RESUMO DE METABOLISMO DO GLICOGÊNIO - COMPLETO

Prévia do material em texto

1 
 
INTRODUÇÃO 
Metabolismo do glicogênio consiste na síntese e a na 
degradação do glicogênio. O excesso de glicose é 
convertido em formas poliméricas de armazenamento, 
nos humanos, essa forma é o glicogênio. Nos 
vertebrados, o glicogênio é encontrado principalmente 
no fígado e no músculo esquelético. 
O glicogênio do músculo fornece uma fonte de energia 
rápida para o metabolismo aeróbio e anaeróbio (pode 
ser esgotado em apenas 1 hora de exercício físico 
intenso), já o glicogênio hepático serve como um 
reservatório de glicose para os outros tecidos quando 
não há glicose disponível 
Nos humanos, a quantidade total de energia 
armazenada na forma de glicogênio é muito menor do 
que a quantidade armazenada como gordura, porém a 
gordura não consegue ser metabolizada tão 
rapidamente em glicose e esse processo não é feito 
anaerobiamente. 
O glicogênio também é obtido da dieta e degradado no 
intestino, e isso envolve um conjunto separado de 
enzimas hidrolíticas que convertem glicogênio em 
glicose livre. 
A degradação do glicogênio em glicose-1-fosfato 
consiste na glicogenólise e sua síntese é a 
glicogênese. 
GLICOGENÓLISE 
É a degradação do glicogênio por meio de fosforilação 
(o amido também pode ser degradado dessa forma). 
A glicogênio-fosforilase (amido-fosforilase em 
vegetais) é quem faz esse processo. Ela vai fazendo 
fosforólise (como se fosse uma hidrolise, que quebra 
a ligação e adiciona água, essa quebra a ligação e 
adiciona fosfato) sobre as ligações glicosídicas, ou 
seja, sobre as ligações alfa 1-4, essa fosforólise 
acontece na cadeia principal, na extremidade não 
redutora, quando ela faz isso ela libera glicose-1-
fosfato. 
A ação dessa enzima para quando ela chega a 4 
moléculas de glicose da ramificação do glicogênio. 
Essas ramificações se ligam a cadeia principal por 
ligação alfa 1-6, mas as ligações entre as moléculas de 
glicose da ramificação são todas alfa 1,4. Nessas 
ramificações (que são ligações alfa 1-6) a enzima 
desrramificadora age sobre. Ela pega as glicoses da 
ramificação e vai transferindo para a cadeia principal na 
extremidade não redutora, para que quando a 
glicogênio-fosforilase volte a agir, elas sejam 
quebradas pela e liberadas na forma de glicose-1-
fosfato. Porém, ela não tira todas da ramificação, ela 
deixa uma glicose (que tem a ligação alfa 1-6 com a 
cadeia principal), e nessa ela faz uma hidrólise, 
quebrando essa ligação e liberando uma glicose livre. 
OBS: Essa glicose livre pode ter alguns destinos, como 
ir para a degradação quando estamos em jejum, 
podendo ir para o musculo em situações de contração 
muscular ou para outros tecidos. 
Depois disso, a glicose-1-fosfato produzida pela 
glicogênio-fosforilase é convertida a glicose-6-fosfato 
pela fosfoglicomutase. Nessa reação, essa enzima 
pega o grupo fosfato que está no carbono 1 e coloca no 
carbono 6, essa reação é reversível. 
Tanto o figado quanto as células musculares possuem 
a enzima fosfoglicomutase, então, logo depois de 
quebrarem a glicose em glicose-1-fosfato, ela é 
convertida em glicose-6-fosfato, que é a molécula 
precursora da glicólise (que vai sofrer a ação da 
hexocinase). No músculo essa glicose-6-fosfato vai 
para a glicólise para a produção de energia para a 
contração muscular. O figado e os rins possuem uma 
enzima exclusiva que se chama glicose-6-fosfatase, 
ela tira o fosfato da glicose-6-fosfato, liberando glicose 
livre, isso ocorre por que o nosso corpo não possui 
transportadores de glicose-6-fosfato, mas de glicose 
livre sim, então essa glicose livre ligada a um 
transportador segue para algum tecido que necessita 
dela. 
OBS: Se a glicose-6-bifosfato for para a glicólise, o 
rendimento final vai ser diferente, pois ela já chega na 
glicólise com 1 carbono fosforilado, ou seja, vai gastar 
menos 1 ATP. 
GLICOGÊNESE 
A síntese do glicogênio ocorre em quase todos os 
tecidos animais. 
A primeira reação é responsável por aprisionar a 
glicose dentro da célula por meio de uma fosforilação, 
quem faz isso é a hexocinase (músculo) e glicocinase 
(fígado), ou seja, pega a glicose e transforma ela em 
glicose-6-fosfato. 
O ponto de partida para a síntese do glicogênio é a 
glicose-6-fosfato. 
Pode ser derivada da glicose livre em uma reação 
catalisada pelas isoenzimas hexocinase I e hexocinase 
II no músculo e hexocinase IV (glicocinase) no fígado, 
 
2 
 
ou pode seguir outro caminho, é captada primeiro pelos 
eritrócitos e transformada glicoliticamente em lactato, 
que é captado pelo fígado e convertido em glicose-6-
fosfato pela gliconeogênese. 
Essa glicose-6-fosfato é transformada em glicose-1-
fosfato pela fosfoglicomutase. O produto desta reação 
é convertido em UDP-glicose, pela ação da UDP-
glicose-pirofosforilase. 
Essa é a etapa que compromete a glicose na via da 
glicogênese. A UDP-glicose é uma glicose ligada a um 
nucleotídeo de uritina, isso é bom pois, além de 
comprometer a molécula na via, ele é um fácil grupo 
abandonador e torna a reação irreversível. 
A UDP-glicose é o doador imediato dos resíduos de 
glicose na reação catalisada pela glicogênio-sintase, 
que promove a transferência da glicose da UDP-glicose 
para uma extremidade não redutora de uma molécula 
ramificada de glicogênio. A glicogênio-sintase não 
consegue formar as ligações alfa 1-6 das ramificações 
do glicogênio, então a enzima ramificadora vai 
pegando de 6 a 7 resíduos de glicose juntos e 
colocando eles na parte mais medial da cadeia 
principal, ou até em outras cadeias principais, formando 
as ramificações, que garantem mais solubilidade ao 
glicogênio. 
GLICOGENINA 
A glicogênio-sintase não consegue iniciar uma cadeia 
de glicogênio do início de tudo, ela precisa então de um 
iniciador, que é ou uma cadeia poliglicosídica, ou uma 
ramificação de 8 resíduos de glicose, só a partir dessas 
circunstâncias ela começa a agir. 
Mas quem age antes dela começar? 
É a proteína glicogenina que faz isso, ou seja, ao 
mesmo tempo que ela é a enzima que catalisa essa 
formação inicial, ele é o local onde os outros resíduos 
de glicose vão se ligar para formar uma cadeia (se 
ligam na tirosina) até um ponto que a glicogênio-
sintase possa começar a agir. 
A primeira etapa é a transferência de um resíduo de 
glicose da UDP-glicose, catalisada pela enzima glicosil-
transferase, que está intrínseca na glicogenina. A 
cadeia nascente vai se alongando pela adição 
sequencial de mais sete resíduos de glicose, cada um 
derivado de uma UDP-glicose, quando chega em 8 
resíduos, o papel de alongar a cadeia e formar o 
glicogênio é assumido pela glicogênio-sintase. 
Mutação do gene da glicogenina causa: 
• Fadiga muscular e fraqueza. 
• Depleção do glicogênio no fígado. 
• Batimento cardíaco irregular. 
IMPORTANTE 
 A glicogênio-sintase é a enzima regulatória da 
síntese do glicogênio. 
 A glicogênio-fosforilase é a enzima regulatória da 
degradação. 
REGULAÇÃO DO METABOLISMO DO 
GLICOGÊNIO 
Há duas formas possíveis de regulação das enzimas; 
elas podem ser reguladas alostericamente, que 
envolve a participação de cofatores que inibem ou 
ativam a enzima, ou por ação de hormônio, 
relacionados a fosforilação ou desfosforilação 
daquela enzima, o que influencia no seu estado 
funcional. 
REGULAÇÃO DA GLICOGÊNIO-
FOSFORILASE 
Ela é responsável por liberar glicose-1-fosfato a partir 
do glicogênio. 
MÚSCULO 
A glicogênio-fosforilase do músculo esquelético existe 
em duas formas: glicogênio-fosforilase a 
cataliticamente ativa, e glicogênio-fosforilase b, 
menos ativa. 
A glicogênio-fosforilase b predomina no músculo em 
repouso, mas que durante uma atividade muscular 
vigorosa a adrenalina desencadeia a fosforilação de um 
resíduo específico de Ser na glicogênio-fosforilase b, 
convertendo-a em sua forma mais ativa, a glicogênio-
fosforilase a. 
A partir do texto acima conseguimos concluir que a 
forma inativadessa enzima é a desfosforilada, e a 
forma ativa dessa enzima é a fosforilada (isso no 
músculo). 
Quem faz a ativação da glicogênio-fosforilase b é a 
enzima fosforilase-b-cinase, transferindo um resíduo 
fosforila para o resíduo de Ser da glicogênio-fosforilase 
b, ativando-a. Essa enzima é ativada por glucagon ou 
por adrenalina, ou seja, quando a glicose está muito 
baixa no sangue o glucagon chega no figado e manda 
o recado, ai a fosforilase-b-cinase é ativada para que 
possa haver a quebra do glicogênio e a transformação 
dele em glicose, e que essa glicose vá para o sangue 
para voltar ao nível normal. 
Mas como que ocorre a ativação da enzima? 
Esses dois hormônios, adrenalina e glucagon (no 
músculo é a adrenalina), chegam nos lugares para 
mandar o recado, e quando chegam nesses locais, eles 
ativam a proteína G. 
 
3 
 
Essa proteína G age sobre a adenilato ciclase, 
ativando-a, fazendo com que ATP seja convertido em 
AMPc, ou seja, há uma produção de AMPc. 
Essas moléculas de AMPc ativam a PKA, que fosforila 
e ativa a fosforilase-b-cinase, que catalisa a 
fosforilação dos resíduos de Ser na glicogênio-
fosforilase. 
A glicogênio-fosforilase fosforilada pela fosforilase-
b-cinase ganha sua forma ativa, agindo sobre o 
glicogênio, para liberar glicose para o sangue ou para a 
contração muscular. 
Se repararmos, o número de moléculas só vai 
aumentando, isso se dá, pois, concentrações elevadas 
de AMPc iniciam uma cascata enzimática, na qual um 
catalisador ativa um segundo catalisador que ativa mais 
um catalisador, tais cascatas permitem uma grande 
amplificação do sinal inicial. 
OBS: O Ca2+, que é o sinal para a contração muscular, 
se liga à fosforilase-b-cinase, ativando-a, promovendo 
a conversão da fosforilase b para sua forma ativa a, 
promovendo a quebra do glicogênio, liberando glicose 
para a realização da contração muscular, já que ele é o 
sinal disso e para contrair precisa de energia (glicose). 
OBS2: O AMP, que se acumula no músculo em 
contração vigorosa como resultado da degradação do 
ATP, se liga à fosforilase B e a ativa, acelerando a 
liberação da glicose-1-fosfato a partir do glicogênio. 
Quando os níveis de ATP estão adequados, o ATP 
bloqueia o sítio alostérico ao qual o AMP se liga, 
causando a inativação da fosforilase. 
Depois de todo esse processo, o músculo está voltando 
ao seu estado normal, nesse processo há a ativação da 
PP1 (também chamada de fosfatase), que vai agir 
sobre a glicogênio-fosforilase a, só que desfosforilando 
ela, tornando-a inativa e a degradação do glicogênio 
para gerar glicose não acontece mais. 
FÍGADO 
A glicogênio-fosforilase do fígado é regulada 
hormonalmente e alostericamente. A forma 
desfosforilada é totalmente inativa, e a forma fosforilada 
é ativa. 
Quando o nível de glicose sanguínea está muito baixo, 
o glucagon ativa a fosforilase-b-cinase, que, por sua 
vez, converte a fosforilase b em sua forma ativa a, 
iniciando a liberação da glicose para o sangue. 
Quando o nível de glicose está normal de novo, ela 
muda a conformação da glicogênio-fosforilase a que 
expõe os resíduos fosforilados de Ser, e a enzima PP1, 
que catalisa a desfosforilação da fosforilase A, retira os 
resíduos fosforilados da enzima, causando uma 
diminuição na sua ação. Então essa glicogênio-
fosforilase A pode estar de duas formas, ativa ou pouco 
ativa. 
Quando ela está ativa falamos que é a glicogênio-
fosforilase A-R (fosforilada), quando está inativa, 
falamos que é a glicogênio- fosforilase A-T (que é a 
mesma enzima da outra, só que na presença de 
glicose, e sem o grupo fosfato, pois a PP1 tirou, ou seja, 
essa é a desfosforilada). 
OBS: A PP1 pode ser ativada pela glicose e pela 
insulina. 
O que saber no fim? 
• No musculo, a regulação alostérica é sobre a 
glicogênio-fosforilase B. 
• No fígado, a regulação alostérica é sobre a 
glicogênio-fosforilase A. 
• Adrenalina e glucagon ativam a PKA. 
• Glicose e insulina ativam a PP1. 
PP1 
A PP1 quando está livre não consegue exercer a sua 
ação de desfosforilar a glicogênio-fosforilase A. Então, 
em presença de glicose ou insulina, ela acaba sendo 
fosforilada e se torna ativa para parar a quebra do 
glicogênio. E em presença de glucagon ou adrenalina 
ela se desfosforilar, tornando a quebra do glicogênio 
 
4 
 
mais acentuada, pois não inibe a glicogênio fosforilase 
A. 
GLICOGÊNIO-SINTASE 
Assim como a glicogênio-fosforilase, a glicogênio-
sintase possui uma forma ativa (que é a A) e uma forma 
inativa (que é a B). 
Entretanto, a glicogênio-sintase A, que é a ativa 
encontra-se desfosforilada. Já a glicogênio-sintase B, 
que é a inativa, encontra-se fosforilada, e essa 
glicogênio-sintase B é inativa na ausência de glicose, e 
ativa na presença de glicose, mostrando que a glicose 
é o seu ativador alostérico. 
A glicogênio-sintase tem uma capacidade de ser 
fosforilada por muitos grupos de cinases, no entanto, o 
mais importante é a GSK3, que fosforila 3 resíduos de 
Ser da glicogênio-sintase, deixando-a fortemente 
inativa. Isso consiste em uma etapa de preparação. 
No fígado, a conversão da glicogênio-sintase b em sua 
forma ativa é promovida pela PP1, que remove os 
grupos fosforil dos três resíduos fosforilados pela 
GSK3, tornando-a glicogênio-sintase a. 
OBS: A glicose-6-fosfato se liga a um sítio alostérico na 
glicogênio-sintase b, tornando a enzima um substrato 
melhor para a desfosforilação pela PP1. 
RELAÇÃO COM A INSULINA 
A insulina desencadeia mudanças intracelulares pela 
ativação de uma proteína-cinase (PKB) que, por sua 
vez, fosforila e inativa a GSK3. Isso impede a GSK3 de 
se ligar ao sítio de preparação do substrato verdadeiro, 
inativando-a, fazendo pender o equilíbrio em favor da 
desfosforilação da glicogênio-sintase pela PP1(o que 
deixa ela ativa). 
A glicogênio-fosforilase ativada inibe PP1 diretamente, 
impedindo-a de ativar a glicogênio-sintase, ou seja, a 
síntese do glicogênio para e o que é favorecido é a 
fosforilação para liberar glicose. 
A insulina estimula a síntese do glicogênio por ativar a 
PP1 e inativar a GSK3. 
PP1 
A PP1, pode remover grupos fosforil das três enzimas 
que são fosforiladas em resposta ao glucagon (no 
fígado) e à adrenalina (no fígado e no músculo): 
fosforilase-cinase, glicogênio-fosforilase e glicogênio-
sintase. 
A própria PP1 está sujeita à regulação covalente e 
alostérica: ela é inativada quando fosforilada pela PKA 
(que faz a ativação da glicogênio-fosforilase, a qual sua 
forma ativa é fosforilada, então deve inibir a enzima que 
desfosforilar, a PP1 no caso, para não prejudicar a ação 
que está sendo estimulada, que no caso é a de 
fosforilação do glicogênio) e é ativada alostericamente 
pela glicose-6-fosfato (uma grande quantidade de 
glicose-6-fosfato mostra ao corpo que estamos com um 
suprimento bom de glicose, ou seja, não precisamos 
fosforilar mais glicogênio pois já tem o suficiente, então 
a PP1 é ativada, e isso desfosforilar a glicogênio-
fosforilase e para a degradação, e fosforila a glicogênio-
sintase, deixando ela na sua forma ativa, o que estimula 
a síntese do glicogênio). 
Focar nas partes que estudamos desse graficozinho 
para entender melhor. 
OBS: A insulina está presente no sangue quando há 
uma grande quantidade de glicose no sangue, essa 
insulina ativa a captação de glicose nos tecidos por 
meio do GLUT4, que só fica na membrana plasmática 
da célula na alta concentração de glicose. O figado não 
 
5 
 
possui GLUT4, ele tem o GLUT2 que possui uma baixa 
afinidade pela glicose, ou seja, o figado só capta glicose 
se ela estiver em uma alta concentração. Além disso, 
quando a glicose entra no figado, ela já é fosforilada, o 
que estimula mais ainda a entrada de glicose no 
hepatócito. 
No fim de tudo, a insulina estimula a via de síntese de 
glicogênio e inibe a via de degradação de glicogênio, 
além disso, estimulaa glicólise.