ativação da vitamina D renal 
tem várias etapas, mas no rim é a etapa final, sendo 
aumentada por conta do hormônio PTH. 
 
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A vitamina D tem a capacidade de aumentar a captação 
de cálcio no quadro intestinal, logo, tem-se o aumento da 
absorção de cálcio. Desse modo, tanto o aumento da 
atividade osteoclástica quanto o aumento da reabsorção de 
cálcio a nível renal quanto o aumento da absorção de cálcio 
a nível intestinal são fatores que visam compensar a 
diminuição de cálcio plasmática que foi o gatilho inicial para 
a liberação do PTH, e conforme o nível de cálcio vai 
aumentando tem-se o feedback negativo que vai 
desestimular as glândulas paratireoides a produzirem o 
PTH. 
 
➔ Vitamina D: 
A primeira etapa da ativação da vitamina D é por meio dosraios ultravioleta, posteriormente, a vitamina D3 que é o 
resultado dessa ativação cai na circulação e passa pelo 
fígado onde vai ser hidroxilado, sendo convertido em 
calcifediol, essa substância, ao chegar no rim vai ser 
hidroxilado, dando origem a molécula ativa da vitamina D, 
o calcitriol 125 dihidroxi vitamina D, a qual estimula a 
síntese de canais e transportadores responsáveis pelo 
aumento de absorção do cálcio. 
 
O efeito primário do calcitriol sobre o equilíbrio do cálcio 
ocorre no intestino delgado, onde se tem o aumento da 
absorção do cálcio dietético. Isso porquê o calcitriol, a 
nível nuclear, estimula a expressão de bombas de captação 
de cálcio, de calbindina que é um transportador de cálcio 
intracelular e a bomba de cálcio dependente de ATP que 
tira o cálcio do enterócito disponibilizando-o para os 
capilares circundantes. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
➔ Calcitonina: 
Tem um efeito menos importante do que o PTH e a 
vitamina D, mas também possui efeitos múltiplos. É um 
hormônio peptídico que é produzido e liberados pelas 
células C parafoliculares da glândula tireoide em resposta à 
hipercalcemia. 
A calcitonina liga-se diretamente a receptores presentes 
nos osteoclastos, essa ligação inibe a atividade reabsortiva 
dessas células e, portanto, diminui a reabsorção óssea e os 
níveis plasmáticos de cálcio. 
Nos seres humanos adultos, a calcitonina endógena exerce 
apenas um efeito fraco sobre os níveis plasmáticos de 
cálcio, como p.ex.: 
o Diminuir o nível de cálcio na corrente sanguínea. 
o Diminuir a absorção de cálcio pelo intestino. 
o Promover a deposição de cálcio nos ossos. 
o Inibir a reabsorção de cálcio nos rins. 
Esses três supracitados, além de serem agentes reguladores, 
participam como fármacos da regulação de cálcio ou da 
formação óssea. 
FÁRMACOS QUE CONTRIBUEM PARA A PERDA ÓSSEA 
o Acetato de medroxiprogesterona (presente em 
anticoncepcional); 
o Antiácidos de alumínio; 
o Anticonvulsivantes; 
o Furosemida; 
o Glicocorticoides; 
o Heparina; 
o Inibidores da aromatase; 
o Inibidores da bomba de prótons; 
o Inibidores seletivos da captação de serotonina; 
o Tiazolidinadionas; 
CLASSES FARMACOLÓGICAS 
Classe farmacológica dos agentes que atuam no ciclo de 
regulação e controle do cálcio intraplasmático e ósseo. 
➔ Agentes antirreabsortivos: 
São fármacos que vão diminuir a reabsorção óssea, 
afetando a atividade osteoclástica, que são as células 
responsáveis pela absorção. 
o Terapia de reposição hormonal: 
Mulheres, principalmente após a menopausa, têm uma 
queda significativa na produção de estrógeno e, 
consequentemente, apresentam uma maior probabilidade a 
desenvolver perda óssea. Assim, a reposição desses 
hormônios significa uma diminuição da perda óssea, por 
isso, é um agente antirreabsortivo. 
O estrógeno tem a capacidade de diminuir a produção de 
citocinas (TNF-a, IL-1, IL-6) que induzem a diferenciação e a 
ativação de osteoclastos. Essas citocinas aumentam a 
 
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produção de RANK-L, a qual é uma proteína de 
membrana presente nos osteoblastos, os osteoclastos são 
ativados pela interação do RANK-L dos osteoblastos e o 
RANK dos osteoclastos, assim, se essas citocinas 
estimulam a expressão de RANK-L nos osteoblastos, que 
são os ligantes que vão interagir com o RANK nos 
osteoclastos para ativá-los, ao inibir a produção dessas 
citocinas, tem-se a inibição da expressão de RANK-L e a 
interação de RANK com RANK-L, inibindo a ativação dos 
osteoclastos. 
Além disso, os estrógenos também são fármacos que 
diminuem a sinalização nos osteoclastos de uma proteína 
chamada de CCR2, a qual liga uma via de sinalização 
intracelular que estimula a expressão de RANK pelos 
osteoclastos, logo, se o estrógeno diminui a sinalização 
intracelular osteoclástica que é responsável por expressar 
RANK, se o osteoclasto tiver menos RANK disponível, 
menor vai ser a sua ativação. 
 
ATENÇÃO 
RANK – L: É um ligante produzido pelos osteoblastos para 
agir nas células precursoras da maturação dos osteoclastos. 
 
RANK: Localiza-se no pré-osteoclasto. É um receptor que 
recebe o RANK-L para promover a ativação dos 
osteoclastos. 
 
 
O estrógeno também promove a apoptose dos 
osteoclastos, enquanto inibe a apoptose dos osteoblastos e 
osteócitos. O estrógeno não aumenta a formação 
óssea, porém mantém a massa óssea ou retarda a perda de 
osso através de suas propriedades antirreabsortivos. 
 
 
 Efeitos adversos do estrógeno: 
- Sangramento vaginal e hipersensibilidade das mamas. 
- Aumento do risco a longo prazo de CA de mama. 
- Administração de modo cíclico com um agente 
progestacional é útil para reduzir o risco de câncer 
endometrial. 
- Essa terapia também aumenta o risco de tromboembolia 
venosa, visto que o estrógeno promove a síntese hepática 
dos fatores de coagulação. 
 
Doses terapêuticas: 
Tem-se preconizado que as doses mínimas necessárias para 
o estrogênio proteger o esqueleto seriam: 
- Oral: 0,625 mg de estrogênios conjugados (sulfato de 
estrona), 2mg de estradiol micronizado ou 2mg valerianato 
de estradiol diariamente. 
- Transdérmica: 50mcg por dia, aplicados na pele do 
abdômen ou nádegas e removidos duas vezes por semana. 
- Percutânea: 1,5 a 3mg aplicados na pele do antebraço ou 
abdômen diariamente. 
 
o Moduladores seletivos dos receptores de estrógeno: 
Possuem o objetivo de reduzir a reabsorção óssea e os 
efeitos adversos associados ao estrógeno, isso porquê são 
agonistas do estrógeno no osso, mas são antagonistas 
no endométrio e na mama. Não está associado a CA 
de mama ou endometrial. Reduz os níveis de colesterol 
LDL. A dose preconizada é de 60mg/dia e o tratamento 
não deve passar de 5 anos. 
 
A depender do tecido, um MSRE é capaz de atuar como 
agonista ou como antagonista do estrógeno. 
Os mecanismos pelos quais um composto pode exercer 
efeitos tanto estrogênicos quanto antiestrogênicos estão 
começando a ser elucidado. Os complexos de MSRE-ER: 
- Se ligam de modo seletivo a elementos de reposta 
hormonal tecidual específico, fazendo com que tenha 
efeitos diferentes em diferentes tecidos. 
- Recrutam corepressores e co-ativadores da transcrição 
tecidual seletivos. 
 
o Bifosfonatos: 
p.ex. alendronato, ibandronato, risedronato e ácido 
zoledrônico são fármacos usados para a prevenção e 
tratamento da osteoporose pós-menopáusica. 
Esses bifosfonatos, junto com o etidronato, pamidronato e 
tiludronato constituem um grupo farmacológico importante 
para o tratamento de distúrbios ósseos como a 
oesteoporose e a doença de Paget, bem como para o 
tratamento de metástases ósseas e hipercalcemia de 
malignidade. 
 
Mecanismo de ação: 
São fármacos fosfatados, ou seja, possuem muito fosfato 
presente em sua estrutura química. O primeiro ponto é 
que esses grupos fosfatados tendem a se combinar com 
cátions divalentes, como o cátion, ou seja, tendem a se 
concentrar onde tem mais cálcio, no nosso corpo esse 
lugar é o osso. Assim, os bifosfonatos, por afinidade 
química, interage com os cátions de cálcio e se depositam 
na matriz óssea. 
Após a adiministração os bifosfonatos ficam armazenados 
na matriz óssea, no entanto, a medida que os osteoclastos 
 
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JULIANA OLIVEIRAiniciam o processo de reabsorção óssea, os BP ligados a 
matriz passam a ser liberados nessa região. 
Os BP tem a ação de induzir a apoptose dos osteoclastos e 
sua maior quantidade acontece extamente abaixo dos 
osteoclastos, onde são absorvidos. Logo, o processo de 
reabsorção óssea é o gatilho para a liberação dos BP 
onde eles precisam agir, ou seja, na célula bifosfonadas. 
 
Obs: Os BP diminuem a solubilidade da hidroxiapatita, 
tornando-a mais resistente a reabsorção osteoclástica. 
 
No interior dos osteoclastos, as aminobifosfonatos inibem 
uma etapa na (1) via do mevalonato que é importante na 
prenilação de proteínas, ou seja, etapa final na produção de 
uma proteína. A ruptura da via do mevalonato leva à perda 
de várias funções dos osteoclastos e provoca, em última 
análise, apoptose dessas células. A reabsorção óssea 
osteoclástica aumenta, acentuadamente, a concentração de 
BP na vizinhança local dos osteoclastos, os efeitos celulares 
da inibição da via do mevalonato parece ser limitada aos 
osteoclastos. 
 
Com uma menor prenilação proteíca tem-se uma 
diminuição da função e da sobrevivência dos osteoclastos. 
 
(2) A DNA polimerase adiciona base ao DNA a ser 
formado a partir do momento em que ele é ligado ao 
açúcar e trifosfatado. Os bifosfonatos se ligam no processo 
de trifosfatação, se incorporando onde não era para se 
incorporar, desse modo, ao invés de termos os grupos 
trifosfatados tradicionais, tem-se uma monofosfatação e 
depois uma incorporação desse bifosfonato foramando os 
três, com isso, a polimerase vai adicionar esses complexo 
todo ao material genético osteolclástico, induzindo esse 
osteoclasto à morte, pois, essa não é a sequência correta a 
ser adicionada para a formação do DNA. 
 
 
Os bifosfonados diminuem a área de absorção osteoclástica 
do osso, principalmente pelo aumento da apoptose 
osteoclástica e pela inibição da biossíntese do colesterol, o 
qual é o precursor de hormônios importantes que 
estimulam a reabsorção óssea. 
 
A diminuição da reabsroção óssea osteoclástica resulta em 
um pequeno aumento da massa óssea e diminuição do risco 
de fraturas em pacientes com osteoporose. 
 
Os efeitos benéficos do alendronato, um tipo de 
bisfosfonato, persistem por vários anos de tratamento, 
por conta das reservas de bifosfonato no osso, no entanto, 
a interrupção do tratamento resulta na perda gradual dos 
efeitos, pois, tem-se uma diminuição dessa reserva. 
 
Instruções de uso: 
Tomar somente com 200 a 250 ml de água potável. 
Tomar no mínimo 30 min antes de inerir alimentos, bebidas 
ou medicações. 
Deve-se permanecer em pé por pelo menos 30 minutos 
após a ingestão do fármaco, para que ele se solubilize 
completamente no estômago. 
 
o Calcitonina: 
Tem sua função endógena que consiste na diminuição da 
reabsorção óssea, promovendo a deposição de cálcio no 
osso. Além disso, possui uma característica singular que 
consiste no alívio da dor associada com a fratura 
osteoporótica. 
Está disponível em formulação intranasal e parenteral, 
sendo a intranasal mais utilizada no tratamento da 
osteoporose. 
A caclitonina parece ter um potencial para favorecer o 
aparecimento de tumores, com isso, seu uso pode 
aumentar a probabilidade do paciente desenvolver algumas 
malignidades. 
Foi observada resistência à calcitonina no uso prolongado 
contra a doença de Paget. 
 
A calcitonina de salmão é indicada para o tratamento da 
osteoporose em mulheres que tem pelo menos 5 anos de 
pós menopausa. 
 
➔ Agentes anabólicos ósseos: 
São fármacos que tem a capacidade de estimular a 
reposição da carga óssea perdida. 
 
o Fluoreto: 
É um mitógeno para os osteoblastos. O fluoreto, em 
concentrações mais altas do que aquelas utilizadas para 
fluoração dos sistemas públicos de água, aumenta a massa 
de osso trabecular. No entanto, o uso em excesso do 
fluoreto pode levar a uma formação equivocada da 
hidroxiapatita, sendo convertido em fluoroapatita, que é 
mais densa, porém mais quebradiça. 
Geralmente são apresentados em associação com 
polivitamínicos como gerovital (10mg) e Femme com flúor 
(2mg). 
 
o Paratormônio: 
Endogenamente as concentrações liberadas de PTH tem a 
função de estimular a reabsorção óssea e não a deposição, 
no entanto, em administrações diárias de PTH tem-se o 
estímulo anabólico ósseo, ou seja, efeito oposto ao 
mecanismo endógeno, estimulando a formação óssea. 
 
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A administração subcutânea de PTH uma vez ao dia 
favorece o anabolismo ósseo, enquanto que a exposição 
contínua e elevada ao PTH favorece o catabolismo ósseo. 
 
A formulação atualmente disponível é uma injeção 
subcutânea e esse fármaco foi aprovado com nome 
genérico de teriparatida para tratamento da osteoporose 
em mulheres na pós menopausa e em homens. 
A dose recomendada é de 20mcg uma vez ao dia. Não é 
recomendado o uso de teriparatida por período superior a 
2 anos. 
 
➔ Agentes fixadores de fosfato orais: 
São aqueles que vão facilitar a utilização do fosfato oral 
absorvido. 
 
➔ Vitamina D: 
Tem como objetivo o aumento da absorção de cálcio a 
nível intestinal. Normalmente a reposição com vitamina D 
tem uma efetividade maior em pacientes que tem 
dificuldade para absorver esse cálcio, o que não significa 
que não seja útil para um paciente com osteoporose utilizar 
vitamina D sem distúrbios na absorção de cálcio, contudo, a 
magnitude do benefício é menor nesses pacientes. 
É preconizada a administração de 800 ui de colecalciferol 
por 12 semanas. 
 
➔ Calcimiméticos: 
São agentes que modulam a atividade do receptor sensível 
ao cálcio sobre as células principais. Mimetizam o efeito do 
cálcio em algumas células dependentes de cálcio, p.ex na 
paratireoide que são células responsáveis por produzir o 
PTH, ou seja, simulam concentrações altas de cálcio a nível 
da paratireoide para diminuir a liberação e a atividade do 
paratormônio, assim, com menos PTH liberado, menor a 
reabsorção óssea. 
 
O cinacalcete, primeiro calcimimético aprovado pelo 
FDA, se liga a região transmembrana do receptor sensível 
ao cálcio e, portanto, modula a atividade do receptor, 
aumentando a sua sensibilidade ao cálcio, ou seja, esses 
receptores responsáveis por perceberem a concentração 
de cálcio e estimular as células paratireoides a produzirem 
PTH, estarão com a sensibilidade reduzida, logo, a síntese e 
a secreção de PTH vão ser suprimidas em concentrações 
menores de cálcio, de modo que concentrações menores 
de cálcio já serão suficientes para ativar o feedback negativo 
reduzindo a secreção fisiológica do PTH, a qual consiste em 
ativar a reabsorção. 
Desse modo, o que se deseja com os calcimiméticos é que 
haja a diminuição da reabsorção do PTH estimulando o 
eixo do feedback negativo, de forma que menos cálcio irá 
inibir o PTH significativamente. 
 
 
 
 
A dose inicial recomendada para adultos é de 30 mg uma 
vez por dia. 
 
Cloridrato de cinacalcete deve ser ajustado a cada 2 a 4 
semanas até a dose máxima de 180 mg, uma vez ao dia, 
para atingir um valor de hormônio PTH entre 150-300 
pg/ml no teste do PTH intacto. 
 
Os valores da PTH devem ser analisados pelo menos 12 
horas após a dose de cloridrato de cinacalcete.