Resumos de Patologia - Lesão e morte celular

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Lesão e morte celular 
 
Se os limites da reposta adaptativa forem ultrapassados ou se as células forem 
expostas a agentes lesivos ou estresse, privadas de nutrientes essenciais, ou 
ficarem comprometidas por mutações que afetam os constituintes celulares 
essenciais, sobrevém uma sequência de eventos, chamada lesão celular. 
A lesão é reversível até um certo ponto, mas se o estímulo persistir ou for intenso 
o suficiente desde o início, a célula sofre lesão irreversível e, finalmente, morte 
celular. 
 
Existe duas vias principais de morte celular, a necrose e a apoptose. 
Enquanto a necrose é sempre um processo patológico, a apoptose auxilia muitas 
funções normais e não é, necessariamente, associada à lesão celular. 
 
 
Causas de Lesão 
 
→ Privação de Oxigênio: A hipóxia é uma deficiência de oxigênio que causa lesão celular por 
reduzir a respiração oxidativa aeróbica. As causas da hipóxia incluem a redução do fluxo 
sanguíneo (isquemia), a oxigenação inadequada do sangue devido à insuficiência 
cardiorrespiratória e a redução da capacidade de transporte de oxigênio do sangue, como na 
anemia ou no envenenamento por CO, ou após grave perda sanguínea. Dependendo da 
gravidade do estado hipóxido, as células podem se adaptar, sofrer lesão ou morrer. Por 
exemplo, se uma artéria for estreitada, o tecido suprido por esse vaso pode, inicialmente, 
diminuir de tamanho (atrofia), enquanto uma hipóxia súbita e mais acentuada induz lesão e 
morte celular. 
 
→Agentes Físicos: incluem traumatismos mecânicos, extremos de temperatura, alterações 
bruscas da pressão atmosférica, radiação e choque elétrico; 
 
→Agentes Químicos e drogas: Substância simples, como glicose ou sal em concentrações 
hipertônicas, oxigênio em altas concentrações, quantidades residuais de venenos são exemplos 
de agentes químicos que podem produzir lesão celular. 
 
→Agentes infecciosos: esses agentes variam desde os vírus às tênias grandes; 
 
→Reações Imunológicas: o sistema imune também pode resultar em lesão à célula. As reações 
lesivas aos próprios antígenos endógenos ou reações imunes a muitos agentes externos e 
substâncias ambientais são causas importantes de lesão celular e tecidual; 
→Defeitos Genéticos: causam lesão por causa da deficiência em proteínas funcionais, como os 
defeitos enzimáticos nos erros inatos do metabolismo ou a acumulação de DNA danificado ou 
proteínas anormalmente dobradas, ambos disparando a morte celular quando são irreparáveis. 
 
→Desequilíbrios Nutricionais: podem ser autoinfligidos, como na anorexia nervosa, deficiências 
de vitaminas específicas, ou ainda, excesso nutricional também são causa de lesão celular. 
 
 
Necrose 
 
→Necrose de Coagulação: É a forma de necrose tecidual na qual a arquitetura básica dos tecidos 
mortos é preservada por pelo menos alguns dias. A isquemia causada por obstrução em uma 
vaso que supre um tecido pode levar a necrose de coagulação. Uma área localizada de necrose 
de coagulação é chamada de infarto. 
 
→Liquefativa: é caracterizada pela digestão das células mortas, resultando na transformação do 
tecido em uma massa viscosa líquida. É observada em infecções bacterianas focais ou, 
ocasionalmente, nas infecções fúngicas, porque os micróbios estimulam o acúmulo de 
leucócitos e a liberação de enzimas dessas células. O material é amarelo cremoso devido à 
presença de leucócitos mortos e é chamado de pus. A morte por hipóxia de células do SNC se 
manifesta como necrose liquefativa. 
 
→Gangrenosa: é aplicado a um membro, comumente a perna, que tenha perdido seu 
suprimento sanguíneo e que sofreu necrose, envolvendo várias camadas de tecido. Quando uma 
infecção bactéria se superpõe, ocorre mais necrose liquefativa originando a chamada gangrena 
úmida. 
Caseosa: é encontrada mais frequentemente em focos de infecção tuberculosa. Exibe uma 
coleção de células rompidas ou fragmentos e restos granulares amorfos encerrados dentro de 
uma borda inflamatória nítida, conhecido como granuloma. 
Gordurosa: se refere a áreas focais de destruição gordurosa, tipicamente resultantes da 
liberação de lipases pancreáticas ativadas na substância do pâncreas e na cavidade peritoneal. 
As enzimas liberadas dividem os ésteres de triglicerídeos contidos dentro dessas células. Os 
ácidos graxos liberados combinam-se com o cálcio, produzindo áreas brancas gredosas 
macroscopicamente visíveis (pingo de vela). Ao exame histológico, os focos de necrose exibem 
contornos sombreados de adipócitos necróticos, com depósitos de cálcio basofílicos, 
circundados por uma reação inflamatória. 
 
Mecanismos da lesão celular 
 
→Depleção de ATP: as principais causas de depleção de ATP são a redução do suprimento de 
oxigênio e nutrientes, danos mitocôndrias e a ação de algumas toxinas. A depleção de 5% a 10% 
dos níveis normais de ATP produz extensos efeitos em muitos sistemas celulares críticos: (1) a 
atividade da bomba de sódio é reduzida, a falha deste sistema leva à entrada de sódio e sua 
acumulação dentro das células e difusão do potássio para fora. O ganho final de soluto é 
acompanhado por um ganho isosmótico de água, causando tumefação celular e dilatação do RE; 
(2) metabolismo de energia celular é alterado, com pouco ATP e consequentemente muito AMP, 
ocorre a estimulação das atividades da fosforutocinase e fosforilase, levando a uma taxa 
aumentada de glicólise anaeróbica, exaurindo rapidamente as reservas de glicogênio. Isso 
também resulta em acúmulo de ácido lático e fosfatos inorgânicos que diminui o pH intracelular, 
resultando na redução da atividade de muitas enzimas; (3) falência na bomba de Ca que leva ao 
influxo de Ca, com efeitos danosos em vários componentes celulares; (4) ocorre um rompimento 
estrutural do aparelho de síntese proteica, manifestado como desprendimento dos ribossomos 
do REG e dissociação dos polissomos, com consequente redução da síntese; (5) ocorre uma 
anormal dobramento de proteínas devido à falta de oxigênio ou glicose, iniciando uma reação 
chamada de resposta de proteína não dobrada que pode culminar em lesão e morte; (6) 
finalmente há dano irreversível às mitocôndrias e membranas lisossômicas e a célula sofre 
necrose. 
 
→Danos Mitocondriais: a lesão mitocondrial resulta na formação de um canal de alta 
condutância na membrana mitocondrial chamado de poro de transição de permeabilidade 
mitocondrial. A abertura desse canal leva à perda do potencial de membrana da mitocôndria, 
resultando em falha na fosforilação oxidativa e depleção progressiva de APT, culminando na 
necrose. As mitocôndrias também sequestram entre suas membranas várias proteínas que 
ativam as vias apoptóticas, incluindo o citocromo c e proteínas caspases. O aumento da 
permeabilidade da membrana externa pode resultar em extravasamento destas proteínas para 
o citosol e morte por apoptose. 
 
→Influxo de Cálcio e perda da Homeostasia do Cálcio: O cálcio livre no citosol é mantido em 
concentrações muito baixas, em comparação com os níveis extracelulares, e a maior parte do 
cálcio intracelular está sequestrada nas mitocôndrias e no retículo endoplasmático. O aumento 
de Ca intracelular causa lesão celular por vários mecanismos: (1) o acúmulo de Ca nas 
mitocôndrias leva à abertura dos poros de transição de permeabilidade mitocondrial e, à 
deficiência na geração de ATP; (2) O aumento do cálcio ativa um número de enzimas, como 
fosfolipases (que causam danos à membrana), endonucleases (que são responsáveis pela 
fragmentação da cromatina e do DNA) e as ATPases (acelerando, assim a depleção de ATP); (3) 
o aumento dos níveis de Ca resultam, também, na indução da apoptose, através da ativação 
direta das caspases e pelo aumento da permeabilidade mitocondrial. 
 
→Acúmulo de radicais livres: Os radicais livres são espécies químicas que possuem um único 
elétron não pareado em uma órbita externa. A energia criada por essa configuração instável é 
liberada através de reações com moléculas adjacentes. Os radicais livres podem: (1) causar 
peroxidação dos lídios dentrodas membranas, gerando peróxidos que são instáveis e reativos, 
e sobrevém uma reação em cadeia autocatalítica que pode resultar em lesão extensa das 
membranas; (2) promover a oxidação das cadeias laterais de aminoácidos, formação de ligações 
cruzadas proteína-proteína e oxidação do esqueleto da proteína. A modificação oxidativa de 
proteínas pode lesar os sítios ativos das enzimas, romper a conformação de proteínas 
estruturais e intensificar a degradação pelos proteassomas, gerando destruição em toda célula; 
(3) causar a quebra dos filamentos únicos e duplos do DNA, da ligação cruzada dos filamentos e 
a formação de complexos de adição. 
 
 
Apoptose 
 
Situações Fisiológicas: 
A morte por apoptose é um fenômeno normal que funciona para eliminar as células que são 
mais necessárias e para manter, nos tecidos, um número constante das várias populações 
celulares. É importante nas seguintes situações fisiológicas: (1) Destruição programa de células 
durante a embriogênese; (2) involução de tecidos hormônios-dependentes sob privação de 
hormônio, tal como a célula endometrial que se desprende durante o ciclo menstrual ou a 
regressão da mama lactante após o desmame e a atrofia prostática após castração; (3) Perda 
celular em populações celulares proliferativas, como os linfócitos imaturos na medula óssea e 
no timo que não expressam os receptores antigênicos utilizáveis; (4) eliminação de linfócitos 
autorreativos potencialmente nocivos antes ou depois de eles terem completado sua maturação 
para impedir reações contra os tecidos da própria pessoa; (5) morte de células que já tenham 
cumprido seu papel, tais como os neutrófilos na resposta inflamatória aguda e os linfócitos ao 
término da resposta imune. 
 
Situações Patológicas: 
A apoptose elimina células que são lesadas de modo irreparável, sem produzir reação do 
hospedeiro. A morte por apoptose ocorre em várias situações patológicas: (1) Lesão de DNA, 
para evitar replicação de DNA lesado; (2) acúmulo de proteínas anormalmente dobradas no RE 
culmina em estresse do RE e morte apoptótica das células; (3) Morte celular em certas infecções, 
particularmente virais; (4) atrofia patológica no parênquima de órgãos após obstrução de ducto, 
como ocorre no pâncreas, na parótida e no rim. 
 
O processo de apoptose pode ser dividido em fases de iniciação, durante a qual algumas 
caspases se tornam cataliticamente ativas, e fase de execção, durante a qual outras caspases 
iniciam a degradação de componentes celulares críticos. O início da apoptose corre 
principalmente por sinais originados de duas vias distintas: a via intrínseca ou mitocondrial, e a 
via extrínseca ou morte iniciada por receptor. 
 
Via intrínseca: é o resultado do aumento de permeabilidade mitocondrial e liberação de 
moléculas proapoptóticas dentro do citoplasma. A liberação dessa proteínas mitocondriais é 
controlada por equilíbrio finamente orquestrado entre membros pró e antiapoptóticos da 
família Bcl-2 de proteínas. Fatores de crescimento e outros sinais de sobrevivência estimulam a 
produção de proteínas antiapoptóticas, principalmente Bcl-2, Bcl-x e Mcl-1. Quando as células 
são privados de sinais de sobrevivência ou seu DNA é lesado, ou proteínas anormalmente 
dobradas induzem ao estresse do RE, os sensores de lesão ou estresse são ativados. Os sensores, 
por sua vez, ativam dois efetores críticos Bax e Bak que formam oligômeros que se inserem na 
membrana mitocondrial e criam canais permitindo que as proteínas da membrana mitocondrial 
interna extravasem para o citoplasma. Essa proteínas podem ativar a cascata de caspases. Uma 
dessas proteínas é o citocromo C. 
 
Via Extrínseca: Esta via é iniciada pelo envolvimento dos receptores de morte da membrana 
plasmática em uma variedade de células. Os receptores de morte mais bem conhecidos são o 
receptor TNF tipo 1 e uma proteína relacionada denominada Faz. O ligante para Faz é chamado 
de Faz ligante (FasL), que é expresso nas células T que reconhecem antígenos próprios e alguns 
linfócitos T citotóxicos. Quando o FasL se liga ao Faz, três ou mais moléculas de Faz se reúnem e 
ativam caspases que inicia a cascata de ativação de caspases através de clivagem.