Fatores que influenciam no desenvolvimento do SNC.

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Neurofisiologia
G R U P O D A S A L V Ç Ã OG R U P O D A S A L V Ç Ã O
Grupa da Salvação #pas.​ ​Anedia Dourado 
 
 
Explanar sobre os principais fatores externos que influenciam no desenvolvimento do SNC. 
(Nutrição materna, álcool, TORCHS, tabaco) 
Álcool: 
Desde muito tempo já se sabe sobre o efeito teratogênico do álcool ingerido por mulheres grávidas. Isso ocorre, 
pois a placenta é totalmente permeável a essa substância tornando a alcoolemia fetal semelhante a materna. 
A passagem do álcool pela placenta respeita um gradiente de concentração, ou seja, de onde tem mais para onde 
tem menos, até que se tenha um equilíbrio. A medida que o tempo passa a mãe metaboliza o álcool, porem o feto 
não, devido a sua imaturidade metabólica (hepática) e por um momento, a concentração fetal supera a materna e o 
fluxo então, segue do feto para a mãe (eliminação do álcool fetal). Como um dos efeitos do álcool é a 
vasoconstrição do cordão umbilical pode ocorrer uma diminuição do fluxo sanguíneo, aumentando a duração de 
exposição fetal ao álcool. 
O álcool pode agir direta ou indiretamente sobre o feto. O primeiro sobre os seus tecidos e o segundo sobre o 
fornecimento materno de quantidades adequadas de nutrientes. 
As alterações craniofaciais características da exposição pré-natal ao álcool podem ser explicadas por alguns 
mecanismos, tais como: formação de radicais livres, redução da produção de ácido retinóico e consequente 
alteração da expressão de determinados genes essenciais à formação de tecidos e órgãos. 
Os possíveis mecanismos da ação do álcool que causam dano no SNC durante o desenvolvimento fetal são: 
- Morte celular, podendo ocorrer por duas vias: apoptose e/ou necrose. 
- Alteração da regulação da expressão genética, interferindo com a expressão de genes envolvidos na formação e 
diferenciação de tecidos e órgãos. 
- Alteração do transporte e absorção de glucose, contribuindo para atrasos no crescimento e lesões no SNC. 
- Formação de radicais livres, induzindo fenómenos de stress oxidativo que resultam em danos celulares tanto a 
nível do SNC como da região crânio facial. 
- Modificação da ação de neurotransmissores com papéis fundamentais no desenvolvimento cerebral do feto 
(glutamato e serotonina), principalmente por interferência sobre os seus receptores, levando a défices cognitivos e 
comportamentais. 
- Alteração das funções dos fatores de crescimento – os fatores de crescimento controlam a proliferação celular e 
garantem a sobrevivência das células durante o desenvolvimento fetal. A exposição ao álcool interfere com a 
função e produção de alguns desses fatores levando a alterações no desenvolvimento do SNC. 
- Alterações na adesão celular – A exposição ao álcool altera a função de uma molécula de adesão celular (L1) 
interferindo com a migração das células nervosas, o que pode levar a alterações no desenvolvimento do cérebro e 
causar deficiências mentais. 
- Efeitos adversos na formação dos astrócitos, levando à sua transformação prematura e interrompendo a migração 
neural adequada, o que explica porque certos neurónios não são encontrados nos lugares apropriados. 
- Inibição da enzima retinoldesidrogenase, diminuindo a produção de ácido retinóico. Este ácido é essencial no 
desenvolvimento de vários tecidos e órgãos, incluindo as células da crista neural (responsáveis pelas características 
craniofaciais). 
O álcool também é responsável pelo aumento de radicais livres no cérebro. Assim, o CYP2E1 é amplamente 
expresso incluindo o cerebelo, onde a atividade da imunoglobulina P450 IIE está presente nas células da glia. Assim, 
é concebível que o etanol induza a formação de radicais livres através da indução da CYP2E1. O aumento de radicais 
livres diminui a expressão de NF-KB e AP-1. O NF-KB protege certos tipos de células da apoptose induzindo 
substâncias antiapopticas como a cIAP-1 e cIAP-2 e o AP-1 liga-se ao DNA induzindo transcrições. 
O Shh é um morfogênio crítico para o desenvolvimento de varias estruturas. O Shh é um ligante que liga o receptor 
Ptch. Na sua ausência, o Ptch reprime a atividade da proteína transmembrana Smo. Na presença do ligante o Smo é 
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deprimido e processa os fatores de transcrição Gil 1 e 2, em formas ativadoras para ativar a expressão gênica. 
Também foi observado que defeitos craniofaciais e apoptose surgiram quando a via Shh foi inibida. 
Existem varias hipóteses a cerca de como o etanol interfere na via Shh. Uma delas é que o etanol pode competir 
com o retinol pelo ADH, inibindo a produção de ácido retinóico. O ácido retinóico é inicialmente crítico para induzir 
a expressão de Shh no notocordio e na placa neural subjacente e continua a ser uma importante molécula 
morfogênicas e sinalizadora ao longo do desenvolvimento. 
Embora o oxido nítrico possa ser pró-apoptico, foi demonstrado que protege os neurônios da apoptose. Foi 
verificado que o NF-KB a tua a jusante da sinalização de óxido nítrico sido necessária a ativação de NF-KB para os 
efeitos protetores da sinalização do óxido nítrico. 
Tabaco: 
A nicotina é o principal constituinte químico do tabaco. Assim como o etanol, a nicotina aumenta a quantidade de 
espécies reativas de oxigênio e diminui a viabilidade celular. 
A nicotina monóxido de carbono e cianetos liberados interferem no transporte de aminoácidos na placenta. Pode 
provocar defeitos congênitos abortos espontâneos restrição do crescimento e parto prematuro. Está intimamente 
associada a resultados adversos nervoso comportamentais, cardiovasculares, respiratórios e endócrinos e 
metabólico. 
A nicotina provoca danos celulares aumento da inflamação estresse oxidativo e a alteração na replicação celular. O 
gene BNIP3 é um importante regulador durante a morte celular induzida por nicotina a longo prazo em vários tipos 
celulares. Os genes da família das metaloproteína tem papel na proteção contra a toxicidade do metal e estresse 
oxidativo e são suprimidos por fumantes. Esses genes estão envolvidos na apoptose geração de ERO, função 
mitocondrial e respostas as vias de íons metálicos indicando que o corpo embrionário tem menor sobrevivência 
celular após contato com nicotina. 
A exposição a nicotina na gestação também diminui a comunicação célula a célula, o que pode comprometer o 
desenvolvimento neurológico. O mecanismo pelo qual isso ocorre ai da não está bem compreendido. 
A nicotina regula positivamente APOE, TUBA1A e NUDFC2 e negativamente H1F0 e SRRM2 em células progenitoras 
neurais. A expressão anormal desse genes pode levar a formação de Beta amiloide e aumenta a transmissão 
sináptica, malformação cerebral e deficiência intelectual. Há também uma regulação negativa do LDHA o que gera 
a supressão de glicose e disfunção das células endoteliais. 
Em relação ao monóxido de carbono, esse se liga fortemente a hemoglobina fetal o que provoca hipóxia tecidual 
aumento da eritropoiese aumento do hematócrito da gestantee do feto. Isso gera hiperviscosidade sanguínea e 
aumento do risco de infarto cerebral no feto e mau desempenho da placenta. 
APOE​: O cérebro humano é o segundo local de maior produção de apoE, sendo esta sintetizada pelos astrócitos, 
pela micróglia e oligodendrócitos. Esta é a principal apolipoproteína presente no cérebro26 e executa um papel 
importante no transporte de colesterol e fosfolipídios destes compartimentos gliais aos locais de regeneração da 
membrana neuronal e remielinação. 
TUBA1A​: TUBA1A contribui para a função neuronal fornecerá informações importantes sobre como as células 
“sintonizam” suas redes de microtúbulos usando a expressão programada de um isotipo específico de tubulina. 
SRRM2​: ​Necessário para emenda de pré-mRNA como componente do spliceossoma. 
H1F0​: ​Família de histonas H1, membro 0 é um membro da família de histonas de proteínas nucleares que são um 
componente da cromatina. Nos seres humanos, essa proteína é codificada pelo gene H1F0 
Nutrição​: 
Como o desenvolvimento do sistema nervoso é complexo, ele necessita de um processo altamente metabólico que 
depende de fontes adequadas de oxigênio, proteínas, energia e micronutrientes. O fornecimento inadequado de 
qualquer um desses substratos pode gerar mau resultado. A mesma regra se aplica a exposição de toxinas que 
interferem no processo metabólico. 
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A entrada sensorial também é importante para a modelagem cortical. Nutrição materna, exposições e 
comportamentos são importantes fatores ​controláveis​ que podem afetar o desenvolvimento cerebral fetal. 
Vitamina B6: ​é um cofator essencial para várias enzimas importantes na neurotransmissão, mielinização e 
metabolismo de aminoácidos. A sua deficiência durante a gestação também altera a função dos receptores NMDA 
do sistema neurotransmissor glutaminérgico, acredita-se que esses receptores sejam importantes na memória e 
aprendizagem. Em ratos, a sua redução está associada a um número reduzido de neurônios no neocórtex, bem 
como na diferenciação e sinaptogênese. 
Zinco: ​permite a atividade de mais de 200 enzimas biológicos. A sua deficiência está associada a neurogênese 
comprometida, o mecanismo pelo qual isso ocorre não está completamente compreendido. No córtex e cerebelo 
há uma elevada expressão do gene ZnT-1, que promove a homeostase do zinco, impedindo o influxo excessivo nos 
neurônios. O zinco também promove o aumento dos receptores de serotonina. 
A sua redução na dieta também compromete o receptor GPR39. A falta desse receptor em animais pode gerar 
comportamento depressivo, uma não resposta a medicamentos antidepressivos E menor expressão de CREB e 
BDNF. O CREB é o fator de transcrição para o BDNF que é um fator neurotrofico, é a principal neurotrofina cerebral 
produzido pela glia e núcleos neuronais. Faz modulações de diversas funções sinápticas, induzindo estímulo a 
maturação, nutrição, crescimento, integridade neuronal, memoria e plasticidade. 
Cobre: é necessário para a produção de adenosina trifosfato, principal fonte de energia para os processos 
metabólicos. É também um cofator para diversas enzimas. Ratos com dietas deficientes em cobre apresentam 
audição permanentemente embotadas. 
Ferro: ​é cofator de enzimas, importante para a síntese de DNA e proteínas. Sua falta esteve associada a redução dos 
receptores de dopamina D2 que estão relacionadas a déficits irreversíveis de comportamento e aprendizagem. A 
deficiência tem sido associada a vulnerabilidade dos neurônios do hipocampo a hipóxia e lesão isquêmica. 
Proteínas: estudos com ratos mostram que a ingestão reduzida de proteínas materna resultou em alterações na 
composição dos ácidos graxos dos fosfolipídios da membrana cérebro fetal. Essa alteração modifica a DHA no 
cérebro fetal que tem demonstrado ser importante no neurodesenvolvimento. 
O DHA é o ômega 3 e assim como acido araquidônico são os principais ácidos graxos neurais da substância cinzenta. 
O DHA é o principal componente da membrana fotorreceptora da retina. 
Ácido fólico: 
Verificou-se que a suplementação de ácido fólico em diferentes níveis previne a maioria dos defeitos no tubo neural 
como encefalocele, microcefalia e espinha bífida. Existem duas principais possibilidades para que isso aconteça: o 
ácido fólico corrigir a deficiência de folato ou o ácido fólico supera um bloqueio metabólico para o qual existem 
vários candidatos. 
Ou seja existem duas possibilidades uma delas é que a quantidade de folato está insuficiente para as atividades 
normais. Outra possibilidade é quando os valores de folato de glóbulos vermelhos estão nas faixas normais o que 
sugere que a causa do defeito é um bloqueio metabólico ou aumento da necessidade de uma das muitas enzimas 
dependentes de folato em vez de simples deficiência de folato. 
A vitamina B12 é essencial em diversas reações bioquímicas na natureza, a maioria das quais implica redistribuição 
de hidrogênios e de carbonos. No organismo humano funciona como um co-fator essencial para duas 
enzimas: ​metionina sintase ​e​ L-metilmalonil-coA mutase, ambas direta ou indiretamente envolvidas no 
metabolismo da homocisteína (Hcy). 
A ​metionina sintetase​ promove a metilação da Hcy à metionina, tendo o 5-metiltetraidrofolato (5-MTHF) como 
doador de grupamento metil e a metilcobalamina como co-fator. Após a metilação da Hcy, a metionina formada é 
condensada com o trifosfato de adenosina (ATP), resultando na S-adenosilmetionina (SAM). Em seguida, por uma 
reação de desmetilação, forma-se a S-adenosil-homocisteína (SAH) com posterior hidrólise para liberar adenosina e 
Hcy, completando o ciclo. 
A metilação da Hcy serve para repor os estoques de SAM quando a metionina dietética estiver em baixos níveis. A 
SAM é o único doador de grupamentos metil para numerosas reações de metilação, incluindo algumas essenciais 
para a manutenção da mielina. Assim, além do aumento de Hcy, a deficiência de vitamina B12 causará diminuição 
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da SAM e consequente redução de importantes reações de transmetilação do organismo, provocando defeitos 
desmielinizantes no sistema nervoso. 
Outro problema consequente à interrupção da conversão de Hcy em metionina é que o 5-MTHF, doador de 
grupamentos metil na reação, não pode ser convertido em tetraidrofolato (THF) eficientemente, ocasionando 
um ​sequestro​ de folatos na forma 5-MTHF, ocorrendo, assim, deficiências de outros metabólitos dos folatos, como 
o 5,10-metilenotetraidrofolato, co-fator fundamental na síntese do ácido desoxirribonucléico (DNA). Desse modo, 
gerará um defeito na síntese de DNA, dificultando a divisão celular na medula, enquanto que o ácido ribonucléico 
(RNA) e a síntese de componentes celulares permanecem inalterados, produzindo macrocitose. Portanto, a 
interrupção da síntese de DNA na deficiência de vitamina B12 é secundária ao transtorno no metabolismo dos 
folatos. 
HIV: 
No lactentejovem, a encefalopatia pelo HIV-1 é, provavelmente, conseqüência direta da ação do vírus em um 
cérebro em desenvolvimento, o que poderia justificar a diferença de evolução clínica entre adultos e crianças. Isso 
ocorre porque o cérebro é o primeiro alvo na infecção pelo HIV-1, o que comumente leva a uma redução do 
crescimento cerebral ou um quadro de regressão global. 
Além de complicações pelo uso da terapia antirretroviral, as manifestações neurológicas da infecção pelo HIV-1 
mais frequentes na infância são: microcefalia, rebaixamento cognitivo, encefalopatia, sinais piramidais, distúrbios 
do humor e do comportamento. 
Em crianças com HIV congênito é possível encontrar aumento do espaço subaracnóideo e ventrículos, calcificação 
dos gânglios da base e área subcorticais, hipodensidade. 
Sífilis: 
Causada pelo Treponema pallidum, acomete principalmente o sistema vascular. Caracterizada por lesões 
inflamatórias crônicas que passam por fases inicialmente de congestionamento, infiltração perivascular, tecido de 
granulação e finalmente tecido fibroso. Podem causar degeneração das paredes das artérias maiores supridas por 
vasa vasorum abrindo caminho para o desenvolvimento de aneurisma. 
O tecido de granulação torna-se necrótico com a formação de uma goma. Essas lesões mesodérmicas podem surgir 
no sistema nervoso central ou em qualquer outra parte do corpo e são denominada meningovascular. Elas podem 
dar origem a hemorragias e trombose uma forma crônica de meningite ou a goma dentro do crânio. Dentro do 
crânio uma goma se comporta como uma neoplasia e pode causar morte por aumento da pressão intracraniana. 
Quando geram leptomeningite resultam primeiro infiltração das membranas e depois espessamento e cicatrizes 
frequentemente produz paralisia do nervo craniano. O sexto e o terceiro nervo são os mais frequentemente 
envolvidos com as oftalmoplegias. 
Ocasionalmente se houver um bloqueio subaracnóideo a sífilis pode causar hidrocefalia os sinais sugerem um tumor 
não localizável. 
Toxoplasmose, Rubéola e Citomegalovírus: 
Assim como a Zika, são os principais causadores de microcefalia congênita. A patologia varia com o tipo de 
patógeno, porém apresentam bases comuns. Todas as etiologias da microcefalia levam a diminuição da massa do 
tecido cerebral e assim contribuem para a diminuição do tamanho do cérebro. 
Em geral, existe uma anomalia da codificação das proteínas envolvidas na replicação, morte, migração celular 
anormal ou morte neuronal aumentada durante o desenvolvimento do cérebro, o que gera um número reduzido de 
neurônios. Esses patógenos também podem afetar a replicação, morte ou formação de células neuronais. 
Os patógenos associados a microcefalia são intracelulares neurotrópicos e atingem tanto o indivíduo na fase adulta 
quanto fetal, porém o dano é maior enquanto o cérebro está em desenvolvimento. 
Uma vez no SNC, o patógeno pode infectar uma variedade de células, inclusive neurônios precursores, o que leva a 
uma diminuição do número de neurônios corticais e diminuição da massa cerebral. 
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Todas essas infecções podem gerar graus variados de reação inflamatória, bem como a perda de tecido. Essas 
podem ser focais ou extensas (hipoplasia/aplasia). Pode haver diminuição do numero ou deformidades dos giros, 
além do aumento dos sulcos. Como a massa cerebral diminui, mas o líquor não, pode haver ventriculomegalia, 
hidrocefalia e hidranencefalia. Não podemos esquecer que todo esse processo é acompanhado de inflamação, o 
que pode gerar calcificação (principalmente CMV), degradação celular, necrose, anomalias oculares, alteração 
auditiva e desmielinizacão. 
A toxoplasmose pode gerar uma tríade (hidrocefalia, calcificação intracraniana e coriorretinite), além de 
estrabismo, atraso psicomotor ou mental, microcefalia. 
A ​hidrocefalia é definida como o aumento no volume das cavidades dos ventrículos cerebrais em relação ao 
parênquima cerebral devido a um desequilíbrio do líquido cefalorraquidiano resultante de uma obstrução do fluxo 
normal ou da produção do fluido que é sede os mecanismos de absorção para a circulação sistêmica. 
Em relação ao líquido cefalorraquidiano importante entender que o volume formado pelo plexo coroide é igual ao 
volume absorvido pelo espaço subaracnoide cortical. Se existir desequilíbrio da produção e absorção do líquido 
haverá uma cúmulo e consequentemente aumento dos ventrículos cerebrais originando a hidrocefalia. 
Uma infecção intrauterina pelo T. gondii no primeiro e segundo trimestre de gestação quando não tratada pode 
originar uma hidrocefalia congênita. A hidrocefalia resulta de uma invasão dos taquizoitos dos parasitas existentes 
na corrente sanguínea da mãe grávida através da Via placentária e circulação fetal até o sistema nervoso do feto. 
Isso causa uma reação granulomatosa meníngea ou destruição do ependimo dos ventrículos laterais. Os detritos no 
ventrículo que causam estenose aquedutal uma obstrução parcial ou total da via do líquido cefalorraquidiano que 
por sua vez causa a acumulação do líquido nos ventrículos. 
Na ​coriorretinite​, como a toxoplasmose é adquirida oralmente pela ingestão de cistos e posteriormente a formação 
de taquizoitos que vão da mãe para o feto, no feto há novamente a formação de cistos nos tecidos musculares e 
neurológicos. Quando reativado cistos em tecidos como a retina pode levar à perda Irreversível da visão por 
comprometimento do nervo óptico ou macular e/ou causar uma inflamação vítrea grave. 
Em relação a rubéola, a síndrome da rubéola congênita é um somatório de sinais e sintomas decorrentes da 
infecção do concepto pelo vírus da rubéola. Esse vírus tem especial tropismo pelos tecidos ricamente vascularizados 
além dos derivados da porção ectodérmica do disco embrionário como o sistema nervoso central. A surdez neural e 
a retinopatia são as anomalias mais comuns encontradas nessa situação. 
Essa condição pode gerar efeitos Agudos ou crônicos e em diferentes regiões do organismo. No sistema nervoso 
central é mais prevalente a meningite crônica, necrose parenquimatosa e vasculite com calcificação. Nos olhos são 
comuns a microftalmia, catarata, necrose do corpo ciliar, glaucoma e retinopatia. Nos ouvidos temos a hemorragia 
coclear e a necrose endotelial. 
Perda auditiva: a base fisiopatológica da perda auditiva neurossensorial após infecção congênita por 
citomegalovírus não é Clara. Estudos no osso temporal demonstraram inflamação e edema da cóclea e gânglio 
espiral e antígenos virais foram encontrados no gânglio espiral órgão da Corti, scala media e membrana de Reissner. 
Evidências do modelo murino sugere infecções e citólise direta de componentes do labirinto incluindo células 
ciliadas. Há também a presença de lesões imunes mediadas tanto por Resposta imune do hospedeiro quanto Pela 
expressão de genes virais que codificam quimiocinas pró-inflamatórias. 
O mecanismo da perda auditiva induzida por infecção por rubéola não foi totalmente explicado embora o vírus 
possa causar dando coclear diretomorte celular no órgão de Corti e estrias vasculares e alterações na composição 
da endolinfa após dando estrias. 
Herpes: 
O vírus entra no corpo infectando células epiteliais ou mucosas nos tecidos periféricos antes de entrar nos 
neurônios sensoriais. O Genoma do vírus atinge o neurônio sensorial com epissoma que expressa o único transcrito 
LAT e vários microRNAs. O RNA LAT neutraliza a apoptose da célula neuronal e permite a manutenção do Genoma 
viral. O vírus também possui mecanismos (ICP34. 5) que neutralizam a autofagia. Durante a replicação ativa o vírus 
expressa proteínas (ICP0) que bloqueio respostas inatas. Se a infecção não for controlada rapidamente as respostas 
inflamatórias são acionados e os interferons ativam as respostas das células NK e T que são críticas para a 
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depuração mas também precisam ser rigorosamente controlados para evitar danos inflamatórias do sistema 
nervoso central. Estudos patológicos mostram que a encefalopatia causada por herpes simples está associada a 
replicação do vírus, morte celular neural e presença de infiltrado inflamatório. 
Embora o HSV-1 tenha predileção pelo desenvolvimento de encefalite após injeção intracerebral no modelo de 
camundongo, o HSV-2 geralmente causa meningite. No entanto, as meninges não são o único componente do SNC 
envolvido na infecção pelo HSV-2. Praticamente qualquer parte da neuraxe pode ser afetada por esse vírus, 
incluindo retina, cérebro, tronco cerebral, nervos cranianos, medula espinhal e raízes nervosas. 
Zika: 
Várias linhas de evidência sugerem que o ZIKV passa pela placenta para alcançar o feto infectando diretamente as 
células da placenta e rompendo a barreira placentária. Danos na placenta devido à infecção pelo ZIKV, como 
placentite crônica, foram observados em tecidos placentários humanos de mães infectadas, em que os macrófagos 
da placenta (conhecidos como células de Hofbauer) e os trofoblastos são as principais células-alvo da infecção pelo 
ZIKV. 
Um modelo celular baseado no hiPSC forneceu a primeira evidência de que o ZIKV é eficaz NPCs (células 
progenitoras neurais) corticais humanos, enquanto neurônios imaturos são menos suscetíveis à infecção pelo ZIKV. 
Vários estudos recentes revelaram progressão desregulada do ciclo celular em NPCs, o que leva à redução da 
proliferação de NPCs e à neurogênese prejudicada. A redução da proliferação de NPC parece ser causada pela 
perturbação da progressão do ciclo celular. 
A maioria das células infectadas na VZ é presa nas fases S, G1 ou G2, e os NPCs na fase M são dramaticamente 
reduzidos. A perturbação da progressão do ciclo celular pode resultar da expressão gênica dinâmica prejudicada 
durante a neurogênese e a mitose interrompido. De fato, a disfunção mitótica foi observada em culturas de NPC 
infectadas com ZIKV, em parte devido ao sequestro mitocondrial de fosfo-TBK1 centrossomal (quinase de ligação a 
TANK 1) e redirecionamento da atividade TBK1 da mitose para a sinalização imune inata. A mitose interrompida leva 
ainda ao acúmulo de anormalidades cromossômicas e defeitos de divisão celular, resultando não apenas na 
proliferação prejudicada de NPC, mas também na morte celular. Estudos também revelaram que a infecção pelo 
ZIKV leva à ativação significativa da caspase-3 e aumento da morte celular, resultando em camadas corticais 
diminuídas. 
A apoptose de NPC na infecção por ZIKV também pode ser causada pela ativação da resposta imune. 
Hormônios tireoidianos: 
Os hormônios tireoidianos desempenham um papel essencial no crescimento e homeostase metabólica nos 
humanos. 
Efeitos dos hormônios tireoidianos no Cérebro em desenvolvimento 
A diferenciação e a maturação do cérebro seguem uma história ontogenética característica de cada elemento 
celular neural, de cada área e estrutura neural discreta e de cada espécie animal estudada. O desenvolvimento de 
células neurais inclui, além de processos gerais relacionados ao crescimento (por exemplo, síntese protéica), 
eventos específicos como crescimento de neurites, sinaptogênese, desenvolvimento de atividade elétrica, 
especificação de secreção de neurotransmissores e mielinogênese. 
O desenvolvimento do cérebro segue padrões regionais específicos de crescimento e proliferação. Por exemplo, em 
humanos, porquinhos-da-índia e coelhos, a diferenciação neural ocorre no pré-natal, enquanto em outros, como 
ratos e camundongos, ocorre no pós-natal. Os hormônios tireoidianos parecem influenciar vários desses eventos na 
maioria das espécies animais, especialmente durante os chamados ​períodos críticos​, caracterizados por períodos de 
crescimento e diferenciação acelerados. 
Se essas ações, que podem ser vistas como 'organizacionais', são irreversíveis ou não, permanece uma questão em 
aberto. O papel desses hormônios no cérebro adulto precisa de esclarecimentos, tendo em vista a presença de 
hormônios abundantes. 
receptores de mone com efeitos comportamentais, mas sem efeitos metabólicos. 
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Em estudos experimentais, a preponderância dos modelos animais preocupa-se em imitar o hipotireoidismo. O 
hipertireoidismo é menos comum e mais difícil de reproduzir em animais; as consequências para o cérebro são 
menos graves, mas os efeitos metabólicos periféricos (por exemplo, tireotoxicose) podem comprometer a 
sobrevivência do animal. Alguns desses riscos podem ser evitados pelo uso de técnicas in vitro. Tais métodos são 
apropriados para o estudo das ações celulares e moleculares diretas dos hormônios, mas são limitados em sua 
aplicabilidade a todo o organismo. 
Efeitos Estruturais 
Os efeitos estruturais após o hipotireoidismo neonatal (no rato) incluem redução regional no número de células 
devido à inibição da divisão celular, à migração e diferenciação celular aceleradas (desse modo diminuindo 
prematuramente o pool de células imaturas e divididas na zona proliferativa ) ou aumento da morte celular. A 
redução no número de células está associada à hipoplasticidade do neuropilo. 
Isso é melhor ilustrado pela falha dos neurônios de Purkinje no cerebelo do rato hipotireoidiano aumentam sua 
arborização característica de dendritos e axônios. O hipertireoidismo inicialmente acelera a divisão celular, mas, 
finalmente, reduz o número de células, talvez pelo término precoce da proliferação celular [15]. 
Os hormônios tireoidianos promovem o destino celular predeterminado, cada neurônio ou grupo de neurônios 
respondendo ao sinal endócrino de maneira distinta. Nos anfíbios nos quais os hormônios da tireoide regulam a 
fósforo do metamorfo do girino ao estágio do sapo, a metamorfose cerebral envolve a proliferação de algumas 
células e a inibição de outras. A alta afinidade nuclear entre a afinidade relativa do receptor dos locais de ligação a 
T3 (e em menor extensão a vários análogos dos hormônios da tireóide e ao T4) foi parcialmente purificada e por suapotência e conformação biológica. longo para a classe de proteínas não-histonas em Suporte adicional é fornecido 
pelo relacionamento in vivo e in vitro entre os 
O envolvimento dos receptores no número do mecanismo e na afinidade dos receptores e na ação hormonal da 
tireóide é implicado por várias ações em relação a várias observações funcionais que demonstram parâmetros 
correlacionais (por exemplo, mielinogênese, procromatina, síntese de proteínas, atividade das enzimas 
neurotransmissoras). 
As técnicas de cultura de tecidos, que permitem a separação e o isolamento de tipos celulares específicos, 
identificaram receptores T3 em células neuronais (neuroblastoma) e glial (glioma) e têm receptores relacionados a 
efeitos hormonais nas atividades enzimáticas (por exemplo, Na'K, ATPase, tirosina hidroxilase, monoamina oxidase). 
Estudos de cultura de tecidos também confirmaram a seletividade das ações hormonais. Por exemplo, em uma 
população mista de células cerebrais, o T3 aumentou a atividade de Kt-ATPase, mas não a da Mgt-ATPase, uma 
seletividade também relatada in vivo. Quando culturas de células cerebelares ricas em células granulares ou 
astrócitos são substituídas por culturas mistas, o T3 não afeta a atividade enzimática. Essa falha do T3 em afetar as 
células granulares e os astrócitos apóia independentemente a sugestão de que as células de Purkinje são o principal 
alvo do T3 no cerebelo. 
Não apenas os neurônios, mas também as células da glia respondem aos hormônios da tireóide in vitro. Sua maior 
afinidade pelo T3 do que os neurônios e menor dependência do ambiente hormonal conferem a eles uma maior 
estabilidade que pode servir para manter a integridade do ambiente neuronal, particularmente durante períodos 
ontogenéticos críticos [41. Quando as células são estimuladas a se diferenciar (pela adição de agentes promotores 
de diferenciação na cultura), os neurônios e as células da glia perdem ou reduzem sua capacidade de responder aos 
hormônios da tireóide [22]. As necessidades variáveis ​​das células maduras podem restringir a ação dos hormônios 
da tireóide, passando de um papel organizacional para a modulação de eventos neuroquímicos relacionados à 
neurotransmissão e comportamento. 
O receptor do hormônio tireoidiano foi identificado com múltiplos genes c-erb-A em humanos cromossomos 3 e 17 
do homem e foi caracterizado como o homólogo celular do produto de oncogênio v-erb-A [23, 32]. A esse respeito, 
o receptor da tireóide, juntamente com os do cortisol e estradiol, pertenceria a uma superfamília de genes 
reguladores. Isso também é sugerido pelo sistema transcricional de glicocorticóides e T3 [19, 32]. O parentesco dos 
receptores do hormônio tireoidiano com os receptores do hormônio esteróide indica que essas moléculas podem 
fazer parte de proteínas regulatórias que surgiram ao longo do tempo evolutivo para atender às crescentes 
demandas de desenvolvimento e fisiológicas dos organismos mais complexos. A multiciplicidade dos genes c-erb-A 
em humanos também prevê a existência de múltiplos receptores de hormônios tireoidianos e, de fato, formas 
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estruturalmente distintas de receptores T3 foram caracterizadas no cérebro de ratos adultos [10, 27]. Parece 
provável que vários loci genéticos, codificando moléculas funcionais específicas, estejam subjacentes à existência de 
uma família de receptores de tireóide que regulam coordenadamente redes de genes sobrepostas para controlar o 
desenvolvimento (em jovens), bem como metabólicas e comportamentais (no adulto). 
Efeitos Funcionais 
O hipotireoidismo resulta em déficits na sinaptogênese, desenvolvimento prejudicado dos sistemas de 
neurotransmissores e mielinogênese tardia. Essas alterações afetam o desenvolvimento da atividade elétrica, 
manifestada no ser humano, por anormalidades no EEG e por defeitos neurológicos (por exemplo, desaparecimento 
tardio de reflexos inimagináveis, aquisição tardia e hipo-função de reflexos adquiridos, distúrbios da fala, surdez 
espasticidade ou hipotonia, tremores e convulsões). Distúrbios comportamentais de severidade variável, incluindo 
'cretismo' com 1T inferior a 70, afetam desenvolvimento, bem como respostas socioemocionais e temperamentais. 
Essas crianças com eretina sofrem um crescimento somático reduzido e ficam empequenecidas. As crianças 
hipertireoidianas também apresentam crescimento prejudicado, afetando o peso (baixo) em vez da altura (o que 
pode ser normal), sinais de nervosismo (hiperfagia, tremores, hiperexcitabilidade), intolerância ao calor e outros. 
A reabilitação do hipotireoidismo ocorre com terapia de reposição hormonal e a reabilitação do hipertireoidismo 
ocorre através da redução dos níveis elevados de hormônio tireoidiano para a faixa normal. A premissa clássica é 
que a reabilitação é possível somente quando a intervenção é iniciada durante um período crítico definido de 
crescimento acelerado e maior suscetibilidade aos hormônios. No rato, a idade crítica para os hormônios 
tireoidianos influenciarem o desenvolvimento cerebral é tradicionalmente restrita às duas primeiras semanas 
pós-natais. No entanto, a reabilitação, após hipotireoidismo neonatal, é possível mesmo quando a função 
tireoidiana normal é restabelecida após o primeiro mês de idade (comparável a 1 ano em humanos), após o surto 
de crescimento pós-natal no cérebro, mas antes que a maturação seja concluída. . No entanto, nem todos os 
déficits são recuperados: alguns sofrem (por exemplo, peso corporal em mulheres, atividade exploratória), outros 
não (por exemplo, peso corporal em homens, alguns tipos de aprendizado) e outros ainda apresentam piora (por 
exemplo, hiperatividade locomotora) [ 25, 26]. Em humanos, o período crítico ocorreria nos primeiros 2-4 episódios 
pós-natais. A terapia de reposição, mesmo quando iniciada nesta idade precoce, não é igualmente eficaz em todas 
as crianças, devido a graus variados de gravidade da deficiência hormonal e de diferentes idades pré-primárias no 
início. Estudos de crianças de 5 anos, diagnosticadas como hipotireoidianas ao nascimento e receberam tratamento 
hormonal imediato, mostrar competência ideal de algumas funções (por exemplo, desenvolvimento motor bruto, 
inteligência verbal, relações sociais), reabilitação incompleta de outras (por exemplo, desenvolvimento motor fino, 
desenvolvimento perceptivo), dados inconclusivos sobre outras (por exemplo, linguagem e memória) e, de fato, 
piora de alguns comportamentos (por exemplo, perturbações temperamentais). A perspectiva de recuperação 
relativamente posterior merece consideração especial, pois é uma manifestação da plasticidade cerebral contínua. 
Estudos em modelos animais podem esclarecer os mecanismos de reabilitação e sugerir intervenções preventivas e 
terapêuticas para distúrbios do desenvolvimento em humanos. 
Efeitos dos hormônios tireoidianos no Desenvolvimento de sistema nervoso periférico 
Como a transmissão do impulso nervoso é atrasada na via transcalosaldo desenvolvimento de ratos 
hipotireoidianos [11], assim, no sistema nervoso periférico, ocorre a propagação do impulso ao músculo 
esquelético. Assim, a cronaxia, expressando a corrente necessária para excitar um dado nervo ou músculo, é 
prolongada sob hipotireoidismo e acelerada sob condições hiper tireoidianas. O desenvolvimento muscular 
comprometido (esquelético e cardíaco) em animais hipotireoidianos é devido em parte a essa transmissão alterada 
e em parte a hipoplasia e hipotrofia muscular [18]. A maturação das sinapses neuromusculares no músculo 
diafragma, coração e íris também é retardada no hipotireoidismo. 
Dentre as anormalidades sensoriais ou de gans no hipotireoidismo, a surdez é a mais frequente. A surdez de 
gravidade variável tem sido atribuída a alterações das células ciliadas 
Órgão de Corti. Em ratos hipotireoidianos, as fibras aferentes das células ciliadas externas durante sua regressão 
maturacional e, também, fibras eferentes e terminais pós-sinápticos, não conseguem se desenvolver normalmente. 
Nesse caso, como em outro já observado, os hormônios da tireoide representam o sinal que aciona o tempo dos 
eventos maturacionais regressivos ou progressivos. 
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Entre as ações mais frequentemente relatadas estão as ações relacionadas ao sistema nervoso autônomo: há muito 
se sabe que déficits ou excesso dessas ações induzem uma série de sinais e sintomas no hipotireoidismo (por 
exemplo, temperatura corporal anormal, constipação, ressecamento da pele). ) e no hipotireoidismo (por exemplo, 
taquicardia, palpitações, dispneia, transpiração excessiva). 
A medula adrenal, um resultado simpático, muitas vezes serviu de modelo para o estudo do sistema nervoso 
autônomo, responsável por hormônios e condições ambientais. No rato, os troncos nervosos simpáticos e as massas 
medulares adrenais emparelhadas são bem desenvolvidos na segunda semana fetal, mas os níveis de catecolaminas 
adrenomedulares e seus enzimas metabólicos, baixos ao nascer, continuam a subir até o desmame (21 dias) quando 
atingem o desmame. níveis adultos estáveis. As células nervosas simpáticas e as células cromafinas da medula 
adrenal são derivadas de células-tronco neuro-dérmicas comuns e ambas respondem ao fator de crescimento 
nervoso (NGF). As fibras nervosas simpáticas brotam em resposta aos níveis de NGF elevados localmente e sua 
sobrevivência é mantida preferencialmente quando expostas ao NGF in vitro. Os fatores neurotrópicos promovem o 
crescimento determinando o número de células que sobrevivem durante a fase de desenvolvimento da morte 
neuronal natural [2]. A síntese de NGF é iniciada pelas fibras nervosas que chegam e pode ser influenciada ou, por 
sua vez, influenciar fatores como a substância P, fator neurotrofico derivado do cérebro (BDNF), extratos hepáticos 
e outros, incluindo hormônios da tireoide. De fato, a síntese de NGF no cérebro, que também contém receptores de 
NGF e NGF, é estimulada pelo T4 e reduzida em camundongos hipotireoidianos. 
Esses efeitos sugerem que os hormônios da tireoide podem exercer sua ação reguladora no SNC em 
desenvolvimento por meio do NGF [31] ou podem agir com o NGF em alguns neurônios do telencéfalo (colinérgicos) 
[13]. Essa hipótese é apoiada pela evidência de que os hormônios tireoidianos regulam a proteína 'tau', um fator 
inicial para a montagem de microtúbulos, bem como outras proteínas citoesqueléticas (tubulina) no cérebro e 
células neurais cultivadas [4]. As ações do hormônio tireoidiano também parecem estar influenciadas pelo fator de 
crescimento epidérmico [14]. outro polipeptídio neurotrópico que promove o alongamento dos neurites e a 
sobrevivência neuronal selecionada no cérebro de ratos [17]. 
Para explorar o papel dos hormônios da tireoide no sistema nervoso periférico em desenvolvimento e as possíveis 
interações desses hormônios com o NGF, escolhemos em recentes experiências in vitro (não publicadas) as células 
cromafins adrenal como alvo de hormônios hormonais. ação. Níveis e sínteses de catecolaminas foram utilizados 
como parâmetros de função específica. No rato jovem, o hipotireoidismo está associado a respostas 
catecolaminérgicas prejudicadas (por exemplo, hipóxia, hipoglicemia), incluindo a indução prejudicada de tirosina 
hidroxilase (TH), a enzima limitadora da taxa na síntese de catecolaminas. 
O desenvolvimento da atividade do TH em áreas cerebrais selecionadas e na medula adrenal é influenciado pelo 
estado da tireóide [8, 9]. O TH mostra atividade aumentada no hipotireoidismo, em contraste com a atividade 
reduzida de outras enzimas (catabólicas) [20]. Essa atividade aumentada de TH pode representar uma tentativa de 
conservar os níveis de catecolamina em hipotireoidismo aumentando a síntese e / ou diminuindo o catabolismo [24, 
29]. 
Em explantes de células cromafinas, derivados da medula adrenal de ratos com 10 dias de idade, T3 e o NGF 
aumentou acentuadamente a atividade de TH quando adicionado ao meio isoladamente, mas a combinação dos 
dois tratamentos não estimulou ainda mais a atividade de TH (fig. 2). Esses dados, ainda preliminares, demonstram 
uma ação direta do T3 no desenvolvimento da atividade sintética catecolaminérgica em células de cromafina. Eles 
podem ser interpretados como indicativos de uma extensão da ação do desenvolvimento T3 de células nervosas 
centrais (cérebro) para células nervosas periféricas (cromafinas). Enquanto o NGF exerce sua ação esperada sobre o 
crescimento simpático das células ao induzir a atividade do TH, o tratamento combinado com T3 não melhora ainda 
mais os já atividade comprovada. Essa falta de sinergismo pode resultar do NGF e T3 ocupando os mesmos 
receptores. Alternativamente, as doses dos hormônios adicionados ao meio, embora na faixa fisiológica, já podem 
ter produzido uma resposta máxima que não poderia ser aumentada. 
Em conclusão, os hormônios da tireoide afetam várias fases fundamentais do desenvolvimento neural. Embora 
estudos extensos nos últimos 30 anos tenham enfatizado os efeitos generalizados dos hormônios da tireoide em 
eventos tardios do desenvolvimento, como arborização dendrítica, escolha de neurotransmissores e 
mielinogenicidade cerebral, experimentos atuais de vários laboratórios descobriram ações iniciais até agora não 
detectadas. A ligação ao receptor hormonal representa um evento inicial fundamental que pode se manifestar de 
várias maneiras, dependendo da homologia gênica, do tipo de célula do nervo, de seu alvo e do ambiente. 
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Modificações persistentes de cromatina após a ligação hormonal sugerem uma série de reações que podem levar a 
alterações estruturais na cromatina e, consequentemente, a múltiplas ações hormonais responsáveis ​​pelo padrão 
do desenvolvimento neural. 
Outro artigo​: 
O TH influencia profundamente a maturação cerebral e mais especificamentea mielinização. Como a mielinização 
facilita o processo de transmissão do potencial de ação, hipotireoidismo causa atraso e baixa deposição de mielina e 
diminuição do número de axônios mielinizados. Isso leva a um déficit motor, sensorial, cognitivo. 
Existem dois tipos de hormônios tireoidianos, o T3 que é a forma ativa, e o T4 a forma inativa (maior quantidade). 
No cérebro a proporção de T3/T4 é maior de que em qualquer outro tecido periférico e chegam lá por 
transportadores de membrana (THCMT) e o transportador de monocarboxilato (MCT), esses apresentam uma maior 
afinidade pelo T4. 
No cérebro, o T4 é absorvido pelos astrócitos pelo transportador OATP1C1. Intracelularmente, a enzima 
iodotironina deiodinase tipo 2 (D2) gera T3 e esse alcança o núcleo. Durante o desenvolvimento do cérebro, 
500-1000 genes são direta ou indiretamente regulados por lá e alguns deles estão implicados na oligodentrogênese 
e na mielinogênese. O T3 induz fortemente a expressão do KLF9, necessária e suficiente para promover a 
diferenciação de OPC em OL mielinizantes. Além disso, o TH regula a expressão de praticamente todas as principais 
proteínas produzidas pelos genes de mielina como a proteína proteolipídica (PLP), proteína básica de mielina (MBP) 
e glicoproteína associada a mielina (MAG). O T3 atua sobre a mitogênese maquinaria molecular dependente que 
regula a proliferação de OPC e a sua diferenciação. 
Genética: 
Neurotrofinas: são importantes reguladoras da sobrevivência, desenvolvimento, função e plasticidade neural. 
Existem 4 neurotrofinas caracterizadas em mamíferos: NGF, BDNF, neurotrofina-3 e neurotrofina-4. 
O NGF é sintetizado por órgãos-alvo sensoriais e simpáticos, é capturado no terminais axônicos por endocitose e 
são transportados pelo axônio para os corpos celulares neurais, onde atuam para promover sobrevivência e 
diferenciação neural. O NGF também é produzido em nervos lesionados e células de Schwann devido a citocinas 
produzidas por macrófagos. 
Durante o desenvolvimento, as neurotrofinas são expressas em regiões invadidas por axônios sensoriais para que 
possam fornecer suporte trófico a neurônios que ainda não entraram em contato com seus alvos finais. Em relação 
aos receptores, existem receptores gerais como p75NTR e receptores específicos como o Trk B (BDNF e NT-4), Trk A 
(NGF). Os receptores Trk são ativadores de tirosina quinase e são bastante importantes. Esses receptores 
desencadeia uma cascata de reações dentro das células, até o núcleo, o que garante sobrevivência e diferenciação. 
Alterações nesses receptores pode gerar apoptose anormal. 
As neurotrofinas também induzem um rearranjo rápido do arranjo de cito esqueleto. Esse processo envolvem 
pequenas proteínas G (cdc-42/rac) que regulam a polimerização e rotatividade da F-actina. Foi demonstrado que a 
ativação do receptor p75NTR ativa o fator de transcrição NF-KB. Esse receptor também promove apoptoses devido 
a ativação da p53 mediada pela ativação da Jun quinase, a cascata Jun induz a ativação do ligante Faz nas células 
neuronais, o que promove a apoptose. 
Muitas populações de precursores do SNC são reguladas por neurotrofinas. Demonstrou-se que a sobrevivência de 
precursores de oligodendrócitos são mediadas por NT-3. Além disso, as neurotrofinas induzem a diferenciação de 
precursores. Por exemplo, NT-3 mas não outra neurotrofina, promove a diferenciação de precursores corticais em 
roedores. A diferenciação no hipocampo é mediada pela BDNF, NT-4 e NT-3. Esse ultimo também promove a 
proliferação de células da crista neural. 
Algumas neurotrofinas também são expressas em adultos e não só no cérebro em formação, o que sugere um 
importante papel no circuito cortical e na sua função. Podemos citar a NGF na efetividade das via colinérgicas 
(aumenta a expressão de proteínas associadas). O BDNF é amplamente expresso no hipocampo e neocortex. Esta 
implicado no desenvolvimento e manutenção dos circuitos corticais. As neurotrofinas também melhoram a 
performance das sinapses, como por exemplo o BDNF melhora a liberação de neurotransmissores pois aumenta a 
conexão entre a vesícula e a membrana pré-sináptica. 
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