Fármacos usados nos distúrbios da coagulação

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Farmacologia 
Tammi Ráisla 
 
Fármacos usados nos distúrbios da 
coagulação 
 Resposta plaquetária à lesão vascular: 
Células endoteliais intactas: liberam mediadores 
químicos (prostaciclina e NO) 
Receptores de membrana plaquetário 
AMPc ↓Ca+2 
Impede liberação de mediadores 
↓aglutinação e agregação plaquetária 
1. Mediadores químicos sintetizados pelas 
células endoteliais: 
Prostaciclina e NO são sintetizados pelas células 
endoteliais intactas e atuam como inibidoras da 
aglutinação das plaquetas. 
✓ As prostaciclinas atuam ligando-se a 
receptores de membrana plaquetários que 
estão acoplados à síntese de monofosfato 
cíclico de adenosina (AMPc). 
✓ AMPc é um mensageiro intracelular que, 
quando em níveis elevados, diminui os níveis 
de cálcio intracelular, evitando a aglutinação 
de plaquetas. 
As células endoteliais lesadas sintetizam menos 
prostaciclina do que as células saudáveis, 
resultando em níveis mais baixos de prostaciclina. 
↓prostaciclina = ↓AMPc intracelular = Ca+2 = 
aglutinação das plaquetas. 
2. Papéis da trombina, do tromboxano e do 
colágeno: 
No vaso intacto os níveis de trombina e 
tromboxano circulantes são baixos, e o endotélio 
intacto cobre o colágeno nas camadas 
subendoteliais. Os receptores das plaquetas 
correspondentes estão desocupados não ocorre 
ativação ou agregação de plaquetas. 
Contudo, quando ocupados, cada um desses tipos 
de receptores inicia uma série de reações que leva 
à liberação de grânulos intracelulares pelas 
plaquetas na circulação. Por fim, isso estimula a 
aglutinação das plaquetas. 
3. Adesão e ativação plaquetária: 
Quando o endotélio está lesado, as plaquetas 
aderem e praticamente cobrem o colágeno 
exposto do subendotélio. Os receptores na 
superfície das plaquetas aderentes são ativados 
pelo colágeno do tecido conectivo subjacente. Isso 
causa alterações morfológicas nas plaquetas e a 
liberação de grânulos de plaquetas contendo 
mediadores químicos, como: 
− Difosfato de adenosina (ADP) 
− Tromboxano A2 
− Serotonina 
− Fator de ativação plaquetária 
− Trombina 
Essas moléculas sinalizadoras se ligam aos 
receptores na membrana externa das plaquetas 
em repouso circulantes vizinhas, funcionando com 
sensores ativadores. As plaquetas previamente 
dormentes se tornam ativadas e iniciam a 
aglutinação (↓AMPc Ca+2). 
✓ O cálcio elevado causa: 
− liberação de grânulos de plaquetas; 
− ativação da síntese de tromboxano A2; 
− ativação dos receptores de GP 
(glicoproteína) IIb/IIIa – ligam fibrinogênio 
e regulam as interações plaquetas-
plaquetas e a formação do trombo. 
 
4. Formação do coágulo: 
A estimulação local da cascata de coagulação 
pelos fatores teciduais liberados dos tecidos 
lesados e pelos mediadores da superfície das 
plaquetas resulta na formação de trombina (fator 
IIA). 
✓ A trombina catalisa a hidrólise do 
fibrinogênio em fibrina, que é incorporada 
no coágulo. 
Ligações cruzadas subsequentes das tiras de 
fibrina estabilizam o coágulo e formam um tampão 
fibrina-plaquetas hemostático. 
5. Fibrinólise: 
Durante a formação do tampão, a via fibrinolítica é 
ativada localmente. 
O plasminogênio é processado à plasmina 
(fibrinolisina) enzimaticamente pelos ativadores 
de plasminogênio nos tecidos. 
✓ A plasmina limita o crescimento do coágulo 
e dissolve a rede de fibrina à medida que 
ocorre a cicatrização. 
 
 Hemostasia 
“Refere-se ao processo dinâmico primorosamente 
regulado de manter a fluidez do sangue, visando 
ao reparo da lesão vascular e à limitação da perda 
de sangue, enquanto evita a ocorrência de 
oclusão vascular (trombose) e a perfusão 
inadequada dos órgãos vitais” 
Farmacologia 
Tammi Ráisla 
Distúrbios da hemostasia: 
− Hipercoagulabilidade: 
Fatores envolvidos: 
a) Condições que aumentam a função 
plaquetária: 
✓ Distúrbios do fluxo sanguíneo (aterosclerose, 
diabetes, tabagismo, dislipidemia) 
✓ Lesão endotelial. 
 
b) Condições que aceleram o sistema de 
coagulação: 
✓ Gravidez 
✓ Puerpério 
✓ Estado pós-cirúrgico com imobilização 
✓ Insuficiência cardíaca congestiva 
✓ Fibrilação atrial 
 
− Hemorragia 
✓ Defeitos associados às plaquetas 
✓ Alterações nos fatores de coagulação 
✓ Alteração na integridade vascular 
 
 Trombose 
É uma condição patológica decorrente da ativação 
inapropriada dos mecanismos hemostáticos. 
Trombo pode se desprender e seguir seu trajeto 
como êmbolo causando isquemias. 
a) Trombo venoso: pequeno componente 
plaquetário e um grande componente de 
fibrina – desencadeia trombose venosa 
profunda, embolia pulmonar 
b) Trombo arterial: plaquetas e leucócitos 
(aterosclerose) – desencadeia isquemias 
cardíacas e cerebrais. 
Trombogênese Terapia 
Lesão endotelial Redução de fatores de 
risco 
Adesão e ativação 
plaquetária 
Antiplaquetários 
Formação de trombina e 
fibrina 
Anticoagulantes 
 
Formação de plasmina e 
fibrinólise 
Fibrinolíticos 
 
Objetivo do tratamento: 
✓ Impedir o crescimento do coágulo sanguíneo; 
✓ Impedir que o coágulo avance para outras 
regiões; 
✓ Reduzir as chances de recorrência da 
trombose. 
 
Antiplaquetários 
 Fármacos inibidores da aglutinação: 
AAS 100mg – inibe apenas COX 1 (via fisiológica 
da cascata araquidônica tromboxano A2). – Efeito 
antiplaquetário, diminuindo a produção de 
tromboxano A2 (não afeta a produção 
prostaciclina – COX 2) 
Indicação: 
✓ Tratamento profilático de trombo arterial. 
✓ Angina de peito (obstrução das coronárias) 
✓ IAM 
✓ Infarto cerebral 
Clopidogrel (bloqueia o receptor de ADP) – 
previne eventos ateroscleróticos em pacientes 
com IAM ou AVE recentes, previne trombose 
associada a intervenção percutânea em 
associação AAS (stent coronário) 
Ticagrelol, prasugrel (bloqueia o receptor ADP) 
– angina instável ou IAM em associação com AAS. 
– Dupla ação antiplaquetária. 
Anticoagulantes 
 Inibidores indiretos da trombina: limitam a 
expansão dos trombos – ligam-se a 
antitrombina III e aceleram a inibição da 
coagulação. 
 
a) Anticoagulantes parenterais – interferem 
agudamente na formação de trombos; não 
absorvidas do trato gastrointestinal. 
Heparina não fracionada – induz uma mudança 
conformacional na antitrombina III que cria seu 
local reativo mais acessível para a trombina e fator 
Xa, ou seja, aumenta a afinidade entre 
antitrombina e trombina; é de alto peso molecular. 
− Hemofol (heparina sódica I.V.) 
− Liquemine (heparina sódica SC) 
Heparina de baixo peso molecular – induz uma 
mudança conformacional na antitrombina III que 
cria seu local reativo mais acessível ao fator Xa; 
não é menos efetiva e é mais segura. 
− Enoxaparina (Clexane) – uso SC 
Derivado da heparina 
− Fondaparinux (SC): mesmo mecanismo 
de ação do Clexane – só inibe o fator Xa. 
− Hepamax-S (I.V. e SC): maior vantagem 
pela flexibilidade de via de administração. 
 
Farmacologia 
Tammi Ráisla 
 
 
 
*Tempo de Tromboplastina Parcial (TTPa) a cada 
6 horas. Via que promove alto risco de 
sangramento. Paciente na UTI. 
 Liquemine Clexane 
Ligação às 
proteínas 
plasmáticas 
Extensa 
ligação 
Baixa ligação 
Biodisponibilidade Variável ~100% 
Tempo de 1/2 ~2 horas 7 horas 
Paciente com Liquemine tem maior chance de ter 
hemorragia pela variação da biodisponibilidade. 
b) Anticoagulantes orais: 
Cumarínicos – diminuem 30-50% da quantidade 
de cada fator (II, VII, IX e X). 
− Varfarina: antagonista da vitamina K (na 
forma reduzida é cofator da ativação dos 
fatores de coagulação) – inibe enzima 
vitamina K redutase que a ativa. 
Vantagens: 
✓ Antídoto conhecido 
✓ Baixo custo 
✓ Ampla literatura para indicação terapêutica 
Desvantagens: 
✓ Dose não é fixa – muda para cada paciente. 
✓ Monitoramento do INR (razão de normalização 
internacional) 
✓ Janela terapêutica estreita 
✓ Diversas interações com medicamentos e 
alimentos ricos em vitamina K. 
✓ Tempo de meia vida longo 
✓ Suspensãopara procedimentos cirúrgicos 
requer maior tempo (prazo de mais de 24h) 
Transição do anticoagulante de parenteral 
para oral (varfarina) 
Varfarina + Heparina ou Enoxaparina 
Até atingir INR terapêutico 
*INR= 2 a 3 ou 2,5 a 3,5 (prótese valvar) 
− Novos anticoagulantes: 
Vantagens: 
✓ Dose fixa 
✓ Não há necessidade de controla laboratorial 
✓ Interação medicamentosa menor 
✓ Não há interação com alimentos 
Desvantagens: 
✓ Antídoto desconhecido 
✓ Esquecimento de uma dose expõe o paciente 
ao risco protrombótico 
✓ Não há teste que demonstre efetividade 
✓ Redução de dose na disfunção renal 
✓ Elevado custo 
 
Transição do anticoagulante de parenteral 
para oral (novos anticoagulantes) 
Enoxaparina 
Suspender exonaparina 
Administrar anticoagulante oral no 
próximo horário da enoxaparina 
Principais indicações para anticoagulação: 
✓ Profilaxia (pacientes em leito de hospital e 
gestantes – Clexane) e tratamento de TEV 
(tromboembolismo venoso) e TEP 
(tromboembolismo pulmonar) 
✓ Acidente vascular cerebral isquêmico 
✓ Trombose venosa cerebral 
✓ Fibrilação atrial 
✓ Síndrome coronariana aguda 
Contraindicações: 
✓ Hipersensibilidade às heparinas 
✓ Plaquetopenia induzida por heparina 
✓ Sangramento ativo 
✓ HAS não controlada > 180x110mmHg 
 
Síndrome coronariana aguda (trombólise) 
✓ Indicação de anticoagulante parenteral 
✓ Tempo de tratamento: até a terapia de 
reperfusão (angioplastia ou revascularização) 
✓ Caso após angioplastia há presença de 
trombo, é indicado manter anticoagulante por 
24-48 horas. 
 
c) Fibrinolíticos – casos clínicos e de forma 
aguda. 
Indicação: tratamento do IAM, AVE isquêmico 
agudo e EP maciça; indicado logo após a 
formação do trombo; estimula a formação de 
plasmina; há alto risco de sangramento. 
− Estreptocinase (pioneiro) – infarto 
− Alteplase – atua mais localizadamente na 
fibrina trombótica; ↓ risco de sangramento. 
Via de 
administração 
Medicamento Recomendação 
Subcutânea Heparina sódica 
Enoxaparina 
Fondaparinux 
Profilaxia e 
tratamento 
Endovenosa* Heparina sódica Tratamento 
anticoagulante 
Farmacologia 
Tammi Ráisla 
Anti-hemorrágicos 
Fármacos antifibrinolíticos. 
Indicações: 
✓ Hemorragia em mucosas (oral, pós-extração 
dentária, epistaxes) em pacientes hemofílicos 
✓ Menorragia 
✓ Prevenção cirúrgica em pacientes com 
coagulopatias 
✓ Maior tempo de ação. 
− Ácido tranexâmico. 
Monitoramento laboratorial 
Anticoagulante Exame laboratorial 
Heparina não 
fracionada (I.V) 
TTPA 
Enoxaparina Anti-fator Xa 
Varfarina INR (2 – 3) ou (2,5 – 
3,5 em próteses 
mecânicas) 
Demais anticoagulantes podem alterar exames 
laboratoriais como TP e TTPA, entretanto não 
podem ser utilizados na prática clínica para 
monitoramento da ação do fármaco. 
Reversão da anticoagulação 
Anticoagulante Reversão 
Heparina não 
fracionada 
Protamina 
Enoxaparina Protamina reverte 
60% da ação 
Fondaparinux Não há antídoto 
específico. 
Varfarina Vitamina K e 
completos 
protrombínico 
Dabigatrana Não há antídoto 
específico. 
Rivaroxabana e 
apixabana 
Não há antídoto 
específico. 
 
Situações clínicas 
a) Prevenção de eventos aterotrombóticos como 
infarto agudo do miocárdio e acidente vascular 
encefálico através da diminuição da atividade 
plaquetária: antiplaquetário AAS + bloqueador 
de ATP. 
b) Prevenção de trombose venosa profunda em 
paciente hospitalizado com mobilidade 
reduzida devido cirurgia ortopédica de joelho. 
Clexane S.C. 
c) Paciente há 2 semanas ne UTI, em uso de 
enoxaparina profilática (dose de 40 mg uma 
vez ao dia) passa a desenvolver um quadro de 
insuficiência renal (Clerance de creatinina <30 
ml/min). Como proceder? Mantém o 
anticoagulante? Paciente com insuficiência 
renal, preferência de reduzir a dose pela 
metade. Se fosse questão de tratamento, seria 
melhor substituir por heparina não fracionada. 
d) Tratamento de imediato de embolia pulmonar 
maciça Alteplase 
e) Homem com hemorragia após uso de 
Heparina não fracionada Sulfato de protamina 
f) Paciente com sangramento significativo 
associado a Varfarina Vitamina K 
g) Gestante com trombofilia Clexane 
h) Paciente com menorragia Ácido tranexâmico. 
 
Classe Fármaco 
Inibidores indiretos da 
trombina 
Heparina não fracionada 
(HNF) 
Heparina de baixo peso 
molecular (HBPM) 
Fondaparinux 
Inibidores diretos da 
trombina 
Dabigatrana 
Inibidores diretos do 
fator Xa 
Apixabana 
Rivaroxabana 
Fondaparinux 
Cumarínico Varfarina 
Trombolíticos Alteplase 
Tenecteplase 
Estreptoquinase 
Inibidores 
plaquetários 
Ácido acetilsalicílico 
Ticlopidina 
Clopidogrel 
Prasugrel 
Ticagrelor 
Anti-hemorrágicos 
Inibem a ativação do 
plasminogênio 
Ácido tranexâmico 
Sulfato de protamina 
Vitamina K 
(fitomenadiona)