Aminoglicosídeos: Farmacocinética e Mecanismo de Ação

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Hellen Brito 2020.1
AMINOGLICOSÍDEOS
> FARMACOCINÉTICA
-mal absorvido por via oral, a maioria é usada por via parenteral ou tópica
-são bactericidas agindo principalmente sobre gram-negativas não localizadas no SNC. 
-não há metabolização e a eliminação ocorre quase totalmente por filtração glomerular (sai pela urina semelhante às penicilinas)
> MECANISMO DE AÇÃO
-fixam-se à subunidade 30S promovendo leitura incorreta do código genético e levando a formação de proteínas defeituosas. 
-além disso, agem também sobre a membrana citoplasmática, provocando dissociação dos fosfolipídios. *vai haver a formação de poros e com isso vai haver a saída dos constituintes da célula, ou seja, essa dissociação dos fosfolipídios provoca extravasamento dos nutrientes da células e ao final a bactéria morre* 
*a parede celular é essa amarela, o aminoglicosídeo é o azul que passa por essa parede celular e vai atravessar a membrana citoplasmática, e ao passar pela membrana há a dissociação dos fosfolipídios, os nutrientes dessa células vão ser extravasados e já vai dar uma acelerada na morte dessa bactéria, além disso, quando o aminoglicosídeo se liga à subunidade 30S, vai haver um erro na leitura do RNA mensageiro e esse erro de leitura vai dar na formação de uma nova proteína (que é a proteína defeituosa). Existe também uma hipótese que quando há a ligação do aminoglicosídeo na subunidade 30S vai haver ou uma parada na síntese protéica, ou a ausência do alongamento, ou ainda a síntese de uma proteína defeituosa. Mas tudo isso vai resultar na morte da bactéria, por isso sua ação bactericida * 
> DROGAS NATURAIS
-CANAMICINA 
(não existe mais, extremamente tóxica)
-GENTAMICINA
> SEMI-SINTÉTICAS
-AMICACINA
-TOBRAMICINA
-NETILMICINA
-SISOMICINA
-NEOMICINA 
(pode eventualmente ser usada por via oral, já que ela não tem absorção sistêmica. Ela é usada por via oral mas ela passa direto e vai ter uma ação a nível intestinal, seria como se fosse um antisséptico intestinal. 
Ex: o paciente precisa fazer uma cirurgia grande, onde vai haver exposição do intestino, aí eles fazem essa lavagem intestinal usando a neomicina como local.
Ex: gastroenterite de criança pode ser que se faça uma suspensão de neomicina de uso pediátrico para dar para criança) 
> GENTAMICINA
-droga mais antiga dos aminoglicosídeos usada nas infecções por bactérias gram-negativas.
-administração por via parenteral ou tópica
-efeitos adversos: ototoxicidade (2%), pode ocorrer bloqueio neuromuscular, náuseas, cefaleias, alterações bioquímicas e superinfecção. 
(bloqueio neuromuscular vai acontecer se for associado com outras drogas que já causem esse bloqueio) 
*todos os aminoglicosídeos em maior ou menor grau eles são ototóxicos e nefrotóxicos*
-é obrigatório o monitoramento dos níveis séricos da droga em pacientes com insuficiência renal 
 >ASSOCIAÇÕES COM A GENTAMICINA
# Gentamicina + Penicilina G 
→ para tratar Estreptococos
# Gentamicina + Carbenicilina (penicilina de 3 geração)
→ para tratar Pseudomonas (bactérias gram-negativas) 
*gentamicina ela é bactericida, penicilina G é bactericida, então tem uma ação sinérgica sobre a bactéria, elas têm mecanismo de ação diferente, a penicilina vai impedir a formação da parede celular e a gentamicina que se liga na subunidade 30S formando uma proteína defeituosa, então você tem um somatório de ações que culminam na morte da bactéria. Não se deve associar uma droga bactericida com uma droga bacteriostática porque uma interfere na ação da outra* 
> AMICACINA
-derivado semi-sintético da canamicina (canamicina é extremamente tóxica mas a partir dela se conseguiu fazer a amicacina)
-uso parenteral com toxicidade comparável a canamicina (teoricamente ela é tóxica)
-ototoxicidade e nefrotoxicidade 
-usadas nas infecções hospitalares por ser resistentes à inativação enzimática
> TOBRAMICINA
-mais potente que a gentamicina em relação ao Pseudomonas com menor ototoxicidade e nefrotoxicidade 
-uso parenteral e tópico (colírio)
> NEOMICINA
-mais tóxico dos aminoglicosídeos sendo usada em situações especiais por via oral 
-faz parte de muitas formulações tópicas, ou colírio ou soluções otológicas 
>OTOTOXICIDADE 
DOS AMINOGLICOSÍDEOS 
*ocorre pelo acúmulo da droga no 8º par craniano levando a essa toxicidade*
-todos os aminoglicosídeos são tóxicos para os dois ramos do 8º par craniano (vestíbulo-coclear) 
#se a lesão ocorrer no ramo vestibular (equilíbrio)
→ melhor prognóstico
→ reversível com a suspensão da droga
#se a lesão ocorrer no ramo coclear (audição)
→ as células da cóclea não se regeneram
→ a lesão é muitas vezes irreversível mesmo com a suspensão da droga 
#usar apenas em otites leves
>NEFROTOXICIDADE 
DOS AMINOGLICOSÍDEOS
*ocorre pelo acúmulo da droga a nível renal(túbulo renal proximal)*
-as consequências são moderadas e geralmente reversíveis
-pacientes idosos, com insuficiência renal e/ou do sexo feminino são mais propensos às manifestações nefrotóxicas 
>NEUROTOXICIDADE 
DOS AMINOGLICOSÍDEOS
-a administração dos aminoglicosídeos pode levar a grau variável de bloqueio neuromuscular
-a paralisia decorre de altas concentrações da droga na junção neuromuscular
-inibição dos receptores pré-sinápticos ou pós-sinápticos de acetilcolina
>MECANISMO DE RESISTÊNCIA
*tem a ver com o mecanismo de ação, se a droga se liga aos ribossomas, o microorganismo altera os ribossomas dificultando a sua ligação*
-ribossomos alterados
-alteração da permeabilidade da membrana
-modificação enzimática de aminoglicosídeos (eliminados pela produção de uma enzima) 
>PRECAUÇÕES COM O USO DOS AMINOGLICOSÍDEOS
-duração do tratamento (não deve ultrapassar 14 dias de tratamento)
-aminoglicosídeos + cefaloridina = potencial nefrotóxico 
-aminoglicosídeos + curare ou anestésicos inalatório = bloqueio 
-atenção com as pessoas portadoras de insuficiência renal e lesões auditivas
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