Imunossenescência

Prévia do material em texto

Vitória Farias – 2º semestre de medicina 
 
{ Imunossenescência }
O QUE É? 
 
A imunossenescência é resultante de uma 
série de alterações do sistema imunológico 
que acontecem por causa do envelhecimento. 
Como consequências, idosos apresentam: 
aumento da susceptibilidade a infecções, pior 
recuperação de doenças, reativação de 
infecções latentes, menor proteção de vacinas, 
maior tendência ao desenvolvimento de 
certos tumores e doenças autoimunes. 
 
IMUNIDADE INATA 
 
É afetada pelo processo do 
envelhecimento, de forma que: 
 
▬ Neutrófilos: Fagocitam patógenos e 
elimina-os. No envelhecimento, não há 
redução ou aumento no número de 
neutrófilos. Mas, ocorre uma redução da 
atividade dessas células. Ou seja, há uma 
alteração da função dessas células e não 
na quantidade. Então, ocorre diminuição 
da atividade quimiotáxica em resposta a 
fatores derivados do complemento, o que 
provoca atraso na chegada dos neutrófilos 
ao local da infecção, permitindo maior 
divisão do agente infeccioso. Há redução 
da atividade fagocítica, disfunção na 
produção de radicais livres (essenciais na 
morte dos patógenos) e diminuição da 
habilidade em responder aos fatores que 
aumentam a sobrevida, por isso os 
neutrófilos ficam mais propensos à 
apoptose. O conjunto dessas alterações 
compromete a resposta de indivíduos 
idosos, levando a um prejuízo na 
eliminação de patógenos e aumento no 
tempo de resolução da infecção, 
resultando na persistência da inflamação. 
 
▬ Monócitos/Macrófagos: Reconhecem 
patógenos, fazem fagocitose, são APCs, 
recrutam os neutrófilos e, ainda, liberam 
citocinas importantes na sinalização para 
outras células imunológicas. Com o 
envelhecimento, ocorre uma redução no 
número de monócitos circulantes. 
Monócitos e macrófagos de idosos 
saudáveis apresentam prejuízo na 
fagocitose e na produção de radicas livres 
(implicando em prejuízo no combate à 
infecção) e na apresentação de antígenos 
(envolvida na pior resposta dos idosos à 
vacinação). Uma vez instalada a infecção, 
idosos possuem menor habilidade de 
prevenir a sua propagação. Além disso, 
alterações na função e expressão dos 
receptores de reconhecimento padrão 
dos macrófagos geram diferenças nos 
níveis de citocinas produzidas por 
macrófagos de indivíduos idosos, durante 
as infecções. Isso pode justificar, por 
exemplo, o porquê da menor resposta dos 
idosos à vacina de influenza: há uma 
menor estimulação de proteínas 
coestimuladoras em monócitos, devido à 
alterações em um tipo de receptor de 
reconhecimento padrão, que são 
importantes para a produção de 
anticorpos para o vírus da influenza. 
 
▬ Células NK: São células matadoras que 
destroem tumores e células infectadas 
por vírus. Nos idosos, o número de células 
NK está aumentado. Entretanto, a 
atividade individual de cada célula 
encontra-se reduzida com a idade. Parece 
haver uma compensação da redução na 
atividade através do aumento do número 
dessas células. Além disso, a produção de 
várias citocinas por células NK parece 
diminuir no envelhecimento, o que pode 
dificultar a transição da resposta imune 
inata para a adaptativa, resultando em 
uma pior resposta para debelar infecções. 
Há uma variação das células NK entre 
idosos: alguns possuem células NK mais 
citotóxicas, então têm uma menor 
propensão de desenvolver tumores e têm 
uma maior resistência a infecções virais. 
 
Vitória Farias – 2º semestre de medicina 
▬ Células dendríticas: Ingerem antígenos e 
são APCs e, por isso, participam da 
conexão entre a imunidade inata e a 
adaptativa. Não destroem por si mesmas 
os patógenos. O número de células 
dendríticas (e de seus precursores) parece 
diminuir com o envelhecimento. A 
maturação de células dendríticas, cujo 
papel central é a apresentação de 
antígenos aos linfócitos T, é defeituosa em 
indivíduos idosos e sua causa é atribuída a 
alterações redox em consequência da 
diminuição de glutationa, um importante 
aminoácido endógeno com função 
antioxidante. Esse defeito na 
apresentação antigênica observado em 
indivíduos idosos leva a redução na 
proliferação de linfócitos T e a diminuição 
na produção de citocinas, como a IL-2 e a 
IL-12. 
 
▬ Receptores do tipo TOLL: São 
fundamentais no reconhecimento dos 
PAMPs e DAMPs. Estudos mostraram uma 
redução substancial de TLR1/2 em 
monócitos de um grupo de indivíduos 
idosos que apresentava susceptibilidade 
aumentada às infecções. 
 
IMUNIDADE ADAPTATIVA 
 
A imunidade adaptativa é caracterizada 
por: 
→ Exposição prévia 
→ Alta especificidade 
→ Geração de memória imunológica 
 
As células que compõem a imunidade 
adaptativa são os linfócitos. Dependendo do 
tipo de linfócito ativado, pode ocorrer a 
produção de anticorpos (por linfócitos B), ou, 
se for linfócitos T, a destruição de células 
infectadas, ou até mesmo a ativação de outras 
células imunológicas. 
A involução do timo, processo degenerativo 
normal observado desde a puberdade, é o 
evento central crítico para as alterações 
observadas na imunidade adquirida em 
decorrência do envelhecimento, e ocorre 
paralelamente a uma inibição na produção do 
hormônio do crescimento e de IL-7, 
fundamentais para a maturação dos linfócitos. 
 
▬ Linfócitos T: Podem ser linfócitos T 
citotóxicos, responsáveis por destruição 
de células infectadas por vírus e células 
tumorais; linfócitos T helper 1 (Th1), que 
atuam juntamente com macrófagos e 
destroem bactérias intracelulares; e 
linfócitos T helper 2 (Th2), que auxiliam 
linfócitos B a produzir anticorpos, 
destruindo agentes extracelulares. A 
involução tímica que ocorre com o 
avançar da idade é bem conhecida, e 
causa prejuízos para a maturação de 
linfócitos T dos idosos. Além disso, 
estudos sobre transdução de sinais 
mostram que a mobilização de cálcio, a 
fosforilação de proteínas, a ativação de 
quinases e a ativação do ciclo celular estão 
modificados nos linfócitos T virgens de 
indivíduos idosos. Ocorre também uma 
alteração da proporção de tipos de 
linfócitos T. Com o envelhecimento, 
linfócitos T de memória tornam-se mais 
numerosos em relação a linfócitos T naive 
(responsáveis pela resposta a infecções 
novas). Isso parece ocorrer devido a uma 
exposição crônica a antígenos de agentes 
infecciosos ao longo da vida (e 
proliferação das células de memória, em 
detrimento das células naive) e devido à 
involução do timo (que se torna menos 
eficiente no fornecimento de linfócitos T 
naive). A escassez de linfócitos T naive 
pode resultar numa pior resposta à novas 
infecções pelos idosos (pneumonia, 
tuberculose, infecções do trato urinário, 
da pele e de tecidos moles). Já, o excesso 
de linfócitos T de memória está implicado 
em maior produção de citocinas, 
contribuindo para o estado pró-
inflamatório dos idosos. É como se 
houvesse um número determinado de 
linfócitos T que o organismo conseguisse 
manter; aumentar o número de alguns 
tipos reduziria outros, resultando em 
menor diversidade de linfócitos. Além das 
alterações em número, a atividade, tanto 
de linfócitos naive quanto dos de 
 
Vitória Farias – 2º semestre de medicina 
memória, é pior em idosos. A 
consequência disso pode ser uma pior 
resposta dos idosos à vacinas e também a 
infecções já conhecidas (reativação de 
herpes zoster e de tuberculose, em 
indivíduos que já foram infectados). A 
diminuição da resposta de linfócitos T 
citotóxicos ao vírus da influenza também 
é bastante relatada, o que pode tornar os 
idosos mais susceptíveis a esse vírus. Além 
disso, alterações nas subpopulações de 
linfócitos T citotóxicos podem estar 
relacionadas a maior susceptibilidade dos 
idosos a certos tipos de tumores, uma vez 
que essas células também são 
responsáveis pela destruição de células 
malignas. 
 
▬ Linfócitos B: Reconhecem agentes 
infecciosos extracelulares, produzem 
anticorpos e são também APCs. Mas, para 
que os linfócitos B sejam ativados e a 
produção de anticorpos ocorra, linfócitos 
B devem se ligar a linfócitos Th2 (também 
específicos ao antígeno),apresentando o 
antígeno do agente infeccioso ao linfócito 
T. Essa ligação linfócito B + antígeno + 
linfócito Th2 induz o linfócito T a ativar o 
linfócito B. Isso induz a proliferação de 
clones do linfócito B e sua posterior 
diferenciação em plasmócitos, que 
secretam anticorpos. Alguns linfócitos B 
irão se diferenciar em linfócitos B de 
memória, que agirão rapidamente em 
uma segunda exposição àquele agente 
infeccioso. Nos idosos, o número de 
linfócitos B totais não está alterado, 
entretanto, da mesma forma que os 
linfócitos T, há uma redução no número 
de linfócitos B naive e, ao mesmo tempo, 
um aumento no número de linfócitos B de 
memória. A redução de linfócitos B naive 
ocorre devido à menor produção dessas 
células pela medula óssea. O aumento do 
número de linfócitos B de memória parece 
ser uma compensação desta redução, e 
não parece ocorrer devido a exposição 
crônica a certos tipos de agentes 
infecciosos (como no caso dos linfócitos 
T). Os mecanismos de defesa mediados 
por anticorpos estão deteriorados em 
idosos. Isso parece ocorrer principalmente 
devido a falhas em linfócitos T helper em 
induzir a ativação de linfócitos B, porque 
linfócitos T CD4+ senescentes apresentam 
expressão reduzida do ligante de CD40, 
uma molécula de importância crucial para 
a ativação de linfócitos B por células T. Isso 
torna os idosos mais susceptíveis a 
pneumonias, influenza, gastroenterites, 
bronquites e menos responsivos às 
vacinas. Muitos estudos relataram uma 
diminuição na capacidade em produzir 
anticorpos de alta afinidade a 
determinados agentes infecciosos e 
menor número de anticorpos em idosos 
vacinados contra influenza e 
Streptococcus pneumoniae, o que 
provoca menor eficácia dessas vacinas nos 
idosos. 
 
CITOCINAS E O ENVELHECIMENTO 
 
As citocinas são os principais mediadores 
da resposta imune e controlam diferentes 
funções celulares que incluem proliferação, 
diferenciação, morte celular (apoptose ou 
necrose), sobrevivência e migração, seja 
diretamente, por meio de eventos que se 
seguem ao engajamento de seus receptores 
específicos na superfície celular, ou 
indiretamente, pela indução da expressão de 
numerosos genes. 
Elas são sintetizadas tanto por células do 
sistema imune como por células não imunes 
como o endotélio vascular, os adipócitos, os 
neurônios, entre outras. Agem, geralmente, de 
maneira autócrina ou parácrina e podem ser 
secretadas já em sua forma ativa ou 
necessitarem de ativação extracelular. Podem 
ser: pró-inflamatórias, derivadas 
principalmente de células da resposta imune 
inata e de células Th1 e Th17, tais como 
interferon-gama (IFN-γ), fator de necrose 
tumoral alfa (TNF-α), interleucinas (IL) IL-1, IL-
6, IL-12, e IL-18 ou anti-inflamatórias, 
sintetizadas principalmente por Th2, Th3 e 
família de células T regulatórias (Tregs), tais 
como fator de transformação e crescimento 
beta (TGF-β), IL-10, e IL-5. 
 
Vitória Farias – 2º semestre de medicina 
Essas diferentes citocinas atuam em seus 
respectivos receptores e esses receptores 
utilizam várias combinações de mediadores 
intracelulares para induzir suas funções 
(família Janus de poteíno-quinases [JAKs] e as 
da família dos sinais ativadores e tradutores de 
transcrição [STATs]). 
A produção das citocinas pró-
inflamatórias IL-1, IL-6 e TNF-α está 
aumentada nos idosos, refletindo uma 
alteração no padrão de regulação destas 
citocinas, que podem estar associadas com os 
mecanismos desencadeadores de muitas das 
doenças típicas da idade como a aterosclerose, 
a demência e doenças autoimunes. 
Uma perda do equilíbrio entre as citocinas 
do padrão Th1 e Th2 também foi descrita e 
essa perda pode ser responsável, pelo menos 
em parte, pelo aumento da suscetibilidade 
desses indivíduos a infecções causados por 
vírus e por bactérias extracelulares. Esses 
defeitos na regulação da resposta imune 
também podem levar a um aumento das 
doenças autoimunes. 
 
COMO ACONTECE A IMUNOSSENESCÊNCIA? 
 
Apesar da enorme plasticidade e 
capacidade de renovação do sistema imune 
mesmo em organismos idosos – já que novas 
células de defesa são geradas a cada dia –, os 
órgãos linfoides são afetados pelos mesmos 
mecanismos biológicos responsáveis pela 
perda de atividade funcional – e consequente 
morte – de células de diferentes tecidos. 
Dentre eles, o stress oxidativo e o 
encurtamento dos telômeros são os principais 
causadores da diminuição do repertório 
imunológico relacionada à idade, em processo 
denominado senescência celular replicativa. 
 
▬ Stress oxidativo: É um desequilíbrio entre 
a geração de compostos oxidantes e a sua 
remoção pelos sistemas de defesa 
antioxidante. O sistema de defesa 
antioxidante tem a função de inibir e/ou 
reduzir os danos causados pela ação 
deletéria dos radicais livres e/ou espécies 
reativas não radicais. 
 
▬ Encurtamento dos telômeros: Formam a 
extremidade dos cromossomos. Cada vez 
que a célula se divide, os telômeros são 
ligeiramente encurtados, pois a principal 
enzima que participa na replicação 
semiconservativa do DNA – a DNA 
polimerase – necessita de uma âncora de 
16 repetições da sequência TTAGGG (no 
caso humano) e apenas copia o material 
genético daí em diante, causando um 
encurtamento da extremidade da 
molécula de DNA. Como estes não se 
regeneram, chega a um ponto em que não 
permitem mais a correta replicação dos 
cromossomos e a célula perde completa 
ou parcialmente a sua capacidade de 
divisão, pois a DNA polimerase não é 
capaz de replicar o material genético. O 
encurtamento dos telômeros também 
pode eliminar certos genes que são 
indispensáveis à sobrevivência da célula 
ou silenciar genes próximos. Como o 
processo de renovação celular não tolera 
a morte das células antes da divisão 
correta delas, o organismo tende a morrer 
num curto prazo de tempo quando seus 
telômeros se esgotam. 
 
INFLAMMAGING 
 
No final do século passado surgiu a 
“hipótese inflamatória” para explicar 
diferenças nas alterações do sistema imune 
observadas nos idosos. Essa hipótese toma por 
base a origem de várias patologias 
relacionadas com o envelhecimento após 
exposição prévia a agentes infecciosos e 
outras fontes geradoras de respostas 
inflamatórias, incluindo as ambientais, em 
fases mais precoces da vida, e, também, a 
forma como o organismo de cada indivíduo 
reage a elas. 
Esse processo denominado como 
inflammaging, provoca um acúmulo de lesões 
crônicas e tem sido considerado como 
determinante para doenças 
neurodegenerativas, aterosclerose, diabetes 
tipo II e sarcopenia. Infecções subclínicas, 
acúmulo de tecido adiposo e tabagismo 
 
Vitória Farias – 2º semestre de medicina 
contribuem para a manutenção do processo 
inflamatório crônico. 
 
RESPOSTA DA VACINAÇÃO EM IDOSOS 
 
A redução da eficácia da vacinação em 
idosos tem sido atribuída a vários fatores tais 
como a diminuição da capacidade fagocítica de 
neutrófilos e macrófagos e redução do número 
de células de Langerhans na epiderme. Além 
disso, o estímulo crônico persistente do 
inflammaging compromete a capacidade do 
organismo idoso de reconhecer tanto 
patógenos quanto vacinas como “sinais de 
perigo”. Pode ser que a infecção latente por 
CMV comumente observada no 
envelhecimento module negativamente, pelo 
menos em parte, o efeito protetor das vacinas. 
 
NUTRIÇÃO E ATIVIDADE FÍSICA 
 
Deficiências de alguns microelementos e 
de vitaminas estão associadas ao decréscimo 
na função imune. Vários desses 
micronutrientes, incluindo antioxidantes, 
modulam fatores de transdução e transcrição 
gênica, envolvendo células do sistema imune e 
ou produção de citocinas. 
Um desses microelementos, o zinco, tem 
papel importante na resposta humoral pela 
restauração da atividade do hormônio 
timulina, que requer a sua presença para se 
expressar e, além disso, está envolvido na 
proliferação de timócitos. 
O zinco está deficiente na maioria dos 
idosos, independente do estado nutricional. 
Os indivíduos idosos que mantêm atividadefísica continuada apresentam níveis de 
linfócitos T CD4+ e T CD8+ semelhantes aos de 
indivíduos mais jovens. Esses indivíduos 
também não apresentam defeitos comuns de 
recrutamento de linfócitos para os sítios 
infecciosos que são vistos em idosos 
sedentários.
 
Vitória Farias – 2º semestre de medicina