ANTIBIÓTICOS - INIBIORES DA PAREDE CELULAR

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FARMACOLOGIA APLICADA		terça-feira, 9 de março de 2021
ANTIBIÓTICOS - INIBIORES DA PAREDE CELULAR
Quais as estruturas essenciais e não essenciais?
PAREDE BACTERIANA 
· mais espessa e rígida
· até 40 camadas de peptideoglicano
· ausência de membrana externa
· presença de proteínas, lipídeos e ácido teicóico;
· ácido teicóico: aderência a célula do hospedeiro e antígeno para sorotipação
· menos espessa e mais complexa
· camada única de peptideoglicano;
· membrana externa (exterior a parede celular - barreira seletiva) prevenindo a entrada de agentes antibacterianos;
· presença de fosfolipídeos, lipoproteínas e lipopolissacarídeos (LPS)
LPS: endotoxina
BACTÉRIAS DE IMPORTÂNCIA CLÍNICA
TIPOS DE ANTIBIÓTICOS 
Bactericidas						Bacteriostáticos
Agem matando os microrganismos			Agem inibindo o crescimento dos microrganismos
·  Atividade concentração dependente: Quanto > [plasmática] > taxa de erradicação. Ex. aminoglicosídeos, fluorquinolonas.
·  Atividade tempo dependente: Quanto + tempo a [plasmática] fica acima da concentração inibitória mínima, + eficaz é o fármaco. Ex. beta-lactâmicos, macrolídeos e glicopeptideos.
	Bactericidas
	Bacteriostáticos
	Reduzem o número de microrganismos viáveis: erradicação da infecção depende menos do hospedeiro; 
Ex. Beta-lactâmicos
	Impedem o crescimento dos microrganismos: depende mais do hospedeiro sua erradicação;
Ex. Tetraciclinas
	Tratamento mais rápido
	Tratamento mais lento
	” Efeito pós-antibiótico”; ex: penicilina liga-se irreversivelmente à enzima ligadora de penicilina.
	Necessária manutenção de concentrações inibitórias durante todo o tratamento
	De escolha nas infecções graves
	 
Antibióticos: Termos utilizados na antibioticoterapia
·  Tratamento empírico – uso inicial baseado nos agentes mais prevalentes sem ainda identificação. Diminuir assim que possível;
·  Tratamento específico – após identificação do agente ou quando a manifestação clínica é característica do microrganismo
·  Profilaxia – pode causar resistência ou diminuir suscetibilidade. Usado em cirurgias contaminadas (colorretal, apendicectomia), cirurgias eletivas (cardíaca, torácica, vascular, neurológica, odontológica). Ex.: cefazolina e amoxicilina.
·  Espectro estreito – Atuam somente em um grupo único ou limitado. Ex. isoniazida em Mycobacterium tuberculosis
·  Espectro estendido - eficazes contra Gram-positivos e um grande número de Gram-negativos. Ex. ampicilina, amoxicilina 
·  Amplo espectro – Atuam sobre uma variedade muito grande de espécies, mas podem alterar a microbiota e causar superinfecções (Clostridium difficile). Ex. tetraciclinas, fluorquinolonas, carbapenêmicos
USO RACIONAL DE MEDICAMENTOS
De acordo com a Organização Mundial de Saúde (Nairóbi, Quênia, 1985), entende-se que há uso racional de medicamentos quando pacientes recebem medicamentos apropriados para suas condições clínicas, em doses adequadas às suas necessidades individuais, por um período adequado e ao menor custo para si e para a comunidade
MICROORGANISMOS RECORRENTES X LOCALIZAÇÃO
ESCOLHA DOS ANTIMICROBINOS 
MECANISMOS DE RESISTÊNCIA BACTERIANA 
1. Intrínseca – naturalmente resistentes. Ex Mycoplasma à beta-lactâmicos
2.  Adquirida – desenvolvimento de mecanismos frente a exposição contínua 
CLASSIFICAÇÃO E MECANISMO DE AÇÃO DOS ANTIBIÓTICOS 
BETALACTÂMICOS 
Ação: inibem a síntese da parede celular via inibição das proteínas de ligação de penicilina (PBP) entre os polímeros de peptideoglicano (mureína);
Resultado: Bactéria com parede defeituosa sofre lise osmótica: efeito bactericida (não pode associar com bacteriostáticos especificamente as bactérias gram positivas
- Todos os antibióticos betalactâmicos interferem na síntese do peptidoglicano. Inibem as transpeptidases que cruzam as cadeias peptídicas ligadas à estrutura do peptidoglicano.)
-Bactérias só fazem parede celular quando estão se multiplicado, ao administrar o bacteriostático, o crescimento dela não vai ser formada, portanto, nesse caso, o bactericida inibidor de parede não vai conseguir agir efetivamente nessas bactérias. Portanto, ocorre um efeito deletério, pois um interfere no efeito do outro
- Os inibidores de parede possuem toxicidade seletiva máxima para as bactérias (mamíferos não possuem parede celular)
Para reduzir a inibição enzimática...
Associar a inibidores irreversíveis da BETALACTAMASE/PENICINILASE:
• Ácido clavulânico (clavulanato). Ex Amoxicilina + clavulanato; Ticarcilina + clavulanato
• Sulbactam. Ex Ampicilina + sulbactam
• Tazobactam. Ex Piperacilina + tazobactam 
PENICILINAS 
Penicilina G (benzilpenicilina): o protótipo
• Instável em meio ácido; uso parenteral
• Estreito espectro antibacteriano
• Rápida excreção renal;
• Susceptível às penicilinases
1953 - Penicilina-V:
• Penicilinase resistente; com maior espectro de ação
• Via oral
· Cristalina: hidrossolúvel
· Procaína: proporciona a vasoconstrição 
- Neurosífilis: escolher a cristalina por conseguir passar pela barreira hematoencefálica
• Existem várias cepas de Staphylococcus aureus resistentes a antibióticos:
MRSA – Resistentes à meticilina
ORSA – Resistentes à ox acilina
• Em alguns hospitais ultrapassam 50 % dos isolamentos de Staphylococcus.
• Resistência – síntese de receptores que não tem afinidade aos beta-lactâmicos
• Para tratar MRSA ou ORSA são usados glicopeptídeos (vancomicina e teicoplanina), a linezolida e a tigeciclina
PORÉM...
• 2002 nos EUA foram identificadas S. aureus com elevada resistência à vancomicina (VRSA) ou à teicoplanina (GRSA)
• Resistência relacionada com espessamento da parede celular ou aprisionamento do fármaco por hiperprodução de componentes da parede
USOS CLÍNICOS
• Infecções ósseas e articulares (p. ex., por S. aureus) - oxacilina
• Infecções da pele e dos tecidos moles (p. ex., por S. pyogenes ou S. aureus) - oxacilina
• Faringite (S. pyogenes) e otite média (S. pyogenes, H. influenzae): amoxicilina;
• Bronquite e pneumonia (S. pneumoniae): amoxicilina ou ampicilina;
• Endocardite (por S. viridans ou Enterococcus faecalis): Benzilpenicilina combinada com um aminoglicosídeo (penicilina+estreptomicina);
• Infecções por Pseudomonas aeruginosa: ticarcilina, piperacilina, betalactâmicos + aminoglicosídeos
• Sífilis (Treponema pallidum) – benzilpenicilinas
Regra simplificada:
Penicilinas naturais e resistentes à penicilinases usadas para organismos Gram-positivos
Aminopenicilinas e de amplo espectro para cobrir Gram-negativos
USO DAS PENICILINAS NA SÍFILIS
• Para gestantes com alergias à penicilina: dessensibilização e tratamento com penicilina benzatina. Na impossibilidade de realizar a dessensibilização: ceftriaxona;
• Usadas também para tratar sífilis congênita;
EFEITOS ADVERSOS 
• Distúrbios gastrintestinais - destruição da microbiota e infecções secundárias (candidíase, colite pseudomembranosa) por causa do C. difficile, podendo ser administrado o metronidazol
• Alergias – 1 a 10 % dos pacientes, principalmente Penicilina G procaína
• Agudas: choque anafilático (30 seg)
• Imediatas (mais graves): angioedema, broncoconstrição, distúrbios TGI e choque
• Tardias (2 ou + dias, 80 a 90 % dos casos): erupções bolhosas, língua marrom, estomatite grave com perda da mucosa oral
CASO 2
Homem, 16 anos, estudante. Paciente refere indisposição geral e dores no corpo. Fez uso de analgésico, sem melhora e horas após queixa-se de cefaléia, forte indisposição e sudorese profusa. Temperatura axilar de 39,6º C. Foi levado à emergencial hospitalar onde evidenciou-se rigidez de nuca, sinal de Kerning. Punção lombar levemente purulenta com diagnóstico de provável meningite bacteriana. 
Ceftriaxona age no pneumococo, meningococo e influenza
Rifampicina é administrada para profilaxia
CEFALOSPORINAS
• Mecanismo: semelhante às penicilinas, inibem a formação da parede bacteriana (bactericida)
• Espectro: varia de acordo com a classificação em cefalosporinas de primeira, segunda, terceira, quarta ou quinta geração.
• Alta toxicidade seletiva: usado na gravidez, lactação e pediatria
• Reações alérgicas – 1 a 3 %, certataxa de reação cruzada com penicilina
USOS CLÍNICOS 
• Sepse – cefuroxima, cefotaxima
•Pneumonia por organismos suscetíveis - cefuroxima
• Meningite – ceftriaxona, cefotaxima
• Infecções do trato biliar - ceftriaxona
• Infecções do trato urinário – especialmente na gravidez ou sem resposta a outros fármacos - cefuroxima
• Sinusite – cefadroxila
CARBAPENÊMICOS 
IMIPENEM (+ cilastatina- inibidor da enzima renal que aumenta a concentração do fármaco), MEROPENEM, ERTAPENEM uso exclusivo hospitalar
• Espectro muito amplo de atividade antimicrobiana (Gram +, Gram – aerócios e anaeróbios).
• Reservado para infecções hospitalares graves causadas por bactérias altamente resistentes aos outros β-lactâmicos (i.v ou i.m.)
• Boa penetração em tecidos abdominais, respiratórios, bile trato geniturinário, LCR
• Efeitos adversos semelhantes aos de outros β-lactâmicos; mais frequentes são náuseas e vômitos. Pode ocorrer neurotoxicidade com concentrações plasmáticas elevadas (convulsões).
MONOBACTÂMICOS 
AZTREONAM 
• Efeito apenas contra Gram-negativos aeróbios como as espécies de Pseudomonas, Neisseria meningitidis e Haemophilus influenzae. Não tem ação contra organismos Gram-positivos ou anaeróbios
• Resistentes maioria das β-lactamases (i.v.). Usado em alérgicos a penicilina (custo elevado)
• Administração i.v. com 1⁄2 vida de 2 h. Geralmente associado com aminoglicosídeo
• Efeitos adversos semelhantes aos de outros β-lactâmicos, sem necessariamente reação imunológica cruzada com penicilinas
GLOCOPEPTÍDEOS 
VANCOMICINA, TEICOPLANINA Restringir o uso
• Mecanismo de ação: altera síntese de parede, de RNA citoplasmático, e a permeabilidade da membrana
• Espectro bacteriano estreito: estreptococo, pneumococo, estafilococo.
• Reservado para infecções graves, MRSA ou infecções por Staphylococcus em alérgicos à penicilina ou cefalosporina (i.v), para colite pseudomembranosa por C. difficile (v.o.)
• Penetração limitada no SNC, exceto em meninges inflamadas
• Monitorar seus níveis séricos (vancocinemia)
• Efeitos Adversos: febre, erupções cutâneas e flebite no local da injeção.
• Ototoxicidade e nefrotoxicidade e, por vezes, reações de hipersensibilidade.
• Reações anafilactóides: hipotensão, chiado, dispneia, urticária ou prurido, choque e parada cardíaca.
• Infusão rápida: síndrome do “pescoço vermelho” – urticária, exantema, febre	
BACITRACINA E FOSFOMICINA NITROFURANTOÍNA
INIBIDORES DE PAREDE CELULAR BACITRACINA
• Reservada para uso tópico de infecções na pele ou oculares
• Efeitos adversos: potente nefrotóxico
• Em raras circunstâncias, é usada por via parenteral para tratar infecções sistêmicas causadas por estafilococos que são sensíveis a estes fármacos e resistentes a outros antibióticos
INIBIDORES DE PAREDE CELULAR FOSFOMICINA
• Inibe síntese de parede e a aderência às células uroepiteliais
• Amplo espectro, baixa toxicidade e 1⁄2 vida longa (dose única)
• Usado para infecções do trato urinário, principalmente cistite aguda.
• Seguro na gravidez
INIBIDORES DE PAREDE CELULAR NITROFURANTOÍNA
• Específico para trato urinário, principalmente por E. coli
• Intermediários reativos que inativam proteínas ribossomais e outras macromoléculas
• Inibe processos bioquímicos vitais de síntese protéica, síntese de RNA e DNA, metabolismo aeróbio, síntese de parede
• Amplo mecanismo de ação = ausência de resistência
• A cada 6 h
INIBIDORES DE MEMBRANA PLASMÁTICA - POLIMIXINAS E DAPTOMICIN
INIBIDORES DE MEMBRANA POLIMIXINAS B e E (colistimetato)
• Agem como detergentes catiônicos alterando e desestabilizando a membrana externa das Gram-negativas
• Polimixinas - Ação bactericida seletiva e rápida em bacilos Gram-negativos, principalmente Pseudomonas e enterobactérias (uso IV, IM, IT)
• Também neutralizam o lipídeo A do LPS (endotoxina)
• Polimixina - Uso clínico limitado pela toxicidade = esterilização intestinal (IV), tópico em ouvidos, olhos ou pele (sem absorção intestinal).
• Neuro (bloqueio neuromuscular) e nefrotoxicidade
INIBIDORES DE MEMBRANA - DAPTOMICINA
• Liga-se a membrana, despolariza, perda do potencial de membrana, morte bacteriana
• Espectro de ação semelhante à vancomicina: S. agalactiae, MRSA e enterococos resistentes à vancomicina
• Uso clínico (i.v.) para infecções complicadas de pele e tecidos moles. Também bacteremia complicada e endocardite
• Efeitos adversos: lesões musculoesqueléticas – Dosar CK
A terapia empírica se baseia na apresentação clínica, que pode sugerir o microorganismo específico, assim como no conhecimento dos microorganismos que mais provavelmente causam infecções específicas em determinados hospedeiros, antes da confirmação laboratorial da própria infecção e do patógeno