Imunologia - P2 - lesão celular

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Lídia Negrão – Mod aes5 
IMUNOLOGIA- SEGUNDO PROBLEMA 
PROBLEMA 2 
Objetivos: 
1. Compreender os 
mecanismos de morte 
celular 
1.1 apoptose 
1.2 Necrose 
2. Diferenciar lesao reversivel 
e irreversivel 
3. Compreender as causas e 
as consequencias da lesao 
celular 
3.1 citando os agentes e 
as possiveis doencas 
3.2 elucidar a isquemia 
APOPTOSE: 
A apoptose é uma via de morte celular induzida 
por um programa de suicídio regulado no qual 
as células que morrem ativam enzimas que 
degradam seu próprio DNA e suas proteínas 
nucleares e citoplasmáticas. 
• Células apoptóticas se quebram em 
corpos apoptóticos 
• Esses corpos contêm porções do núcleo 
e do citoplasma 
• A membrana plasmática da célula e dos 
seus corpos apoptóticos permanece 
intacta 
• Mais ‘’saborosas’’ para os fagócitos 
• A célula morta é devorada rapidamente 
sem que seu conteúdo seja liberado no 
meio 
• Não causa inflamação no hospedeiro por 
isso (conteúdo intracelular não é 
liberado no meio) 
 
CAUSAS DA APOPTOSE: 
A apoptose acontece durante o nosso 
desenvolvimento e por toda a vida e serve para 
eliminar células indesejáveis, velhas ou 
prejudicadas. Quando células doentes se 
tornam irreparavelmente danificadas e são 
eliminadas (evento patológico). 
APOPTOSE EM CONDIÇŌES PATOLÓGICAS: 
® Dano ao DNA 
• Radiação, medicamentos 
antineoplásicos citotóxicos e a 
hipóxia podem lesar diretamente 
ou através da produção de 
radicais livres. 
• Se os mecanismos de reparo, não 
conseguem lidar com a lesão, a 
célula induz apoptose (para que 
não resulte numa mutação 
maligna). 
® Acúmulo de proteínas mal dobradas 
• Podem surgir de mutação nos 
genes ou fatores extrínsecos 
• O acúmulo excessivo dessas 
proteínas no RE leva ao estresse 
do RE (condição que termina em 
morte da célula por apoptose). 
• A apoptose causada por essas 
proteínas mal dobradas tem sido 
considerada base de várias 
doenças degenerativas do sist. 
nervoso e de outros órgãos 
MECANISMOS DA APOPTOSE: 
A apoptose é resultado da ativação das enzimas 
caspases (são proteases de cisteína que clivam 
proteínas após resíduos de aspartato) 
O processo de apoptose pode ser dividido em: 
FASE DE INICIAÇÃO; algumas caspases se tornam 
cataliticamente ativas 
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FASE DE EXECUÇÃO: outras caspases iniciam a 
degradação de componentes celulares críticos 
A ativação das caspases depende de um 
equilíbrio de sintonia fina entra a produção de 
proteínas pro-apoptóticas e antiapoptóticas. 
 
A via mitocondrial é o principal mecanismo de 
apoptose em todas as células dos mamíferos. 
 
• Antiapoptóticas: BCL2, BCL-XL e MCL1. 
Essas são as principais desse grupo, eles 
possuem quatro domínios BH (chamados 
BH1-4). Essas proteínas residem nas 
membranas mitocondriais externas, 
como no citosol e nas membranas do RE. 
Elas impedem a saída do cítocromo c e 
de outras proteínas indutoras de morte 
para o citosol. 
• Pró-apoptótico; BAX e BAK são os 
membros prototípicos do grupo, eles 
também possuem quatro domínios BH. 
Depois que ativas elas se oligomerizam 
com proteínas mitocondriais externas, 
fazendo com que aumente a 
permeabilidade da membrana 
VIA EXTRÍNSECA DA APOPTOSE 
Essa via é iniciada pela ativação de 
receptores de morte na membrana 
plasmática em diversas células 
• Receptores de morte são da família 
do receptor TNF, envolvido nas 
interações proteína-proteína 
• ‘’domínio de morte’’ denominado 
assim porque é essencial para a 
entrega de sinais apoptóticos. 
• A função do TNF é ativar as cascatas 
inflamatórias e iniciar a apoptose.
 
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A FASE DE EXECUÇÃO DA APOPTOSE: 
As duas vias de iniciação convergem para uma 
cascata de caspases que medeiam a fase final da 
apoptose. 
• A via mitocondrial conduz a ativação da 
caspase iniciadora-9 e a via dos 
receptores de morte ate as caspases 
inicadoras-8 e 10 
• As caspases executoras 3 e 6, atuam em 
muitos componentes células, uma vez 
ativada, clivam um inibidor de uma 
DNase citoplasmática, ou seja, fica 
enzimaticamente ativa 
• Essa enzima induz a clivagem do DNA 
 
NECROSE: 
É o resultado da desnaturação de proteínas 
intracelulares e da digestão enzimática da célula 
lesada letalmente. 
• Conteúdos sempre liberados no meio 
• Provoca inflamação no tecido 
circundante 
• Pode levar horas para se ter uma 
resposta do hospedeiro ex: morte súbita 
(infarto do miocárdio) 
 
TIPOS DE NECROSE: 
® NECROSE COAGULATIVA: a lesão 
desnatura além das proteínas estruturais 
as enzimas, bloqueando a proteólise das 
células mortas, como resultado. Células 
anucleadas permanecem por dias. 
Finalmente, as células necróticas são 
removidas por fagocitose por leucócitos 
infiltrados. 
® NECROSE LIQUEFATIVA: É caracterizada 
pela digestão das células mortas, 
resultando na transformação do tecido 
em uma massa viscosa liquida. 
® Observada em infecções bacterianas 
focais ou infecções fungicas, porque os 
micróbios estimulam o acúmulo de 
leucócitos e a liberação de suas enzimas. 
® Necrose Gangrenosa: Geralmente 
acontece quando um membro por ex 
perde seu suprimento sanguíneo e que 
tenha sofrido necrose. 
® Necrose Caseosa: É encontrada 
geralmente em infecção tuberculosa. 
® Necrose Gordurosa: Nesse caso, as 
enzimas pancreáticas escapam das 
células acinares e liquefazem as 
membranas dos adipócitos do peritônio. 
As enzimas liberadas quebram os 
triacilgliceróis contidos dentro dessas 
células. Os ác. Graxos liberados se 
misturam com cálcio, produzindo 
calcarias brancas. 
® Necrose Fibrinoide: Observada em 
reações imunes que envolvem os vasos 
sanguíneos, ocorre quando complexos 
de antígenos e anticorpos são 
depositados na parede das artérias. 
 
 
LESÃO REVERSÍVEL X IRREVERSÍVEL: 
REVERSÍVEL: 
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Dois aspectos da lesão celular reversível são 
reconhecidos a microscopia optica: tumefação 
celular e degeneração gordurosa. 
A TUFUMEFAÇÃO CELULAR surge quando células 
se tornam incapazes de manter a homeostase 
hidroeletrolítica e é resultante da falência das 
bombas de íons dependentes de energia na 
membrana plasmática. 
A DEGENERAÇÃO GORDUROSA ocorre na lesão 
hipóxia e em várias formas de lesão metabólica 
ou toxica. É manifestada pelo surgimento de 
vacúolos lipídicos no citoplasma. 
Ou seja, ela é agredida, porem se mantem viva, 
recuperando-se quanto o estímulo nocivo é 
retirado ou para. 
IRREVERSÍVEL: 
Quando a célula se torna incapaz de recuperar-
se depois de acabar a agressão, sendo assim 
ocorre a morte celular. 
As lesões celulares irreversíveis levam à morte 
da célula por um de dois possíveis mecanismos: 
necrose ou apoptose. Pode-se definir necrose 
como as alterações que ocorrem após a morte 
celular em um organismo vivo. É sempre 
patológica e habitualmente provoca inflamação 
no local afetado. Estas alterações podem ser 
inicialmente vistas ao microscópio eletrônico, 
posteriormente ao microscópio óptico e 
finalmente a olho nu. 
 
LESÃO ISQUEMICA 
Quando a pressão de oxigênio dentro da célula 
diminuiu, ocorre a perda da fosforilação 
oxidativa e diminuição da geração de ATP. A 
depleção de ATP, resulta em falha da bomba de 
sódio com perde de potássio, influxo de sódio, 
água e tumefação celular. Ocorre também 
influxo de cálcio, tendo, muitas consequências. 
Depois de uma depleção ainda maior de ATP, as 
mitocôndrias já estão tumefeitas, como 
consequência da perda do controle do volume 
nessas organelas, o RE permanece dilatado e a 
célula inteira esta tumefeita, com latas 
concentrações de agua, sódio, cloreto e muito 
pouco de potássio ( Se o oxigênio for 
restaurado, as alterações podem ser reversíveis, 
agora se a isquemia persiste, sobrevêm a lesão 
irreversível e a necrose 
LESÃO TÓXICA; 
• Problema frequente por conta da terapia 
com fármacos 
• Fígado é o órgão mais afetado 
As substâncias químicas induzem lesão 
celular por conta de dois mecanismo gerais: 
® Toxicidade direta: Por exemplo 
envenenamento,e agentes 
quimioterápicos antineoplasicos que 
provocam lesão por efeitos 
citotóxicos diretos. 
® Conversão em metabólitos tóxicos: 
Causam lesão da membrana e lesão 
celular principalmente pela formação 
de radicais livres e subsequente 
peroxidação lipídica, causando danos 
a muitas estruturas celulares. 
 
CAUSAS E CONSEQUÊNCIAS DA LESÃO 
CELULAR. 
CAUSAS: 
® Privação de oxigênio: A hipóxia é uma 
deficiência de oxigênio que causa lesão 
celular por reduzir a respiração oxidativa 
aeróbica. (isquemia, anemia, 
insuficiência cardiorrespiratória) 
® Agentes Físicos: Trauma mecânico, 
extremos de temperatura, alteração 
brusca de pressão atmosférica, radiação, 
choque elétrico... 
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® Agentes Químicos (Drogas): Substâncias 
simples como glicose ou sal em 
concentrações hipertônicas, podem lesar 
a célula diretamente ou pela 
perturbação do equilíbrio eletrolítico das 
células. Qualquer coisa em excesso, ate 
mesmo oxigênio. 
® Agentes Infecciosos: Esses agentes vão 
do vírus submiscroscópicos ate as tênias. 
Entre os dois extremos estão, bactérias, 
fungos e outros parasitas. 
® Reações Imunológicas: O sistema imune 
exerce função essencial na defesa contra 
patógenos infecciosos, mas as reações 
imunes também podem causar lesão 
celular. 
® Defeitos Genéticos; os defeitos genéticos 
causam lesão celular devido à deficiência 
de proteínas funcionais, como os 
defeitos enzimáticos dos erros inatos do 
metabolismo ou acúmulo de DNA 
danificado ou de proteínas 
anormalmente dobradas, ambos 
disparando a morte celular quando 
irreparáveis (Síndrome de Down, Anemia 
falciforme.) 
® Desequilíbrio Nutricional: A deficiência 
proteico-calórica provoca muitas mortes, 
p excesso nutricional também esta 
associada ao aumento de doenças, por 
ex: o excesso de colesterol predispõe a 
aterosclerose. 
ONDE AS SUBSTÂNCIAS NOCIVAS AGEM: 
As substâncias lesivas às células possuem 
alguns alvos mais importantes que 
causam lesões, são eles: 
• As mitocôndrias: podem rompê-las, 
dificultar a produção de ATP, ou 
aumentar as espécies reativas de 
oxigênio (ERO); 
• O DNA e sua expressão gênica; 
• As membranas: podem causar danos 
tanto à membrana plasmática, quanto à 
lisossômica, o que provoca a morte 
celular; 
• Desequilíbrio da homeostasia do cálcio. 
 
 
CONSEQUÊNCIAS: 
As consequências da agressão á célula 
dependem do tipo celular, estado e 
adaptabilidade da célula agredida. Em resposta 
a um estresse persistente ou a ce4lula morre ou 
se adapta 
 
ISQUEMIA: 
• A isquemia é o tipo mais comum de 
agressão celular 
• Resulta da hipóxia provocada pelo fluxo 
sanguíneo diminuído 
• Pode ser causada pela redução de 
drenagem venosa 
• Compromete o fornecimento de 
substratos para a glicose 
• Metabolismo anaeróbico e geração de 
energia anaeróbica comprometidos 
• Tende a causar lesão celular e tecidual 
mais rápida e intensa que a hipóxia na 
ausência de isquemia