Câncer ambiental

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Câncer ambiental
Hereditário: câncer que passa de geração em geração; 
As mutações podem ser espontâneas ou induzidas, ondas as mesmas podem ser corrigidas. As espontâneas podem ser corrigidas pela DNA polimerase autocorretiva, durante a replicação. E as induzidas, podem ocorrer na exposição a agentes físicos, químicos ou biológicos, sendo corrigidas por genes de reparos do DNA, como o xeroderma pigmentoso. 
Causas de alterações: 
Classes genes
1) protoncogenes (estimula proliferação): geralmente mutações como translocação para outro cromossomo, numa região acenturadora; ocorre translocação, inserção, mutações pontuais, duplicação que estimulam mutação no cromossomo. Na hora que ele cai atrás do acentuador de expressão, ele fica super expressado, podendo duplicar número de cópias deles. 
2) supressor de tumor (controla proliferação): a função dele é controlar proliferação celular, fazendo por contato de célula a célula ou em dano de DNA, onde ele sinaliza para uma cascata de genes atuarem para corrigir ou a célula entrar em apoptose. Aqui se tem perda de proteína, não formando a proteína da maneira correta devido à mutação, não tendo a sinalização para a cascata, tendo mutação gênica, podendo ser uma mutação pontual, por exemplo. 
3) reparo de DNA: mutação gênica, é uma mutação menor, tendo formação de enzimas anormais que não atuam reparando. 
Mutação de DNA (de bases) pode ser: 
-Alterações cromossômicas: deleções, translocações, inversões. 
-Alterações gênicas 
P53: sinaliza, sendo acetilada e metilada em casos de dano de DNA, fazendo síntese de proteínas. Se ela sair errada, todas saem erradas também. 
Outra maneira de alteração de classes de genes é a epigenética, sendo por:
-metilação no DNA: está silenciado, não tendo produto desse gene. Se tiver hipermitilado (persistente), tá mais metilado que o normal e pode ser hipometilado (ausente). Um exemplo é o protoncogene, que está hipometilado, ou seja, está menos silenciado, falta metilação, ele ativo esta induzindo a proliferação celular constantemente, trabalhando sem parar e a célula começa a proliferar, tendo crescimento de massa. Quem está hipermetilado é o supressor de tumor, pois ele está silenciado, ou seja, perdendo o controle do ciclo celular e não produzindo proteína, não atuando como controlador do ciclo celular. Não tem a proteína para enxergar o dano, para induzir a reparação do complexo, para parar o ciclo, perde-se controle do ciclo celular. Já o reparo de DNA está hipermetilado, não tendo reparação. O próximo passo, se não tiver o reparo (devido a uma hipermetilação), começa o processo de apoptose para não perpetuar o problema. 
-adição de um radical metil na região promotora do gene;
-quando o gene está metilado = silenciado
-hipermetilado = não produz proteína
-histonas: também recebem metilação. 
Cânceres hereditários: Mama, próstata, coloretal, tiroeide. 
Causas/fatores ambientais:
-radiação
-alimentação
-poluição ambiental
-agrotóxicos
-medicação
Câncer de pele é o que mais se desenvolve no Brasil*
Brasil (2018-2019) – 600mil casos novos de câncer/ano. Destes, 170 mil câncer de pele não melanoma. 
-na mulher: câncer de mama mais recorrente
-no homem: de próstata mais recorrente HEREDITÁRIOS
Câncer hereditário + câncer esporádico = mutações no DNA/ alterações epigenéticas
 PROTO ONCOGENES
 GENES SUPRESSORES DE TUMOR
 GENES DE REPARO DE DNA
Outra classe de gene que pode estar relacionada com a ação do organismo e do ambiente: metabolismo, se é rápido metabolizador, lento metabolizador, logo, se ele metaboliza medicamentos, ele também metabolisma outras substancias que ingiro. Genes de metabolismo de xenobióticos. 
Câncer esporádico:
-relacionado com o ambiente – câncer ambiental
-metabolismo: câncer que está relacionado com esse fator de câncer; pois se está metabolizando medicamentos, metaboliza outras substancia que ingiro (alimentação, fumo, bebidas).
-fatores ambientais – disparadores do processo carcinogênico: genes de metabolismo de xenobióticos // proto oncogenes / genes supressores de tumor / genes de reparo de DNA
-genes de metabolismo: esses carcinógenos podem entrar no meu metabolismo, causar algum dano antes de serem excretados. 
-enzimas de primeira e segunda classe 
Carcinógeno ambiental:
-carcinógeno: causa o câncer
-pode ser químico: cigarro, agrotóxicos. 
-pode ser físico: tomografia, radiografia.
-pode ser biológico: vírus, bactéria, hemilntos
Carcinógenos ambientais:
-podem atuar em alterações de DNA: alterações das bases nitrogenadas ou na estrutura dos cromossomos
-podem atuar em alterações epigenéticas: não mexe em sequencia do DNA, mexe no padrão da expressão genica por meio de sinalização química (metilação). 
Carcinógenos químicos – exemplos e como causam danos ao DNA
I. carcinógenos químicos
-a maioria dos carcinógenos genotóxicos (faz mal ao DNA) são pró-carcinógenos (não entram ativo no organismo), ou seja, precisa ser ativada para causar mutações pontuais ou quebras e rearranjos cromossômicas. 
-tabaco não entra ativo, etanol não entra ativo. 
-as enzimas de metabolismo são os problemas, pois transformam esse substrato em um composto para ser excretado.
-alteração de DNA: pontual ou rearranjos cromossômicos
-chegam ao material e atuam nas bases nitrogenadas, formando adutos de DNA.
Como atuam os carcinógenos químicos?
-formando os adutos de DNA – dano ao DNA
-podem ser ligar pelo fosfato ou pela base nitrogenada, quebrando ligações entre as bases, senão corrigidas, tem-se o problema. 
-o carcinógeno chega ao DNA, causa o aduto (ligação), tendo como consequência a quebra, podendo ter deleção, quebras, substituições ou adições. 
-esses adutos podem estar acontecendo no P53, nos genes de reparo, nos proto oncogenes. 
-ligações covalentes entre agentes químicos (alquilantes) e a molécula de DNA.
-enfraquecem a ligação com o açúcar e a base é perdida, causando uma quebra à fita de DNA. A base pode ser perdida, senão tiver correção, pode ter problema nesse GAP.
-podem ocasionar substituições, adições ou deleções de bases ou rearranjos cromossômicos. 
-carcinógeno causa aduto de DNA. O aduto e a ligação covalente entre o carcinógeno e o DNA que causa tudo isso.
1. Carcinógenos químicos: 
a) Hidrocarbonetos aromáticos policíclicos (HAP)
-representam mais de 100 compostos orgânicos
-estão presentes no leite, na esterilização do leite, tendo preferencia por gordura, por exemplos no leite integral, que tem muito mais que no desnatado. 
-está relacionado com o leite devido à alta temperatura, na hora que eleva, forma os hidrocarbonetos. 
-formados nos processos de defumação e cocção dar carnes vermelhas e peixes
-presentes na fumaça do cigarro, no leite UHT (integral > desnatado), após a combustão do diesel, nos produtos da cana-de-açúcar queimada: caldo de cana e rapadura.
-tudo que estiver superaquecido pode formar tudo que oferece calor ao alimento. 
-benzeno é o principal composto. 
b) Aminas aromáticas heterocíclicas (AAH)
-formadas durante o cozimento da carne vermelha e do peixe
-presentes em alguns tipos de sabões e na anilina (corante)
-corantes sintéticos de balas, sorvetes, doces etc.
-tabaco, café.
c) N-nitrosaminas
-presentes na fumaça do cigarro, na carne defumada, nos embutidos, nos processos inflamatórios ou infecciosos. 
-envolvidas no desenvolvimento de câncer em vários órgãos, incluindo, esôfago, estomago e fígado. 
-geralmente órgãos digestivos são os mais afetados
-no fígado devido à metabolização, sendo o primeiro órgão alvo.
-isso tudo é pró-carcinógeno, pois depende do metabolismo de cada um.
POR QUE TENHO DIFERENÇA DE OCORRENCIA ENTRE UMA PESSOA E OUTRA? DEVIDO A ALTERAÇÃO NAS ENZIMAS DE METABOLISMO, POR SEREM ALTAMENTE POLIMÓRFICAS, OU SEJA, SÃO DIFERENTES TIPOS DE ENZIMAS, ATUANDO DE MANEIRA DIFERENTE, PODENDO SER MAIS EFICIENTE QUEAS OUTRAS NOS DIFERENTES ORGANISMOS. A IDÉIA É OS CARCINÓGENOS SEREM LOGO EXCRETADOS, COM O FUNCIONAMENTO BOM DAS ENZIMAS. *PROVA
d) Etanol
-acetaldeído, principal metabólito.
-formação de radicais livres, além dos adutos de DNA.
-relacionado com câncer de boca e esôfago, entre outros.
Associação Etanol x Fumo
Álcool altera o metabolismo hepático impedindo a detoxificação (GST) dos produtos do tabaco e induzindo sua ativação (CYP).
Pessoa que bebe e fuma tem mais problema ainda, pois na hora que está bebendo o etanol aumenta a permeabilidade da célula e os produtos do tabaco entram na célula mais facilmente. Além disso, o álcool altera o metabolismo hepático impedindo a detoxicação dos produtos do tabaco. 
Carcinógenos químicos – metabolismo
Metabolismo dos carcinógenos ambientais
-acontece em duas fases, por meio de duas famílias de genes:
Depende da expressão de duas famílias de genes:
· citocromo P450 (CYP450)
· glutatião S-transferase (GST)
Tem sido relacionado à suscetibilidade ambiental ao câncer.
Exposição de determinado grupo de indivíduos relacionados com o desenvolvimento de doenças ou dano do DNA ou genes de metabolismo se expressando, por exemplo, frentistas que inalam combustíveis constantemente, elas têm mais prejuízos no DNA do que pessoas que não trabalham? Sim, geralmente tem mais alterações, que são os adutos. Quando relaciona com a CYP e GST tem-se a maior probabilidade de desenvolver um câncer ambiental, tendo um polimorfismo dessas famílias que são desfavoráveis pra ele. 
Têm-se genes de metabolismo que favorece.
Relaciona agente químico e a susceptilidade dos indivíduos, através dos genes de metabolismo, como relacionado ao tempo de eliminação. 
Enzimas citocromo P450 (CYPs):
-São de fase I
-Na maioria das vezes ativam os pró-carcinógenos (ação deletéria)
-Em alguns casos: desativam os carcinógenos (ação benéfica)
Principais genes das CYPs relacionados ao câncer:
*é a produção normal ou a mais das enzimas que causa esses carcinógenos (ela tem que trabalhar, transformando um pró carcinógeno em carcinógeno), ai entra em contato diário com esses substratos, uma dessas substancias. E a pessoa precisa estar disposta a esse substrato, ter a enzima funcionando e ter uma tendência maior para desenvolver esse câncer. 
*quando entra pró-carcinógeno ela transforma em carcinógeno. 
Enzimas glutatião s-transferase (GSTs)
-envolvidas no metabolismo de grande variedade de carcinógenos ambientais, por exemplo: produtos ativados do cigarro.
-GSTs: desativa o que a CYP ativou, detoxifica, deixa o composto ativo para ser excretado. 
-ela estando presente é benéfico
-o problema aqui é a ausência dos GSTs, não produzindo a enzima corretamente, não detoxificando hidrocarbonetos aromáticos policíclicos, por exemplo. 
-precisa que as enzimas estejam funcionando para detoxicar, entretanto aqui não tem produção de enzima, não produzindo enzima correta devido à mutação no gene, não atuando nos substratos e não sendo mandados embora. 
Carcinógenos químicos – como alteram a expressão gênica:
Epigenética: 
Modificações do DNA e das histonas que são herdáveis e não alteram a sequencia de bases do DNA.
Histonas: metilação - metila (-CH3)
 Fosforilação – fosfato (PO4)
 Acetilação – acetila (CH3CO)
DNA: metilação – metila (-CH3)
Como os carcinógenos químicos que causam adutos de DNA, podem alterar a região promotora do gene por epigenética? O que faz o gene ser silencionado epigeneticamente? Por metilação, que é a introdução de um radical metil, tendo mais ou menos radicais metis liberados no meu metabolismo, logo a presença ou a ausência dos radicais. 
Estudos epidemiológicos em populações de gêmeos dizigóticos e monozigóticos apontam que tumores são causados principalmente por fatores ambientais. 
As alterações eram causadas principalmente por fatores ambientais. Logo, os canceres ambientais estão relacionados a isso e não a genética somente, sendo muito mais ambiental. 
O componente genético estava associado ao canceres de mama, próstata e colorretal. 
Quais são os fatores ambientais e como agem na expressão gênica?
Fatores ambientais
-dieta
-tabaco
-doenças inflamatórias: gastrite, periodontite. Aumentam espécies reativas de O2 no organismo, podem aumentar incidência de tumor no organismo. 
-poluentes ambientais
-agrotóxicos
Modo de atuação
-fornecem radical metil ao organismo (-CH3)
-quanto mais recebo radical metil, mais radical procura o dinucleotideo CG no meu DNA, quando ele estiver numa região promotora, ele se liga no gene. Se não acontecer do radical metil retirado, o que vai continuar silenciado ate que venha uma outra enzima e retire ele e desmetile. 
-consumo de tabaco, poluentes ambientais, contato com agrotóxicos, etc. 
-receber mais radical metil, o qual silencia genes importantes para o controle do ciclo celular.
-silenciam genes importantes no controle do ciclo celular (supressores tumorais e genes de reparo de DNA).
*padrão epigenético aberrante – câncer de próstata e mama (canceres que mais acometem os brasileiros). – que são hipermetilando os genes. 
Como que os fatores ambientais estão relacionados com a epigenetica e levar ao tumor? 
-existem drogas desmetilantes, o qual tira o problema do organismo, como na hipermetilação, no câncer, por exemplo, mas não desmetila somente o gene que eu quero, como na quimioterapia por exemplo. 
-desmetilar genes supressores e genes de reparo
É possível alterar os padrões epigenéticos aberrantes? Sim, ele modula sozinho ao longo do desenvolvimento e além de compostos. 
O epigenoma pode ser modulado!
É possível que, após a retirada ou cessação do fator que modificou o padrão de metilação de um determinado gene, este possa voltar ao padrão inicial. 
Parece não ser tão fácil assim!
Estudos epigenéticos utilizaram dois agentes desmetilantes, os compostos 5-azacitidina e decitabina, em ensaios clínicos tanto de leucemias quanto de tumores sólidos. 
Os compostos alteram não só o padrão de metilação de genes envolvidos com o câncer, mas também de outros genes, causando assim outro problema!
Resposta idêntica a dos quimioterápicos.
É preciso avaliar o custo-benefício.
O perfil epigenético pode ser utilizado no diagnóstico e no prognóstico de diversos tipos de câncer (resultados ainda controversos)
Um estudo avaliou o padrão de metilação de 15 genes relacionados à leucemia mieloide e classificou os subtipos da doença baseados no perfil epigenético encontrado.
Os subtipos da doença prediziam maior ou menor sobrevida do paciente 
(associação positiva)
Concluindo...
O câncer esporádico é originado por fatores ambientais como: hábitos de fumar, beber e alimentares, poluição, radiação etc. 
As classes de genes relacionados com câncer ambiental são: genes de metabolismo (suscetibilidade), oncogenes, supressores tumorais e genes de reparo.
Os tipos de alterações que resultam no processo carcinogênico são: mutações gênicas e cromossômicas e epigenéticas.
Ciclo celular – controle
1) O ponto de checagem G1 (transição G1/S)
Principal ponto de decisão para uma célula. 
Checagem de condições internas e externas: tamanho, nutrientes, sinais moléculas e integridade do DNA.
2) O ponto de checagem G2 (transição G2/M)
Checagem: integridade e replicação do DNA
Se o dano é irreparável, a célula pode sofrer apoptose. 
3) Ponto de checagem do fuso (transição da metáfase para anáfase) (M)
Checagem: formação do fuso bipolar.
A formação incompleta ou inadequada do fuso bloqueia a anáfase.
Um cromossomo mal fixado ou não fixado retarda a anáfase.
Câncer hereditário
CÂNCER AMBIENTAL PARTE II 
Epigenética: são alterações quimcas que estão relacionados com a expressão do gene (sinalização química que e realizada para induzir ou silenciar a expressão do gene – ex: metilação). Fatores ambientais como fumo, poluição, aumentam a quantidade de radical metil no organismo, ligado ou desligado.
Câncer hereditário Câncer esporádico
Mutações no DNA Alterações epigenéticas
 -proto oncogenes-genes supressores de tumor
 -genes de reparo de DNA
Câncer esporádico (adquire a mutação ao longo da vida de acordo com fatores que se expõe)
Relacionado com o ambiente – câncer ambiental
Fatores ambientais – disparadores do processo carcinogênico
-genes de metabolismo de xenobióticos (genes de suscetibilidade ao câncer) – 4° classe
-proto oncogenes
-genes supressores de tumor
-genes de reparo de DNA
Carcinógeno ambiental:
I. Químico
II. Físico
III. Biológico
CARCINÓGENOS AMBIENTAIS 
 ALTERAÇÕES EPIGENÉTICAS:
 ALTERAÇÕES DE DNA Alteração no padrão da expressão
 Alteração das bases Gênica por meio de sinalização química.
 Nitrogenadas ou na estrutura
 Dos cromossomos. 
*São mutagênicos no primeiro momento e carcinogênicos
COMO ATUAM OS CARCINÓGENOS QUÍMICOS
ADUTOS DE DNA (adutos são as ligações entre os agentes químicos com a base nitrogenada ou fosfato, tendo problema de replicação e transcrição de genes)– dano ao DNA.
▪ Ligações covalentes entre agentes químicos (alquilantes) e a molécula de DNA. 
▪ Enfraquecem a ligação com o açúcar e a base é perdida, causando uma quebra à fita de DNA. 
▪ Podem ocasionar substituições, adições ou deleções de bases ou rearranjos cromossômicos.
CARCINÓGENOS FÍSICOS – EXEMPLOS E COMO CAUSAM DANOS AO DNA
II. Carcinógenos físicos
a. Radiação ionizante (radiação de pequeno comprimento de onde e de alta energia, esta alta energia que faz desarranjar as moléculas, tirando base nitrogenada, formando tautomeros e tendo erros de pareamento). Raios cômicos, gamas e raios-x. 
b. Radiação ultravioleta
Atuação direta da radiação ionizante
Quebrando moléculas e retirando elétrons, produzindo elétrons livres e íons positivos. Age diretamente na molécula de DNA. Atinge as bases nitrogenadas, altera os elétrons e faz com que elas se tornem tautomeros, que geram erros de pareamento, levando a mutações gênicas. 
Atuação indireta da radiação ionizante
Formação de radicais livres – átomos ou moléculas com elétrons desemparelhados (instáveis) em suas camadas externas, quimicamente reativas. Causam quebras de DNA. 
É a mesma dos carcinógenos químicos, produzindo radicais livres, os quais causam quebras de fita simples ou duplas. Levando a mutações cromossômicas ou genicas (tem alteração, inversão, dentro da região de gene, podendo silenciar o gene). 
Radiação ionizante:
O risco de câncer decorrente da exposição à radiação ionizante depende:
· Da dose 
· Da duração da exposição
· Do sexo
· Da idade em que se deu a exposição (ca de mama e pré-menopausa)
· Sensibilidade dos tecidos (> ou < absorção) frente aos efeitos carcinogênicos da radiação. 
Radiação ionizante VERSUS tipos de câncer
· Leucemia, exceto leucemia linfocítica crônica (LLC).
· Mama
· Tireoide
· Cervical
· Estomago
· Cólon
· Ósseo
· Tecidos moles
· Reto
· Colo de útero
· Pele
Raios UVA, UVB e UVC, sendo o C extremamente perigosos, mas a camada de ozônio consegue bloqueá-los, deixando-nos expostos somente ao A e B.
Atuação direta da radiação ultravioleta
A excitação dos elétrons pela luz UV causa a formação de dímeros de pirimidinas. O dímero formado bloqueia a replicação do DNA.
Dímeros de pirimidinas – duas pirimidinas, citocinas ou duas timinas próximas que tem ligação, ponto de H, rompidas devido à radiação, fazendo com que elas se liguem lado a lado, laterais. Isso impede a replicação e transcrição do gene.
A falha no reparo dessas alterações gênicas pode levar a crescimento celular desordenado e formação de tumor. Esses indivíduos não pode se expor a radiação solar, pois podem ter uma doença chamada de Xeroderma pigmentoso, justamente por conta do problema no sistema de reparo. 
Atuação indireta da radiação ultravioleta
Formação de radicais livres: átomos ou moléculas com elétrons desemparelhados (instáveis) em suas camadas externas, quimicamente reativas. Causam quebras de DNA.
Radiação ultravioleta versus tipos de câncer
-pele melanoma e
-pele não melanoma (benigno)
Classes de genes relacionadas
-alteração em MC1R: gene do receptor responsável pela produção de melanina apresenta risco aumentado para desenvolver o câncer da pele. melanina risco para o câncer.
-mutações nos genes supressores tumorais CDKN2A e CDK4
-mutações nos proto oncogenes BRAF, GL11, K-RAS
-genes de reparo XPA, ERCC3, XPC, ERCC2, DDB2, ERCC4 e ERCC5.
Carcinógenos biológicos – exemplos e como causam danos ao DNA
III. Carcinógenos biológicos
São agentes infecciosos (microrganismos) capazes de causar infecções crônicas que estão associados ao desenvolvimento de alguns cânceres, sendo responsáveis por 15% dos casos no mundo.
Essas infecções causam mutações através dos radicais livres em excesso. 
Atuação direta dos agentes infecciosos
Vírus: se integram dentro do nosso DNA.
-integração aleatória (mutação gênica ou cromossômica) ao genoma do hospedeiro levando a transformação celular.
-mudança do papel de genes supressores de tumor e genes de reparo (a integração leva a essa mudança)
-parece induzir a morte de células normais e favorecer a permanência de células anormais (células onde eles estão inseridos dentro do DNA).
-se ele entra do genoma, ele rompe a leitura, não dando para ser feito um RNA mensageiro correto a partir daquele DNA. 
Atuação indireta dos agentes infecciosos
A inflamação crônica induz a formação de radicais livres. (mutação cromossômica e gênica)
Hoje temos 7 vírus, 1 bactéria e 2 helmintos relacionados ao câncer. 
MECANISMO DE AÇÃO PAPILOMA VÍRUS HUMANO (HPV) NA CARCINOGÊSE 
2° Proliferação celular (atuação das PTNs virais HPV E1, E2, E3, E4, E5, E6 e E7).
1° HPV infecta as células da camada basal (menos que 100 cópias)
Quando o HPV infecta um indivíduo, ele vem para as camadas basais, nas células imaturas da pele. Esse período de latência pode ser de dias, meses ou anos. Ele se manifesta pegando carona com a diferenciação celular das células basais, quando elas se diferenciam em queratinócitos. Eles usam a maquinaria de multiplicação para isso, se deslocando da camada basal para as mais externas, logo, atuando na fisiologia da célula, ele precisa da transcrição para isso. Nesse momento que ele começa a crescer em quantidade dentro da célula, ele precisa bloquear a apoptose, pois a célula não pode morrer com ele dentro, porque senão ele desapareceria. Então ele precisa induzir bloqueio da apoptose também e estimular a super produção/proliferação. Na super proliferação ele mexe com os proto oncogenes e na apoptose ele mexe com o supressor de tumor. Logo, o HPV possui genes dentro dele que faz essas coisas, essa “bagunça”, os genes (enzimas) são HPV E1, E2, E3, E4, E5, E6 e E7. 
Proteínas virais
-E7 (fosfoproteína) prolonga o estágio proliferativo
-fosforilada: para a proliferação não acontecer, sendo inativa para produção, libera E2F que é um fator de transcrição, acontecendo à inativação da proliferação. – E2F se desprende dela. Libera fator de transcrição (ciclo celular continua). 
-desfoforilarada (perdeu os fosfatos): induz à proliferação celular, ela se liga ao fator E2F, faz com que a célula continue o ciclo, passando de G1 para S. inativa ao fator de transcrição (ciclo celular não continua).
-a proteína RB ela é uma guardiã do ciclo celular, entendendo quando pode ou não pode continuar o ciclo. 
-a proteína do vírus precisa “enganar” a proteína RB para que ela com o complexo E2F continuem a proliferação, sendo importante para o vírus ter a replicação. Só que ele precisa que isso aconteça devagar
-primeiro recurso do vírus então é fosforilar a PTN RB para que o fator de transcrição seja liberado e o ciclo celular continue
Proteínas virais:
-E5 (oncoproteína) – estimula a proliferação e impede a apoptose
-E1 e E2 atuam como fatores de transcrição – regulam a replicação e transcrição do DNA viral (HPV apresenta DNA dupla fita circular!) junto com o DNA do hospedeiro. Inserem o DNAviral dentro do genoma do hospedeiro e permitem a replicação desses DNA, do material. 
Proteínas Virais
-E6 (oncoproteína) suprime a apoptose pela degradação da p53	
-faz com que a célula não entre e apoptose, perpetuando as mutações. 
-a E6 degrada a p53 (enzima supressora de tumor, sendo ativa constantemente). 
-MDM2 essa proteína se liga a p53, tirando-a de dentro da célula, degradando-a fora da célula.
-a p53 é fosforilada e acetilada, fazendo com que a MDM2 não consiga se ligar nela e a p53 para de ser descartada e começa a aumentar o nível dentro da célula.
-a p53 aumenta de nível ativa cascata de sinalização de outros genes para bloquear ciclos e reparo, para que a célula entre em apoptose. 
-sem a p53 não da para avisar a célula que ela esta infectada
-aumento da proliferação celular com a E7 e falta de controle com o bloqueio da p53 pela E6
-quando tem o dano do DNA, existe uma sinalização química a qual fosforila e acetil a p53, aumentando o nível dela. Quando ela atinge certo nível de aumento, ela não induz a expressão do gene p21, GADD45, 14-3-3, ciclina D. 
Papel da p53
Carcinogênese
Processo de múltiplas etapas onde o acúmulo de mutações leva a célula a sair da normalidade e se transformar em neoplásica. 
Mutação Fisiologia Celular morfologia celular funcionamento órgãos e tecidos
As alterações genômicas promovidas pelo HPV vão desde:
-mutações pontuais a rearranjos gênicos e cromossomais
-silenciamento gênico
-ativação de proto-oncogenes (transforma o proto em oncogenes) 
-perda de heterozigose (mutação no supressor)