Terapêutica: Diabetes, analgésicos, anestésicos, alzheimer, huntington, obesidade, osteoporose, hormônio feminino. (Tratamento medicamentoso/estratégia)

Prévia do material em texto

AVALIAÇÃO SUPLEMENTAR: Diabetes, analgésicos, anestésicos, alzheimer, huntington, obesidade, osteoporose, hormônio feminino. (Tratamento medicamentoso/estratégia)
DOENÇA DE ALZHEIMER
A perda de memória associada à doença de Alzheimer é causada pela degeneração da formação hipocampal.
Na doença, a região cerebral mais suscetível a disfunção neuronial e à perda dos neurônios é o lobo temporal medial, inclusive o córtex entorrinal e hipocampo. 
Sinais e sintomas típicos dos estágios iniciais da DA são atribuídos à disfunção dessas estruturas, que causa perda transitória da memória anterógrada; perguntas repetitivas, colocação dos abjetos em locais inadequados, perda dos compromissos agendados e esquecimento dos detalhes do cotidiano. O paciente típico apresenta déficit de memória perceptível por ele e/ou pelos familiares.
Os estágios mais avançados da doença caracterizam-se por dependência crescente e progressão no sentido de um estado acinético e mudo que caracteriza doença neurológica terminal. A morte, na maioria dos casos por complicação da imobilidade (p. ex., pneumonia ou embolia pulmonar), geralmente ocorre 6-12 anos depois do início da doença.
Hoje, o diagnóstico da DA baseia-se na avaliação clínica cuidadosa do paciente e nos exames laboratoriais apropriados para excluir outros distúrbios que podem simular essa doença.
Neuroquímica. O distúrbio neuroquímico mais marcante da DA é uma deficiência de acetilcolina (ACh). As bases anatômicas da deficiência colinérgica são a atrofia e a degeneração dos neurônios colinérgicos subcorticais, principalmente dos que se localizam no prosencéfalo basal. (núcleo basal de maynert). 
TRATAMENTO DA DOENÇA DE ALZHEIMER
	O tratamento disponível atualmente consegue apenas atenuar os sintomas.
Estratégia:
- Melhora da transmissão colinérgica no SNC;
- Diminuição das ações citotóxicas do receptor NMDA em certas áreas do cérebro;
Tratamento dos sintomas cognitivos. Hoje, a ampliação da transmissão colinérgica é a base do tratamento para DA.
Três fármacos:
Donepezila
Rivastigmina
Galantamina
Tacrina – raramente utilizado por causar efeitos colaterais muito extensivos. Hepatotoxicidade.
São inibidores não competitivos mais seletivos para acetilcolinesterase (AChE) usados para o tratamento sintomático dos déficits cognitivos associados à DA branda e moderada.
A tacrina, a donepezila, a rivastigmina e a galantamina produzem benefícios sintomáticos modestos na doença de Alzheimer A rivastigmina afeta tanto a acetilcolinesterase quanto a butirilcolinesterase através da formação de um complexo carbamoilato com ambas as enzimas A galantamina também atua como ligante não-potencializador dos receptores nicotínicos.
Tratamento dos sintomas comportamentais. Além do declínio cognitivo, os sintomas comportamentais e psiquiátricos da demência são comuns, principalmente nos estágios intermediários da doença. Esses sintomas incluem irritabilidade e agitação, paranoia e ilusões, perambulação, ansiedade e depressão.
Os inibidores de colinesterase e a memantina reduzem alguns dos SPCD. Entretanto, seus efeitos são modestos e esse fármacos não controlam alguns sintomas mais incômodos, inclusive agitação.
Antipsicóticos atípicos: opções eficazes para o tratamento da agitação e da psicose da DA.
- Risperidona
- Olanzapina
- Quetiapina
Risperidona e a Olanzapina são eficazes, mas seu uso geralmente é limitado por seus efeitos colaterais, inclusive parkinsonismo, sedação e quedas. 
Resumo clínico. O paciente típico com DA nos estágios iniciais de sua evolução provavelmente deve ser tratado com um inibidor de colinesterase.
Antagonista não competitivo dos receptores NMDA:
A memantina é um antagonista não competitivo dos receptores NMDA, utilizado no tratamento da doença de Alzheimer. Nos estudos clínicos conduzidos, a memantina parece diminuir a velocidade de deterioração clínica em pacientes com doença de Alzheimer moderada a grave.
Fenciclidina – bloqueio total dos canais. É um antagonista não competitivo dos receptores NMDA.
-Poucos EA dose-dependentes – confusão, agitação e intranquilidade = sintomas do Alzheimer; 
-Associada com iAChE.
DOENÇA DE HUNTINGTON
Manifestações clínicas. A DH é um distúrbio hereditário autossômico dominante que se caracteriza por perdas progressivas da coordenação motora e da função cognitiva nos pacientes de meia idade, causado por uma anormalidade (expansão de um trinucleotídeo CAG repetido, que codifica um trato poliglutaminérgico) do gene huntingtina no cromossomo 4. Os distúrbios semelhantes à DH não estão associados a um número de repetições do trinucleotídeo CAG do gene da huntingtina.
A doença de huntington caracteriza-se por coreia progressiva e demência.
Os sinais e sintomas têm início insidioso e evidenciam-se por um distúrbio marcado por movimentos rápidos de estremecimento dos membros do tronco, da face e do pescoço (coreia – O desenvolvimento de coreia parece estar relacionado com um equilíbrio da dopamina, da acetilcolina, do GABA e, talvez, de outros neurotransmissores nos núcleos da base.) - ou alterações da personalidade, ou ambos. As primeiras manifestações clínicas são perda da coordenação dos movimentos finos e limitação dos movimentos oculares rápidos. Em alguns casos, principalmente quando os sintomas começam antes dos 20 anos de idade, os movimentos coreiformes são menos marcantes e, em vez disso, a bradicinesia e a distonia predominam. À medida que a doença avança, os movimentos, os movimentos involuntários tornam-se mais graves, o paciente desenvolve disartria e disfagia e o equilíbrio fica prejudicado. O distúrbio cognitivo começa com lentidão dos processos mentais e dificuldade de organizar tarefas complexas. A memória é afetada, mas os pacientes raramente perdem a sua memória relacionada à família, aos amigos e a situações imediatas. Em geral, esses pacientes tornam-se irritáveis, ansiosos e deprimidos. Em casos menos comuns, têm paranoia e estado ilusionais. A DH sempre evolui para o óbito, ao longo de um intervalo de 15-30 anos, os pacientes ficam totalmente incapacitados e não conseguem se comunicar. Exigindo cuidados em tempo integral; o óbito é causado pelas complicações da imobilidade.
Quadro clínico. 
Tríade clássica: 
- distúrbio de movimento
	Coreia é o movimento prototípico (90%);
	Parkinsonismo, distonia, ataxia, tiques e mioclonia, disfagia, disartria e espasticidade.
- desordem de comportamento/psiquiátrica 
	É universal na DH
	Depressão maior em 40%
	Tentativas de suicídios
	Ansiedade, ataques de pânico, sintomas obsessivo-compulsivo ou maníacos, psicose, irritabilidade, agressividade, hipersexualidade e apatia.
	Pode preceder em anos (até uma década) os sintomas motores.
- declínio cognitivo 
	98% dos casos
	Declínio cognitivo com: raciocínio lentificado, prejuízo de organização, planejamento e resolução de problemas e de controle inibitório (de impulsos)
	Nome médico: disfunção excessiva.
	Os estudos farmacológicos indicam que a coreia resulta de hiperatividade funcional nas vias nigroestriais dopaminérgicas, talvez devido a um aumento da responsividade dos receptores pós-sinápticos de dopamina ou a uma deficiência de um neurotransmissor que normalmente antagoniza a dopamina.
- Fármacos que comprometem a neurotransmissão dopaminérgica pela depleção das monoaminas centrais: 
reserpina – é efetiva na supressão dos movimentos anormais, porém os efeitos colaterais podem consistir em hipotensão, depressão, sedação, diarreia e congestão nasal.
tetrabenazina (não disponível no Brasil) – apresenta efeitos colaterais menos problemáticos.
- Fármacos que comprometem a transmissão dopaminérgica pelo bloqueio dos receptores de dopamina: fenotiazinas, butirofenonas – esse tratamento pode útil. 
Com frequência aliviam a coreia, enquanto os fármacos semelhantes à dopamina, como a levodopa, tendem a exacerbá-la.
Haloperidol indicado em pequenas doses. É um antagonista de dopamina. Não sendo útil, o tratamento com doses frequentes de perfenazina é algumas vezes útil. Relatos sugerem que a Olanzapina(antagonista de dopamina) também é útil.
Risperidona.
Os ISRS podem reduzir a depressão, a agressão e a agitação.
Benzodiazepínicos para ansiedade e irritabilidade.
Neurolépticos e benzodiazepínicos para agressividade.
Memantina para demência.
Antagonistas de receptores NMDA: amantadina.
Resumo clínico. A doença DH é distúrbio autossômico dominante causado por mutações do gene IT15 que codifica a huntingtina. Essa anomalia genética causa sinais e sintomas motores e cognitivos progressivos. Atualmente, não há tratamento eficaz para o distúrbio primário, embora os antidepressivos e os antipsicóticos possam ser úteis para o controle dos sintomas específicos e os fármacos que causam depleção das catecolaminas possam ser eficazes no controle das manifestações motoras da doença
Patologia e fisiopatologia. A DH caracteriza-se por perda marcante dos neurônios do estriado (caudado/putâmen) do cérebro. 
DIABETES 
Caso clínico:
Em seu checkup anual, a Sra. S, de 55 anos de idade, queixa-se de fadiga e micção frequente (poliúria), mesmo à noite. Relata também que está ingerindo grandes quantidades de água (polidipsia) para saciar a sede. Embora esses sintomas já estejam ocorrendo há algum tempo e agora estejam se agravando, a Sra. S tem dificuldade em lembrar com precisão o momento exato de seu início. Nega outros sintomas urinários, como dor durante a micção, presença de sangue na urina, gotejamento e incontinência. A história clínica pregressa é notável pela hiperlipidemia de 10 anos de duração. Ambos os pais da Sra. S morreram de coronariopatia no início da sexta década de vida. Ao exame físico, a Sra. S está moderadamente obesa, porém com aparência normal sob os demais aspectos. Detecta-se a presença de glicose na urina, porém as proteínas e cetonas estão ausentes. O exame de sangue revela níveis elevados de glicose (240 mg/dL), aumento do colesterol total (340 mg/dL) e nível de HbA1c, uma medida da glicose ligada de modo covalente à hemoglobina, de 9,2%. O médico explica à Sra. S que ela tem diabetes melito do tipo
II. Nessa doença, o corpo não consegue responder normalmente à insulina (resistência à insulina) e é incapaz de produzir uma quantidade de insulina suficiente para superar essa resistência.
O médico discute com a Sra. S a importância de diminuir a ingestão de calorias e aumentar os exercícios físicos para melhorar o estado metabólico. O médico também prescreve metformina (uma biguanida) para o diabetes.
QUESTÕES:
1. Quais as ações celulares e moleculares da insulina?
2. Qual a etiologia do diabetes melito e em que aspectos o diabetes melito Tipo I difere do diabetes melito Tipo II?
R: Tanto o diabetes melito Tipo I quanto o Tipo II estão associados a níveis elevados de glicemia, porém as duas doenças resultam de vias fisiopatológicas distintas. No diabetes melito Tipo I, observa-se uma ausência absoluta de insulina secundária à destruição autoimune das células beta do pâncreas. A etiologia do diabetes Tipo II não está tão bem elucidada, mas parece envolver uma redução da sensibilidade à insulina e um nível inadequado de produção compensatória de insulina pelas células beta do pâncreas.
3. O que os níveis de glicemia e de HbA1c revelam sobre o diabetes da Sra. S? Existem circunstâncias nas quais um dos parâmetros pode estar elevado, enquanto outro pode estar normal?
R: 
4. Além de aliviar a poliúria e a polidipsia, por que é importante controlar o diabetes da Sra. S (isto é, quais as complicações agudas e crônicas que podem surgir)?
R: Essas complicações crônicas consistem em aterosclerose prematura, retinopatia, nefropatia
e neuropatia.
5. Quais os mecanismos de ação dos vários agentes farmacológicos utilizados no tratamento do diabetes: inibidores da alfa-glicosidase, sulfoniluréias, meglitinidas, tiazolidinedionas, biguanidas e compostos miméticos do GLP-1? A metformina constitui um tratamento apropriado para a Sra. S?
R: Os tratamentos farmacológicos incluem agentes disponíveis por via oral que atuam no sentido de retardar a velocidade de absorção da glicose no intestino (inibidores da beta glicosidase), aumentar a secreção de insulina pelas células beta (sulfoniluréias, meglitinidas e compostos miméticos do GLP-1) ou aumentar a sensibilidade à insulina nos tecidos-alvo (tiazolidinedionas e biguanidas). 
A metformina possui uma eficácia superior ou equivalente na redução do nível de glicose em comparação com outros agentes do diabetes; além disso, diminui as complicações relacionadas ao diabetes em pacientes portadores de diabetes tipo 2. 
Patogenia do diabetes tipo 1. É causado pela destruição autoimune das células B das ilhotas, levando a deficiência total ou quase total de insulina. Ausência absoluta de insulina. Também denominado diabetes melito insulino-dependente.
Na ausência de células beta, a insulina não é sintetizada nem liberada. 
Patogenia do diabetes tipo 2. Pode incluir desde predominantemente uma resistência à insulina com deficiência relativa de insulina até predominantemente um defeito secretor da insulina com resistência à insulina. Também denominado diabetes melito não-insulino-dependente.
Embora os pacientes com diabetes Tipo II geralmente tenham níveis circulantes elevados de insulina, esses níveis não são suficientes para superar a resistência à insulina nos tecidos-alvo.
	Tanto o diabetes Tipo I quanto o Tipo II estão associados a morbidades agudas específicas de cada tipo e a complicações crônicas comuns. No diabetes Tipo I não-controlado, a ação dos hormônios contrarreguladores, sem qualquer oposição, leva à cetoacidose, que pode evoluir rapidamente para o coma e a morte. Em geral, não ocorre cetoacidose no diabetes Tipo II, visto que esses pacientes produzem habitualmente insulina endógena.
Entretanto, a ocorrência de hiperglicemia extrema no diabetes Tipo I ou Tipo II pode causar uma síndrome hiperosmótica, que resulta em alterações do estado mental e que pode evoluir para convulsões, coma e morte. 
	Tanto o diabetes Tipo I quanto o Tipo II estão associados a patologia vascular a longo prazo. Essas complicações crônicas consistem em aterosclerose prematura, retinopatia, nefropatia e neuropatia.