FARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO SIMPÁTICO

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FARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO SIMPÁTICO
18/09/2020
· Divisão do sistema nervoso:
· SNC: cérebro e medula 
· SNP: divisão eferente (SNC para os tecidos periféricos) e aferente (informação da periferia para o SNC). 
Eferente dividido em:
-SN autônomo (ação involuntária – coordena principalmente os órgãos internos): simpático, parassimpático e entérico.
-SN somático: voluntario (nervos motores)
· INERVAÇÃODO SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO SIMPÁTICO E PARASSIMPÁTICO:
Sai da cervical e sacral (craniosacral): inervação parassimpática.
Sai da região torácica e lombar (toracolombar): inervação simpática. 
Região pre ganglionar
Região pós-ganglionar: ganglionar e chega no órgão 
Comunicação entre os neurônios se da entre os neurotransmissores. 
· Principais sinalizadores químicos do SNA:
-ACETILCOLINA (Ach): Neurônios colinérgicos – Receptores colinérgicos, composto por nicotínicos (ionotropicos) e muscarínicos (metabotropicos).
-NORADRENALINA (NE) e ADRENALINA (Ad): Neurônios adrenérgicos - Receptores adrenérgicos alfa e beta.
· SN Simpáticos: acetilcolina e noradrenalina. 
-Neurônio (medula) pré ganglionar curto – Ach – receptor nicotínico (ionotropico – canal de sódio) – garante a despolarização do próximo neurônio.
-Neurônio pós-ganglionar longo – NE – receptor adenérgicos (alfa e beta).
· SN Parassimpático:
-Neurônio pré-ganglionar longo – Ach –receptor nicotínico
-Neurônio pós-ganglionar curto – Ach –receptor muscarínicos
OBS: O sistema nervoso parassimpático mantém as funções corporais essenciais, como visão, movimento do alimento e micção.
· Catecolaminas fisiológicas: noradrenalina, adrenalina e dopamina. 
As catecolaminas são aminas simpatomiméticas ou adrenérgicas que contém o grupo, 3,4dihidroxibenzeno. 
Elas têm como propriedade: alta potência: drogas que são derivadas de catecóis (com grupos OH nas posições 3 e 4 no anel benzênico) demonstram a potência mais alta em ativar receptores alfa e beta.
Catecol = anel com os dois OH 
-Rápido início de ação 
-Breve duração de ação
-Não são administradas por via oral (pois tem as enzimas hepáticas que degradam rapidamente essas catecolaminas, degradando ela antes de promover a ação – são metabolizados rapidamente e não promovem a ação. 
-Não ultrapassam a barreira hematoencefálica 
· Síntese, armazenamento e liberação das catecolaminas:
A = Transportador de tirosina dependente de sódio 
VMAT = Transportador de monoaminas vesicular 
NET = Transportador de norepinefrina
Aminoácido transportado dentro do neurônio que transforma em DOPA que vai ser transformada em dopamina. Ela vai ser transportada para dentro das vesículas, e quem transporta é o VMAT, e lá tem uma enzima que transforma em noradrenalina. Vem uma despolarização do neurônio, entrando cálcio, e empurra a vesícula ate a extremidade do axônio, liberando a noradrenalina na fenda sináptica, e ela atua nos seus receptores, que são: adrenoreceptores alfa e beta ou alfa e beta adrenérgicos. MAO degrada a noradrenalina e parte volta para dentro da vesícula. COMT degrada a noradrenalina na fenda sináptica e parte dela cai na corrente sanguínea e é excretada.
RESUMO - IMPORTANTE: 
Tirosina é captada para dentro do neurônio e convertido em DOPA pela tirosina-hidroxilase. A DOPA sofre ação da dopa descarboxilase e se transforma em DOPAMINA, que sofre ação da dopamina beta hidroxilase e se transforma em noradrenalina (dentro de vesículas).
A MAO degrada a noradrenalina fora da vesícula, mas dentro do neurônio.
A COMT (quem produz é o fígado) degrada a noradrenalina que saiu do neurônio (sangue, fígado).
A noradrenalina que é liberada na fenda sináptica pode ser recaptada (reciclada) para dentro do neurônio, como forma de reaproveitamento por NET (transportador de noradrenalina).
Receptor alfa 2 pré-sinaptico: Feedback negativo. Quando ativado, diminui a liberação de noradrenalina.
Muita NE na fenda -> Receptor alfa 2 -> acoplado a Gi -> inibe adenilato-ciclase -> feedback negativo -> diminuição da liberação de noradrenalina.
Fármacos podem agir: receptores, enzimas, transportadores, receptor que faz feedback. 
· Receptores adrenérgicos: receptores acoplados a proteína G
-Classificação dos receptores:
Alfa = alfa 1 e alfa 2
Beta= beta 1, beta 2, beta 3 
· Efeitos mediados pelos receptores adrenérgicos:
OBS: ALFA 2 ESTÁ SEMPRE LIGADO A GI. 
A ativação dos receptores α1 causa midríase, vasoconstrição e aumento da pressão arterial. A ativação dos receptores β1 aumenta a frequência e a contratilidade cardíaca e a pressão arterial. A ativação dos receptores β2 causa dilatação dos bronquíolos e relaxamento dos vasos dos músculos esqueléticos. Assim, a inibição desses receptores causará relaxamento dos vasos (bloqueio α1), redução da frequência cardíaca (bloqueio β1), redução na contratilidade cardíaca (bloqueio β1), redução da pressão arterial, broncoconstrição (bloqueio β2) e constrição dos vasos sanguíneos que suprem os músculos esqueléticos (bloqueio β2) -> com isso causa diminuição da frequência cardíaca (bradicardia)
· Farmacologia do SNA- simpático:
· Agonistas adrenérgicos (simpatomiméticos): 
-Ação direta: atua diretamente no receptor. Seletivos: gostam apenas de um receptor. Não seletivos: atua em receptor alfa quanto beta. 
-Ação mista: atua tanto no receptor como na liberação do neurotransmissor. 
-Ação indireta: vai aumentar a liberação do neurotransmissor – quem age no receptor é o neurotransmissor. 
· Agonista ação direta:
OBS: epinefrina = noradrenalina
Isoproterenol = isoprenalina
Eles são considerados não seletivos
· Agonistas não seletivos: tanto alfa como beta. Atua em uma classe de receptores e não apenas em um. 
1. Adrenalina (epinefrina) (α1 = α2; β1 = β2 *)
 
Quanto menor a concentração de adrenalina: predomina beta
Quanto maior a concentração de adrenalina: predomina alfa
B1 (prevalece): coração
B2 (prevalece): pulmão
Alfa 1: vasos
· Usos clínicos: 
- Asma (emergência) – relaxamento ML brônquico 
- Parada cardíaca: aumento da força de contração, DC, PA sistólica
-Choque anafilático: vasopressoras mais potente 
- +Anestésicos locais: vasoconstrição prolonga efeito 
· Efeitos adversos: 
- Hipertensão 
- Vasoconstrição 
- Taquicardia/arritmias 
- Tremor 
- Cefaleia pulsátil
Ineficaz via oral 
Metabolização pela MAO e COMT
2. Noradrenalina (norepinefrina) (α1 = α2; β1 >> β2):
- ↑ PA, RVP por conta de ação > em α1 e β1 
- ↑ FC – efeito superado pela atividade vagal
 
· Usos clínicos:
 - Choque cardiogênico/séptico 
- ↑ ou mantém a PA em UTIs
- + Anestésicos locais 
· Efeitos adversos: 
- Hipertensão 
- Vasoconstrição
- Taquicardia β1 α1 
3. Isoprenalina (β1 = β2 > > >> α): atua preferencialmente em beta mas pode associar a alfa. 
Coração: beta 1
Vasos – alfa 1: vasodilatação 
Pulmão – beta 2: broncodilatacao 
· Usos clínicos: Hospitalar - Infusão intravenosa lenta e continua. 
- ↑ crono e inotropismo = ↑ D.C., P.A. (compensada com vasodilatação de β2): emergências bradicárdicas (resistente a atropina) 
- Pacientes com bloqueio aurículo-ventricular 
- Falta de seletividade = pouco usado clinicamente 
· Efeitos adversos: 
- Taquicardia 
- Arritmias 
4. Dopamina (D1= D2 >>β>> α): poupar o rim do paciente, e aumenta a pressão. 
D1 – rins: baixas doses 
B1 – coracao: altas doses
Alfa 1 - vasos: altas, altas doses 
- Precursor da NE - doses 0,5 a 2 mcg/kg/min - D1 vasculares renais, mesentéricos e coronarianos = ↑ AMPc – vasodilatação
- Doses 2-10 mcg/kg/min - Inotropismo positivo
- Doses 10-20 mcg/kg/min – vasoconstrição
· Efeitos adversos:
-Vômitos
-Náuseas
-Arritmias
-Vasoconstrição periférica
Todos resultam durante infusão. 
· Usos clínicos:
-ICC grave
-Choque cardiogênico/séptico
Ineficaz via oral (metabolizada)
Bomba de infusão i.v. (lentamente)
· Agonista ação direta:
Até formoterol são seletivos. 
· Agonista seletivo Beta 2: seletivo para o receptor, não que ele seja exclusivo. 
· Salbutamol, Fenoterol, Terbutalina (β2 > > β1 > > >> α):
Beta 2: rápido inicio de ação com ação curta de 3-4 horas. 
· Usos clínicos: 
- Asma = terapia de resgate. 
- Broncoespasmoagudo (enfisema/bronquite/DPOC) 
· Efeitos adversos: 
- Taquicardia 
- Arritmias 
- Tremores 
- Inquietação/ansiedade 
-Administração: inalação, aerossol ou via oral. 
Terbutalina - xarope, s.c., bomba de infusão i.v. (lentamente)
· Salmeterol, Formoterol*, Indacaterol, Olodaterol (β2 > > β1 > > >> α):
Ação longa > 12 horas. 
· Usos clínicos: 
- Terapia de controle da asma 
- DPOC 
- Asma noturna 
- + glicocorticóides (para diminuir o proce inflamatório com broncodilatador). 
*Formoterol pode ser usado como resgate
· Efeitos adversos: 
- Inquietação/ansiedade 
- ↑ PA
- Tremores
feedback + no SN: beta
 
· CASO 1: Um homem de 68 anos chega na emergência aguda com insuficiência cardíaca. O paciente precisa de tratamento imediato para melhorar o desempenho cardíaco. Qual dos seguintes fármacos será o mais benéfico para o tratamento do paciente? Justifique o porque da escolha do fármaco. 
a) Epinefrina 
b) Dobutamina 
c) Noradrenalina 
d) Fenilefrina
Receptor que quer ativar no coração? Beta 1
Fármaco seletivo para beta 1, para aumentar o DC. 
· CASO 2: Uma mãe relata no pronto atendimento que sua filha de 05 anos teve febre de 38,5º C na noite anterior, tendo acordado periodicamente com chiado no peito (sibilos) e falta de ar. Examinando a criança, o médico nota sibilos expiratórios (broncoespasmos). Devido ao quadro da criança o clinico decidiu por hospitalização e prescreveu inalação com um broncodilatador adrenérgico. O broncodilatador indicado para o tratamento da criança foi: 
a) Fenoterol agonista beta 2 adrenérgico 
b) Fenilefrina agonista beta 1 adrenérgico (atua no receptor alfa 1)
c) Dobutamina agonista beta 2 adrenérgico (beta 1)
d) Oxametazolina agonista beta 1 adrenérgico (atua no receptor alfa 1)
Pulmão: beta 2 adrenérgico – fármaco agonista. 
Broncodilatacao -> BETA 2 NO PULMAO. 
· CASO 3: Paciente, 16 anos, foi internada para ser submetida à colecistéctomia. Após 30 minutos de cirurgia, a paciente apresentou episódio de bradicardia sinusal, frequência cardíaca (FC) de 47 bpm, revertida com atropina 0,5 mg por via venosa. Vinte minutos após este episódio a paciente apresentou grave bradicardia (FC=33 bpm), acompanhada de hipotensão arterial. A paciente evoluiu para parada cardíaca em poucos segundos. Prontamente foram iniciadas as manobras de reanimação e administrado 1 mg de adrenalina, por via venosa, com retorno dos batimentos cardíacos espontâneos após aproximadamente 5 minutos da PCR. Explique o mecanismo de ação da adrenalina na recuperação dos batimentos cardíacos após a PCR.
R: Adrenalina atua nos receptores beta 1, aumentando a FC e a forca, aumentando o DC. Atua em Beta 2 no pulmão, broncodilatação e alfa 1 nos vasos, aumentando a PA. 
· Agonista de ação mista: 
· Efedrina, Pseudoefedrina: alfa 1 -> beta. 
Efeitos:
-↑ FC
-↑ RVP
-↑ PA
Uso clínico pseudoefedrina:
-Descongestionante nasal
Uso clínico efederina:
-Hipotensão
-Termogênico 
-Incontinência urinária
-Asma (-frequente)
Efeitos adversos: 
-Hipertensão
-Insônia (aumenta os neurotransmissores excitatórios) 
Medicamentos:
-Allegra D: cloridrato de fexofenadina + cloridrato de pseudoefedrina
-Tylenol Sinus paracetamol + cloridrato de pseudoefedrina
· Agonista ação indireta: 
Anfetamina (altamente lipofílico): entra por difusão e pelo transportador. 
Bloqueia MAO, empurra a vesícula e bloqueia a receptação da noradrenalina. 
Mecanismos da anfetamina: Entra por NET, aumenta a saída de NA das vesículas e inibe fracamente a MAO. Com isto aumenta a concentração de NA na fenda e todos os seus efeitos. Em receptores alfa e beta na periferia e no SNC
Atua nos receptores alfa e beta adrenérgicos.
Acumulo de neurotransmissor: aumento da liberação de NE, estimulação sobre SNC...
Aumento da liberação do neurotransmissor = ação indireta. 
Imipramina e amitriptilina: aumenta os neurotransmissores (noradrnalina) ativa receptores alfa e beta, por isso desencadeia esses efeitos. 
Cocaína: potente inibidor de NET e DAT (transportadora de dopamina) havendo o acumulo de neurotransmissores, desencadeando efeitos. 
Inibidores de MAO: 
1—anti-depressivos - MAO A: degradação de noradrenalina e serotonina (5HT)
2 – Adjuvante na doença de Parkinson - MAO B: degradação de dopamina
Acumulo de neurotransmissores na fenda sináptica = acao indireta. 
Inibidores da COMT: bloqueia a enzima que esta no plasma a degradar as aminas presentes na fenda sináptica, com esse bloqueio parcial – esses fármacos (entacapona e tolcapona) inibem a enzima que degrada a dopamina e noradrenalina, conseguindo ter uma maior concentração de dopamina na fenda sináptica. Mexendo no SN simpático.
· CASO 4: “J.R., 30 anos, feminino, fazia uso do fármaco iproniazida, pertencente a classe dos inibidores da enzima MAO (monoaminooxidase) para o tratamento de quadros depressivos. No intuito de contribuir para a melhora de JR seus amigos decidiram leva-la à típica noite de queijos e vinhos. O médico já havia passado a J.R. algumas orientações quanto à restrição alimentar necessária durante o tratamento. Mas, a mesma não imaginou que se abusasse do consumo de alimentos e bebidas na festa não teria maiores problemas. Porém, algum tempo depois de retornar à sua casa, J.R. começou a sentir-se mal, primeiramente, uma cefaleia pulsátil e posteriormente uma crise hipertensiva necessitando ser hospitalizada.” Baseando-se no caso clinico, explique, farmacologicamente, os sintomas apresentados por J.R. 
Crise hipertensiva = síndrome noradrenergica ou queijo e vinho.
Elementos fermentados (queijo) são ricos em tiramina -> capacidade de entrar na região pre ganglionar e faz o mesmo papel da tirosina, quando a tiramina entra ela é convertida em DOPA – DOPAMINA e entra na fenda e produz noradrenalina. A paciente esta com excesso de tiramina (comeu queijo), tem tirosina no sistema e agora tem duas pontes para produzir tirosina. A quantidade de nora aumentou e esta liberada na fenda, mas quando ela é recaptada, a MAO esta inibida (por conta do medicamento), com isso a nora vai para dentro da vesícula, sendo sintetizada em grande quantidade – acumulo de neurotransmissor – que atua em alfa 1 (leva a síndrome noradrenergica). 
· Antagonistas adrenérgicos (Simpatolíticos): bloqueiam/atenuam os efeitos da estimulação do SNA Simpático
· Ação direta: seletivos ou não seletivos.
· Ação indireta: diminui a síntese; armazenamento; liberação do neurotransmissor. 
 
· Simpatolíticos de ação direta:
OBS: terminou em OSINA: antagonitas dos receptores alfa 1. 
Terminou em LOL: antagonistas dos receptores beta 1 – vasodilatação. 
 
· ANTAGONISTAS alfa não seletivos: 
· Fentolamina: alfa 1 ou 2. 
Bloqueio = vasodilatação – aumento da NE.
· Efeitos:
-Dilatação das artérias penianas
-↓ P.A. (doses maiores - α1) 
-Taquicardia (doses pequenas – bloqueio de α2 pré-sináptico)
· Antagoniza ações como: vasoconstrição, inibição de autorreceptores
· USO: Disfunção erétil
· Antagonistas alfa 1 seletivos: 
· Doxazosina (36 h), Tansulosina, Prazosina, Terazosina, Alfuzosina:
· Efeitos:
-Relaxamento do esfíncter superior da bexiga e ↓ de tônus do ureter -↓ P.A. (vasodilatação ↓ RVP e DC) 
· Efeitos adversos:
-Hipotensão ortostática
-Falta de oxigenação: fadiga, cefaleia.
-Reflexo barorreceptor: taquicardia, arritmias. 
· Usos: 
- Hiperplasia prostática benigna (HPB) (doxazosina + finasterida; tansulosina + dutasterida) 
- Hipertensão grave (associado a outros)
· Antagonistas alfa 2 seletivos: 
· Ioimbina: 
· Antagoniza ações como: 
-Inibição de autorreceptores
-Alfa 2- diminui secreção de insulina
· Usos:
-Disfunção sexual masculina (origem psicogênica) 
-Úteis em estudos experimentais de receptores α 
-Avaliados para tratar diabetes e depressão 
· Efeitos: 
- ↑ FC e ↑ P.A. 
– Ações pré-sinápticas
-Vasodilatação periférica e ↑ insulina 
- Ações pós-sinápticas
· ANTAGONISTAS BETA NÃO SELETIVOS: 
a) Betabloqueadores não-seletivos – atua em Beta 1 e 2 (contraindicado para asmáticos, pois ele faz broncoconstrição): propranolol, nadolol, pindolol, timolol, labetalol. 
OBS: propranolol -> mascaraas manifestações da hipoglicemia, pode precipitar crises de broncoespasmo e pode causar taquicardia reflexa no inicio do tratamento. 
b) Betabloqueadores seletivos (bloqueia apenas beta 1, diminuindo o DC): atenolol, bisoprolol, metoprolol, esmolol e nebivolol. 
OBS: problema respiratório da seletivo, pois só bloqueia beta 1. 
Betabloqueadores com ação vasodilatadora: 
Carvedilol e Labetalol (vasodilatação): antagonistas β1 e α1 
Nebivolol: antagonista β1 e aumenta produção de NO. 
OBS: NO causa da vasodilatação. 
· Efeitos:
- Diminuição da FC e DC - P.A. 
- Diminuição na produção de renina 
- Diminuição da liberação de ácidos graxos 
- Aumento da contração de musculatura lisa brônquica 
CUIDADO COM DIABETICOS (betabloqueador bloqueia beta do fígado, diminuindo a produção de glicogenolise). 
· Efeitos adversos:
- Broncoconstrição 
- Bradicardia 
- Aumento transitório da P.A. 
- Hipoglicemia 
- Fadiga
· Usos: 
- Hipertensão 
- Arritmias (Sotalol) 
- Angina 
- Insuficiência coronariana 
- Glaucoma (Timolol) 
- Profilaxia da enxaqueca 
- Tremor essencial 
NÃO RETIRAR DE FORMA ABRUPTA 
· INTERRUPÇÃO DE β BLOQUEADORES: Retirada dos β-bloqueadores deve ser gradual (IMPORTANTE).
· Efeito rebote que pode causar: 
-Arritmias cardíacas
-Agravar a Insuficiência Coronariana
-Infarto do Miocárdio (ocasionalmente)
-Morte súbita (ocasionalmente) 
· Possíveis causas:
-Cessação dos efeitos protetores dos β-bloqueadores
-Aumento da sensibilidade dos receptores β-adrenérgicos
-Aumento do número de receptores β-adrenérgicos (up-regulation)
-Aumento das catecolaminas circulantes
· Caso clinico 5: Homem, 53 anos, portador de hipertensão arterial essencial severa (mas ainda de repercussão moderada) e, cujo diagnóstico tinha sido feito há um ano. Paciente apresenta também quadro severo de asma brônquica. Durante esse tempo, o controle da pressão arterial estava difícil por conta do paciente que não acatava as recomendações médicas bem como não tomava a medicação regularmente. O paciente estava tomando hidroclortiazida (diurético tiazidico). Na última consulta, o médico reduziu a posologia do diurético a acrescentou ao tratamento prazosina e propranolol, pediu retorno ao consultório em 15 dias para reavaliá-lo. Baseando-se no caso acima, responda os itens a seguir, mencionando mecanismo de ação do fármaco. 
a) Explique o motivo da associação do prazosina e propranolol. Prazosina: antagonista alfa 1 – vasodilatação e propranolol: beta não seletivo, bloqueia beta 1 e beta 2.
b) O tratamento recomendado pelo médico está correto. Justifique a sua resposta. Não, pois apresenta do propranolol promove broncoconstricao, causando dispneia. Poderia ter dado atenolol... Ou teria dado apenas carvedilol.