Ácidos graxos e triacilgliceróis

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ácidos graxos e triacilgliceróis 
 • Em nossa alimentação, independente de qual seja a 
biomolécula precursora, seu acúmulo será armazenado na 
forma de ácidos graxos. Assim, os triacilgliceróis são nossa 
maior fonte de reserva energética. Essas moléculas 
apresentam propriedades hidrofóbicas e, por isso, 
necessitam de moléculas transportadoras. 
 • Em seres humanos, os ácidos graxos são 
sintetizados principalmente no fígado. A glicose é 
convertida, por meio da glicólise, em piruvato, o qual entra 
na mitocôndria e pode gerar tanto acetil-CoA quanto 
oxaloacetato. Esses dois compostos se condensam, 
formando citrato, que é transportado para o citosol, onde 
é clivado para formar acetil-CoA. A cadeia de ácido graxo 
em formação, ligada ao complexo ácido graxo sintase no 
citosol, é alongada pela adição sequencial de unidades de 
dois carbonos fornecidas pelo malonil-CoA. O NADPH, 
produzido pela via da pentose-fosfato e pela enzima 
málica, fornece os equivalentes redutores. Quando a 
cadeia de ácido graxo em formação está com o 
comprimento de 16 carbonos, ela é liberada como 
palmitato. Após a ativação para um derivado de CoA, o 
palmitato pode ser alongado e dessaturado para produzir 
uma série de ácidos graxos. Os ácidos graxos produzidos 
nas células ou obtidos da dieta são utilizados por vários 
tecidos para a síntese de triacilgliceróis e de 
glicerofosfolipídeos e esfingolipídeos. 
 • No fígado, os triacilgliceróis são produzidos a partir 
de acil-CoA e glicerol-3- fosfato. O ácido fosfatídico 
serve como um intermediário nessa rota. Os triacilgliceróis 
não são armazenados no fígado; em vez disso, eles são 
empacotados, com apoproteínas e outros lipídeos, na 
lipoproteína de muito baixa densidade (VLDL) e são 
secretados para o sangue. 
 • Nos capilares, a lipoproteína lipase (LPL) digere os 
triacilgliceróis da VLDL, formando ácidos graxos e glicerol. 
O glicerol vai para o fígado e outros tecidos em que é 
utilizado. Uma certa quantidade dos ácidos graxos é 
oxidada pelos músculos e por outros tecidos. Após uma 
refeição, entretanto, a maior parte dos ácidos graxos é 
convertida em triacilgliceróis nas células adiposas, onde 
são armazenados. Tais ácidos graxos são liberados durante 
o jejum e servem como o substrato energético 
predominante para o organismo. 
 
 
 • Os esfingolipídeos, que estão presentes nas 
membranas e na bainha de mielina do sistema nervoso 
central, são formados sobre a serina em vez de sobre o 
glicerol. Na síntese de esfingolipídeos, a serina e a palmitil-
CoA se condensam, formando um composto relacionado 
à esfingosina. A redução desse composto, seguida pela 
adição de um segundo ácido graxo em uma ligação amida, 
produz a ceramida. 
 
síntese de ácidos graxos 
 • Ácidos graxos são sintetizados sempre que um 
excesso de calorias for ingerido. Embora a principal fonte 
de carbono venha dos carboidratos da dieta, o excesso de 
proteínas na dieta também pode resultar em um aumento 
na síntese de ácidos graxos. Nesse caso, a fonte de 
carbonos são os aminoácidos que podem ser convertidos 
em acetil-CoA ou em intermediários do ciclo do ácido 
tricarboxílico. 
 • Em seres humanos, a síntese de ácidos graxos 
ocorre principalmente no fígado, embora também ocorra 
no tecido adiposo. Quando um excesso de carboidrato é 
consumido na dieta, a glicose é convertida em acetil-CoA, 
a qual fornece unidades de 2 carbonos que se condensam 
em uma série de reações no complexo ácido-graxo-sintase, 
produzindo palmitato. O palmitato é, então, convertido em 
outros ácidos graxos. O complexo ácido-graxosintase está 
localizado no citosol e, portanto, utiliza acetil-CoA 
citosólico. 
 • A rota para a síntese de acetil-CoA citosólico a 
partir de glicose começa com a glicólise, que converte 
glicose em piruvato no citosol. O piruvato entra na 
mitocôndria, onde é convertido em acetil-CoA pela 
piruvato desidrogenase e em oxaloacetato pela piruvato-
carboxilase. 
 • A via pela qual o piruvato vai seguir é determinada 
pelos níveis de acetil-CoA na mitocôndria. Quando tais 
níveis estão altos, a piruvato-desidrogenase está inibida, 
e a atividade da piruvato-carboxilase, estimulada. 
Conforme os níveis de oxaloacetato aumentam, pela 
atividade da piruvato-carboxilase, o oxaloacetato se 
condensa com o acetil-CoA para formar citrato. Essa 
condensação reduz os níveis de acetil-CoA, o que leva à 
ativação da piruvato-desidrogenase e à inibição da 
piruvato-carboxilase. Por meio dessa regulação recíproca, 
o citrato pode ser continuamente sintetizado e 
transportado através da membrana mitocondrial interna. 
No citosol, o citrato é clivado pela citrato-liase para 
formar, novamente, acetil-CoA e oxaloacetato. Essa rota 
circular é necessária porque a piruvato-desidrogenase, a 
enzima que converte piruvato em acetil-CoA, só é 
encontrada na mitocôndria e porque o acetil-CoA não 
pode atravessar diretamente a membrana mitocondrial. 
 
 • O NADPH necessário para a síntese de ácidos 
graxos é produzido pela via da pentose-fosfato e pela 
reciclagem do oxaloacetato produzido pela citrato-liase. O 
oxaloacetato é convertido de volta em piruvato por duas 
reações: a redução do oxaloacetato à malato pela malato-
desidrogenase dependente de NAD+ e pela 
descarboxilação oxidativa de malato à piruvato pela 
malato-desidrogenase dependente de NADP+ (enzima 
málica). O piruvato formado pela enzima málica é 
reconvertido em citrato. O NADPH que é gerado pela 
enzima málica, adicionalmente ao gerado pelas 
desidrogenases da glicose-6-fosfato e da gluconato-6- 
fosfato na via da pentose-fosfato, é utilizado para as 
reações de redução que ocorrem no complexo ácido graxo 
sintase. 
 
 
 • A produção de acetil-CoA citosólico a partir de 
piruvato é estimulada pelo aumento da relação 
insulina/glucagon, após uma refeição de carboidratos. A 
insulina ativa a piruvato-desidrogenase pela estimulação 
da fosfatase que desfosforila a enzima para uma forma 
ativa. A síntese de enzima málica, glicose-6-fosfato-
desidrogenase e citrato-liase é induzida pela razão 
insulina/glucagon alta. 
 • A acetil-CoA-carboxilase é a enzima limitante da 
síntese de ácidos graxos. O citrato ativa alostericamente 
a acetil-CoA-carboxilase por causar a polimerização de 
moléculas individuais da enzima. O palmitil-CoA, produzido 
a partir do palmitato, inibe a acetil-CoA-carboxilase. A 
fosforilação causada por uma proteína-quinase AMP-
dependente inibe a enzima durante o estado de jejum, 
quando os níveis de energia estão baixos. A enzima é 
ativada por defosforilação durante o estado alimentado, 
quando os níveis de energia e insulina estão altos. Uma 
razão insulina/glucagon alta também provoca a indução 
da síntese da acetil-CoA carboxilase e da próxima enzima 
da rota, a ácido-graxo-sintase. 
 
 • A ácido-graxo-sintase adiciona, sequencialmente, 
unidades de 2 carbonos do malonil-CoA à cadeia do ácido 
graxo em formação para produzir palmitato. Após essa 
adição, a cadeia em formação é submetida a duas reações 
de redução que requerem NADPH. 
 • Uma série de três reações reduz o grupo ceto de 
4 carbonos a um álcool, remove água para formar uma 
ligação dupla e reduz essa. O NADPH fornece os 
equivalentes redutores para essas reações. O resultado 
líquido é o alongamento com 2 carbonos do grupo acetila 
original. A cadeia acil de 4 carbonos é, então, transferida 
para o grupo sulfidrila do cisteinil e, subsequentemente, 
condensa-se com um grupo malonil. Essa sequência de 
reações é repetida até que a cadeia tenha 16 carbonos 
de comprimento. Nesse ponto, ocorre uma hidrólise, e o 
palmitato é liberado. O palmitato é alongado e dessaturado 
para produzir uma série de ácidos graxos. 
 • No fígado, o palmitato e outros ácidos graxos 
recém-sintetizados são convertidos em triacilgliceróis que 
são empacotados em VLDL para secreção. Também no 
fígado, a oxidaçãodos ácidos graxos recém-sintetizados 
de volta à acetil-CoA, pela rota da β-oxidação 
mitocondrial, é prevenida pelo malonil-CoA. A carnitina-
palmitoil-transferase I (CPTI), enzima envolvida no 
transporte de ácidos graxos de cadeia longa para dentro 
da mitocôndria), é inibida por malonil. Os níveis de malonil-
CoA estão elevados quando a acetil-CoA-carboxilase 
estiver ativada e, assim, a oxidação de ácidos graxos é 
inibida quando sua síntese estiver acontecendo. 
 • Após a síntese no complexo ácido-graxo-sintase, o 
palmitato é “ativado”, formando palmitil-CoA. Esse e 
outros ácidos graxos de cadeia longa ativados podem ser 
alongados, com 2 carbonos por vez, por uma série de 
reações que ocorrem no retículo endoplasmático. O 
malonil-CoA serve como doador de unidades de 2 
carbonos, e o NADPH fornece os equivalentes redutores. 
As séries de reações de elongação se assemelham àquelas 
da síntese de ácidos graxos, exceto por a cadeia de acil 
estar ligada à coenzima A, e não ao resíduo 
fosfopanteteinil de uma ACP. A principal reação de 
elongação que ocorre no organismo envolve a conversão 
de palmitil-CoA (C16) em estearil-CoA (C18). Os ácidos 
graxos de cadeia muito longa (C22 a C24) também são 
produzidos, particularmente no cérebro. 
 • A dessaturação dos ácidos graxos envolve um 
processo que requer oxigênio molecular (O2), NADH e 
citocromo b5. A reação, que ocorre no retículo 
endoplasmático, resulta na oxidação tanto de ácido graxo 
quanto de NADH. 
 • Os ácidos graxos poli-insaturados com ligações 
duplas a três e a seis carbonos da terminação metila são 
necessários para a síntese de eicosanóides. Como os seres 
humanos não podem sintetizar esses ácidos graxos a 
partir da glicose via palmitato, eles devem estar presentes 
na dieta, ou ela deve conter outros ácidos graxos que 
possam ser convertidos em eicosanóides. 
 • Aumento da glicose estimula a glicólise e geração 
de ATP pela CTE. Isso leva a uma alta razão ATP/ADP 
e o acúmulo de NADH e FADH2 na matriz mitocondrial. 
Esse acúmulo leva à inibição de desidrogenases (ex. 
isocitrato desidrogenase) do TCA dependentes de NAD+ 
e FAD e acúmulo de citrato na mitocôndria, que então 
vai para o citosol através de seu transportador. 
 • Acetil-CoA-carboxilase: Principal ponto de 
regulação da síntese. Citrato é um ativador alostérico da 
enzima e inibidor da fosfofrutocinase-1, diminuindo o 
fluxo pela glicólise; Insulina desencadeia a ativação da 
citrato-liase favorecendo a via de síntese de AG; 
Regulação por modificação covalente: inativação por 
fosforilação promovida pela ação de glucagon e 
adrenalina; Palmitoil-CoA é inibidor da enzima por 
retroalimentação. 
 
 
síntese de triacilgliceróis 
 • No fígado e no tecido adiposo, os triacilgliceróis são 
produzidos por uma rota que possui o ácido fosfatídico 
como um intermediário. 
 • As fontes de glicerol-3-fosfato, o qual fornece a 
porção glicerol para a síntese de triacilgliceróis, são 
diferentes no fígado e no tecido adiposo. No fígado, o 
glicerol3-fosfato é produzido a partir da fosforilação do 
glicerol pela glicerol-quinase e da redução da 
diidroxiacetona-fosfato derivada da glicólise. O tecido 
adiposo não possui glicerol-quinase e só pode produzir 
glicerol-3-fosfato a partir da glicose via diidroxiacetona-
fosfato. Dessa forma, o tecido adiposo pode estocar 
ácidos graxos apenas quando a glicólise estiver ativada, 
isto é, no estado alimentado. Tanto no tecido adiposo 
quanto no fígado, os triacilgliceróis são produzidos por 
uma via na qual o glicerol-3-fosfato reage com o acil-
CoA para formar o ácido fosfatídico. A defosforilação 
do ácido fosfatídico produz diacilglicerol. Um outro acil-
CoA reage com o diacilglicerol para formar um 
triacilglicerol. 
 • O triacilglicerol que é produzido no retículo 
endoplasmático liso do fígado é empacotado com 
colesterol, fosfolipídeos e proteínas para formar VLDL. 
A VLDL é processada no complexo de Golgi e secretada 
para o sangue pelo fígado. 
• Os resíduos de ácidos graxos dos triacilgliceróis são 
finalmente armazenados nas células adiposas como 
triacilgliceróis. Em comparação com os quilomícrons, as 
partículas de VLDL são mais densas, pois contêm um 
percentual menor de triglicerídeos. 
 
 • A lipoproteína lipase (LPL), que é ligada a 
proteoglicanos da membrana basal das células endoteliais 
dos capilares, cliva os triacilgliceróis tanto das VLDL 
quanto dos quilomícrons, formando ácidos graxos e 
glicerol. 
 • O baixo Km da isoenzima muscular da LPL permite 
que o músculo utilize os ácidos graxos de quilomícrons e 
VLDL como fonte de substrato energético mesmo quando 
a concentração sangüínea dessas lipoproteínas está muito 
baixa. A isoenzima do tecido adiposo tem um Km alto e 
atividade máxima após uma refeição, quando os níveis 
sanguíneos de quilomícrons e VLDL estão elevados. O 
destino da partícula de VLDL, após os triglicerídeos terem 
sido removidos pela LPL, é a geração de uma partícula 
de IDL, que pode perder mais triglicerídeos para se 
tornar uma partícula de LDL. 
• Além de estimular a síntese e a liberação da LPL, a 
insulina estimula o metabolismo da glicose nas células 
adiposas. Ela estimula a defosforilação da piruvato-
desidrogenase, possibilitando, assim, que o piruvato 
produzido pela glicólise seja oxidado no ciclo do TCA. Além 
disso, a insulina estimula a conversão de glicose em ácidos 
graxos na célula adiposa, embora o fígado seja o principal 
local de síntese de ácidos graxos em seres humanos. 
 
Diabetes Mellitus 
Em indivíduos com diabetes melito, os ácidos graxos 
mobilizados dos triacilgliceróis do tecido adiposo em 
excesso à capacidade de oxidação dos tecidos são a 
principal fonte de ácidos graxos reesterificados a 
triacilgliceróis da VLDL no fígado. Esses indivíduos 
frequentemente têm níveis elevados de triacilgliceróis no 
sangue. Falha na secreção ou na ação da insulina; fluxo 
de carbono pela β-oxidação aumenta os níveis de NADH; 
altos níveis de NADH inibe a entrada de acetil-CoA no 
TCA; Acetil-CoA acumula e ocorre a produção de corpos 
cetônicos. 
 
síntese de colesterol 
 • O colesterol é sintetizado principalmente no fígado, 
intestino, córtex adrenal e gônadas. É empacotado em 
quilomícrons no intestino e em VLDL no fígado. É obtido 
da dieta ou sintetizado por uma via que ocorre na maioria 
das células do corpo, mas em maior extensão nas células 
do fígado e do intestino. O precursor para a síntese do 
colesterol é o acetil-CoA, o qual pode ser produzido a 
partir de glicose, ácidos graxos ou aminoácidos. 
 • O colesterol é transportado no sangue nas 
lipoproteínas, devido à sua absoluta insolubilidade em água, 
e serve como um componente estabilizador das 
membranas celulares e um precursor de sais biliares e 
hormônios esteróides. 
 • Níveis elevados de colesterol no sangue (LDL) estão 
associados à formação de placas ateroscleróticas que 
podem ocluir os vasos sanguíneos, causando ataque 
cardíaco e derrame. Como a estrutura em anel do 
colesterol não pode ser degradada no organismo, essa é 
excretada principalmente na bile como colesterol livre e 
sais biliares. 
 • Embora altos níveis de LDL-colesterol sejam 
especialmente aterogênicos, altos níveis de HDL-colesterol 
são protetores, uma vez que partículas de HDL estão 
envolvidas nos processos de remoça ̃o de colesterol dos 
tecidos. Os sais biliares emulsificam os triacilgliceróis da 
dieta, consequentemente auxiliando na digestão. 
 • A síntese de colesterol requer um poder redutor 
significativo, o qual é fornecido na forma de NADPH. 
Esse é produzido pela glicose-6-fosfato-desidrogenase e 
pela 6-fosfogliconato-desidrogenase da via da hexose-
monofosfato. A síntese do colesterol ocorre no citosol, 
requerendo a hidrólise de ligações de alta energia do 
acetil-CoA e de ligações do ATP. 
 • Estatinas são inibidores da síntesede colesterol pois 
impede a formação do mevalonato (intermediário 
importante da via de síntese). 
 • Quilomícrons “maduros” sa ̃o formados no sangue 
pela transferência de apoproteínas da HDL (apoE e 
apoCII); ApoCII ativador de LPL; ApoE é reconhecida 
por receptor no fígado que permite a entrada do 
quilomícron remanescente para degradação no lisossomo. 
 • Através desse mecanismo carreador, os lipídeos 
deixam os seus tecidos de origem, entram na corrente 
sanguínea e são transportados para os tecidos onde seus 
componentes serão usados em processos sintéticos ou 
oxidativos, ou estocados para uso posterior. Além de 
contribuir para a hidrofobicidade e a estabilidade 
estrutural da partícula, as apoproteínas também têm 
outras funções, como (1) ativar certas enzimas 
necessárias ao metabolismo normal das lipoproteínas e (2) 
agir como ligantes na superfície da lipoproteína, o que as 
destina a receptores específicos nos tecidos.