Resumo - Carcinogênese

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Aula 3 - Carcinogênese
Classe MDD II
Criação
Materiais
Propriedade
Revisado
Tipo 3° Semestre
Agentes carcinógenos
São todas as substâncias químicas ou físicas que induz o câncer, podendo ser 
classificados de acordo com o estado do câncer que ele estimula:
Oncoiniciadores: induzem o início do processo de carcinogênese.
Oncopromotores: Atuam após as células já estarem alteradas e favorecem 
para que se
Oncoaceleradores: Atuam na fase final, em que o câncer já está instalado.
Podem ser classificados ainda quanto à sua capacidade carcinogênica. O tempo e 
a intensidade da exposição influenciam no processo de carcinogênese.
Grupo 1 (alto nível de evidência em relação à carcinogênese): cigarro, radiação 
UV, ionizantes, agrotóxicos, amianto, arsênico. Benzeno, formaldeído, 
compostos de níquel, poluição atmosférica, carnes processadas, vírus 
hepatite B/C e Epstein Barr
Grupo 2A (provavelmente carcinógenos, algumas evidências em animais e 
humanos) alguns produtor da fabricação do vidro, chumbo e do petróleo
Jun 14, 2021 410 PM
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Grupo 2B (possivelmente carcinógenos, mas com evidências mais fracas em 
humanos) clorofórmio, gasolina, alguns corantes e medicamentos como 
fenobarbital e fenitoína
Grupo 3 (agentes suspeitos, mas sem evidências quanto à carcinogênese) 
implantes de silicone, medicamentos como espironolactona e prednisona e a 
maioria dos tonalizantes capilares
Aspectos gerais da carcinogênese
O desenvolvimento do câncer é multifatorial, é muito difícil desenvolver o câncer 
por apenas uma única mutação, um único fator. É a somatória de vários fatores 
ocorridos com o organismo que contribuem com o desenvolvimento do câncer. 
Algumas citocinas podem estimular vias que contribuem com o desenvolvimento 
do câncer, assim como as espécies reativas de oxigênio, sendo ambos 
mecanismos de defesa do sistema imunológico que acabam por promover o 
câncer (a inflamação pode ser promotora do câncer). Algumas mutações são 
herdadas, isso pode predispor o indivíduo ao câncer. A hiperplasia também 
aumenta a suscetibilidade do surgimento do câncer, pois quanto mais proliferação 
um tecido tem, maiores as chances de uma mutação acontecer e um câncer se 
desenvolver. À medida que o câncer cresce, ele pode gerar hipóxia, acidose e 
espécies reativas de oxigênio, o que pode ser prejudicial para o organismo, 
levando à dano no DNA.
Um câncer pode adquirir heterogeneidade, como uma população de células 
geneticamente variadas. Isso pode dificultar o tratamento, pois uma população de 
células desse câncer pode ser resistente ao tratamento. Então as células menos 
resistentes morrerão e as mais resistentes serão selecionadas artificialmente, 
progredindo para um câncer menos tratável. Mutações passageiras não 
interferem no prosseguir do câncer.
O acúmulo progressivo de mutações genéticas e alterações epigenéticas 
garantem a sobrevida do tumor em desenvolvimento. As principais caraterísticas 
de tumores são:
Replicação ilimitada
Inflamação promotora de tumor
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Invasão tecidual e metástase
Instabilidade genômica
Angiogênese
Resistência à morte
Metabolismo acelerado
Autossuficiência de sinalização proliferativa
Evasão imune
Insensibilidade a sinais de anti crescimento
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Genes críticos para o câncer
Nesse caso, considera-se um gene, a proteína já codificada pelo gene. São 
divididos em duas 
classes:
Primeira classe (proto-oncogenes): mutações causam aumento de função e 
câncer, As formas mutantes hiperativas são denominadas oncogenes.
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Segunda classe (supressores de tumor): mutações causam a perda de função 
do câncer. É necessário que a mutação ocorra nos dois cromossomos.
Oncogene MYC
É um fator de transcrição envolvido em aproximadamente 40% dos tumores em 
humanos. Mutações de amplificação (aumento do número de cópias daquele gene 
no DNA, isso aumenta 
a função dele) e translocação (gene em outro cromossomo, e fusiona o gene a um 
outro gene que tem um promotor forte, aumenta a transcrição dele) de Myc são 
as mais comuns.
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Oncogene RAS
O RAS é uma proteína que contribui para várias vias bioquímicas, e quando 
mutada e hiperativa, ativa várias vias bioquímicas continuamente. Ele estimula a 
proliferação e a síntese metabólica, síntese de nucleotídeos, síntese de 
aminoácidos, síntese de lipídios.
Ciclo celular na Carcinogenese
O ciclo celular regular tem pontos de controle, para caso algum erro e/ou dano 
ocorra, a célula 
tenha alguma chance de corrigir esse problema. Proteínas importantes 
contribuem para esses pontos de controle, e duas são muito importantes: P53 e 
Rb. Se essas proteínas perderem função, pode haver um descontrole na 
replicação celular, e pode favorecer o desenvolvimento do câncer.
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Rb
É um sensor de estímulos externos. Se um fator de crescimento interagir com uma 
célula normal, 
ciclinas e CDKs serão ativadas, que por sua vez, fosforilam a Rb. A Rb fosforilada 
solta o fator de transcrição, o deixando disponível para atuar sobre vários genes 
diferentes, e estão envolvidos na proliferação celular, quando transcritos e 
traduzidos, favorecem a proliferação celular.
O contrário também ocorre. Se um fator inibitório estimular a célula, a Rb ficará 
grudada ao fator 
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de transcrição, impedindo a proliferação. Se uma mutação impedir esse controle 
sobre o fator de transcrição, a proliferação dessa célula ficará descontrolada.
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P53
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É um sensor de alterações intracelulares, capaz de parar o ciclo celular caso 
algum problema 
apareça. Caso esse problema não seja corrigido, a P53 induzirá apoptose. Numa 
situação de mutação de P53, a fiscalização de problemas intracelulares fica 
deficiente, e a célula não pode corrigir os problemas. Mais de 70% dos cânceres 
humanos tem mutação no P53 (perda homozigótica, perda da função dos genes 
nos dois cromossomos homólogos ).
Mutações
A maioria dos cânceres rem de 1000 a 20.000 mutações pontuais somáticas. Esse 
grande volume de mutações acontece porque proteínas importantes para evitar 
esses erros estão 
prejudicadas. São exemplos de mutações:
Translocação: BCRABL, translocação presente na leucemia mieloide crônico. 
Constitutivamente ativa a proliferação celular descontrolada (translocação 
recíproca)
Amplificação: aumento do número de vezes que aquele gene aparece no DNA, 
aumentando sua expressão
Epigenética
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A metilação do DNA bloqueia a transcrição daquele gene, se há 
hipermetilação de um supressor de tumor, a transcrição e tradução fica 
prejudicada, ficando mais susceptíveis ao 
desenvolvimento do câncer. Se isso ocorrer num oncogene, o 
desenvolvimento do câncer 
fica prejudicado.
A acetilação ativa a transcrição daquele gene, se um oncogene sofrer 
acetilação, sua expressão ficará aumentada e favorecerá o desenvolvimento 
de um câncer.
MicroRNAs podem diminuir a tradução daquela proteína. Se uma célula produz 
muito miRNA contra a P53, o RNA mensageiro da P53 vai ser bloqueado e a 
expressão de P53 ficará 
reduzida. Isso favorece o desenvolvimento de câncer. Se pouco miRNA for 
expresso contra um oncogene, a célula também terá o desenvolvimento de 
câncer favorecido.
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Defeitos no reparo de DNA na 
carcinogenese
Existem vários danos e vários reparos que uma célula desempenha no DNA. 
Se alguma mutação impede que o reparo do DNA ocorra, o individuo fica mais 
propenso ao desenvolvimento de câncer.
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Alterações metabólicas na 
carcinogenese
Mesmo na presença de O2, o tumor prefere fazer glicólise (menos eficiente 
em termos energéticos, ao contrário da respiração). Isso é chamado de Efeito 
Warburg. Essa via metabólica gera substratos para síntese de proteínas,ácidos nucleicos e lipídios. Dessa 
forma, o tumor consome energia e gera substrato para crescer.
Carcinomas e resistência à morte
Vários receptores sinalizam a morte celular. Caso mutações os tornem mais 
resistentes, a célula mutada terá menos susceptibilidade à morte induzida. 
São mutações que geram 
resistência à morte: mutações em P53, redução do número de caspases 
disponíveis, genes supressores, são resistentes à apoptose. Existem proteínas 
supressoras de apoptose e indutoras, se as supressoras se sobressaírem, a 
célula ficará resistente à apoptose. Sobrevivem melhor a ambientes com 
pouco oxigênio.
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Carcinogenese e metástase
À medida que um câncer se desenvolve, ele pode favorecer a metástase, que 
é a capacidade de transferência de células tumorais de um tecido para outro. 
A transição epitélio-mesenquimal é a capacidade das células epiteliais de se 
desgrudarem do tecido e invadirem o tecido, migrar para dentro do vaso 
sanguíneo, e sair do vaso sanguíneo em outro tecido. Isso se deve a 
alterações no citoesqueleto e polaridade celular, perda de adesão e ganho de 
potencial migratório e invasivo. Vários fatores influenciam nesse processo, 
como: hipóxia, citocinas, pressão intratumoral, alterações na expressão gênica 
etc.
Carcinogenese e medicina de precisão
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A medicina de precisão visa estudar a genômica, o metabolismo, e as 
características genéticas dos pacientes, entregando a eles o melhor 
tratamento para suas características 
individuais.