Inflamação: Estágios e Funções

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OBJETIVOS DO APRENDIZADO 
 Listar os estágios da inflamação. 
 Descrever as funções da vasodilatação, das 
cininas, das prostaglandinas e dos 
leucotrienos na inflamação. 
 Descrever a migração de um fagócito. 
PAMPS, DAMPS E PRRS 
 PAMPs: padrões moleculares associados a 
patógenos que desencadeiam a resposta 
imune inata 
Principais PAMPs: 
 LPS (lipopolissacarídeo) em bactérias 
gram-negativas 
 Peptidoglicano em bactérias gram-positiva 
 Glicolipídios presentes nos bacilos Álcool-
ácido-resistentes 
 DNA bacteriano (oligonucleotídio CPG 
não-metilado) 
A maioria dos PAMPs se liga ao receptor Toll 
Like (TLRs), presentes nas sentinelas, e gera um 
serie de modificações dentro da célula que 
produzem e secretam moléculas pró-
inflamatórias (IL-1, IL-6 e TNF- α). 
 DAMPs ou alarminas: padrões 
moleculares associados a danos – traumas 
físicos e lesões tissulares 
DAMPs intracelulares: DNA das mitocôndrias 
muito antigênicos e HMGB1 (liberada por células 
rompidas e altamente inflamatórias) 
DAMPs extracelulares: Haparan sulfato, ácido 
hialurônico, colágeno e elastina. 
 PRRs: receptores de reconhecimento 
padrão, onde os PAMPs e os DAMPs se 
ligam e desencadeiam a resposta do 
sistema imune inato; EX: Toll Like 
(TLRs) 
Os TLRs não recebem apenas PAMPs, mas 
também DAMPs 
Os TLRs também são expressos por células-
tronco da medula óssea, que estimulam a medula a 
produzir leucócitos. 
Receptores semelhantes ao Toll Like chamados 
receptores do tipo NOD (NLRs) reconhecem 
PAMPs e bactérias intracelulares 
Os receptores de lectina do tipo C reconhecem os 
carboidratos presentes em bactérias e fungos 
Como os microrganismos são reconhecidos? 
Pela presença de moléculas presentes no agente - 
PAMPs 
Quem faz o reconhecimento? 
As células sentinelas (células dendríticas, 
macrófagos e mastócitos); elas fazem o 
reconhecimento e emitem sinais para iniciar uma 
resposta. 
SISTEMA COMPLEMENTO 
Faz parte da imunidade inata, mas as vezes precisa 
da reação antígeno-anticorpo para ser ativado 
É o conjunto de 30 proteínas inativadas que 
circulam na corrente sanguínea 
Essas proteínas destroem células infectadas e 
patógenos, produzem quimiocinas que 
potencializam a resposta inflamatória e fazem a 
opsonização 
Ele ataca os patogenos abrindo poros na 
membrana plasmática que permitem a entrada de 
água e leva a lize osmótica, processo chamado de 
complexo de ataque a membrana (MAC) 
No processo de ataque a membrana algumas 
proteínas são clivadas e parte delas não participam 
diretamente do processo, mas são usadas para 
opsonizar o patógeno o que ajuda na fagocitose e 
recrutamento de células do sistema imune 
Existem 3 vias para que esses processos ocorram: 
 
Roberta Louise Rodrigues 
Clássica: precisa da interação de antígenos com 
anticorpos IgM e IgG 
Iniciada com o fragmento C1 
Alternativa: ocorre na ausência de interação 
antígeno-anticorpo 
Iniciada com o fragmento C3 
Via das lectinas: é iniciada pela ligação da lectina 
ligadora de manose na própria manose, que se 
encontra na superfície de fungos e bactérias; o 
processo ocorre igual a da via clássica. 
O dano causado aos tecidos do corpo dispara uma 
resposta defensiva local, a inflamação, outro 
componente da segunda linha de defesa. 
O dano pode ser causado por: 
 Infecção microbiana (bactérias, fungos e 
vírus) e parasitas; 
 Traumas: cortes, queimaduras e 
penetrações 
 Por agentes físicos (como calor, energia 
radiante, eletricidade ou objetos 
pontiagudos) 
 Por agentes químicos (ácidos, bases e 
gases) 
 Necrose tecidual: isquemia. 
 Corpos estranhos: farpas, poeiras, suturas e 
depósitos de cristais. 
 Reações imunológicas e de 
hipersensibilidade 
Geralmente, a inflamação é caracterizada por 
quatro sinais e sintomas: dor, calor, rubor e 
tumor. Algumas vezes, um quinto sintoma, a 
perda de função, está presente; sua ocorrência 
depende do local e da extensão do dano. 
Inflamação aguda 
É a resposta inflamatória intensa e rápida, se a 
causa de uma inflamação for removida em um 
período relativamente curto. 
Ex: resposta a um furúnculo causado por S. 
aureus. 
Inflamação crônica 
É a resposta inflamatória mais duradoura, porém 
menos intensa e em geral mais destrutiva, se a 
causa de uma inflamação for difícil ou impossível 
de ser removida. 
Ex: resposta à tuberculose, causada por M. 
tuberculosis. 
O processo inflamatório tem as seguintes funções: 
(1) destruir o agente causador, se possível, e 
removê-lo do corpo com seus derivados; 
(2) caso a destruição não seja possível, limitar os 
efeitos no corpo por confinamento ou limitação do 
agente causador e de seus derivados; 
(3) reparar ou substituir o tecido afetado pelo 
agente causador ou seus derivados. 
Início da inflamação 
Estruturas microbianas como a flagelina, o 
lipopolissacarídeo (LPS) e o DNA bacteriano 
estimulam os TLRs dos macrófagos a produzirem 
citocinas, como o fator de necrose tumoral α 
(TNF-α). 
Em resposta ao TNF-α liberado no sangue, o 
fígado passa a sintetizar um grupo de proteínas 
chamadas de proteínas de fase aguda; outras 
proteínas de fase aguda, proteínas do sistema 
complemento, estão presentes no sangue na forma 
inativa, sendo convertidas na forma ativa durante 
a inflamação. 
As proteínas de fase aguda induzem respostas 
locais e sistêmicas, elas são representadas pela 
proteína C reativa, lectinas que se ligam à manose 
e muitas outras proteínas especializadas, como o 
fibrinogênio para a coagulação sanguínea e a 
cinina para a vasodilatação. 
Todas as células envolvidas na inflamação 
apresentam receptores para o TNF-α, sendo por 
ele ativadas para produzirem mais de seu próprio 
TNF-α, amplificando a resposta inflamatória. 
A produção excessiva de TNF-α pode resultar em 
distúrbios inflamatórios, como a artrite 
reumatoide e a doença de Crohn. 
 
 
PROCESSO DA INFLAMATÓRIO 
1. Vasodilatação e aumento da 
permeabilidade vascular; 
2. Migração de fagócitos; 
3. Fagocitose e reparo tecidual. 
Vasodilatação e aumento da permeabilidade 
vascular 
Após uma lesão tecidual, os vasos sanguíneos se 
dilatam (vasodilatação) na área do dano e sua 
permeabilidade aumenta. 
A vasodilatação aumenta o fluxo de sangue para 
a área afetada e é responsável pelo rubor 
(eritema) e pelo calor associados com a 
inflamação. 
O aumento da permeabilidade permite que as 
substâncias defensivas retidas no sangue 
atravessem as paredes dos vasos sanguíneos e 
cheguem até a área da lesão, sendo responsável 
pelo edema (acúmulo de fluido) da inflamação. 
A vasodilatação e o aumento da permeabilidade 
vascular também ajudam a liberar os elementos 
da coagulação sanguínea para a área danificada. 
O coágulo sanguíneo que se forma ao redor do 
local de atividade permite que o micróbio ou suas 
toxinas se espalhe para outras partes do corpo 
A dor na inflamação pode ser causada por dano 
ao nervo, irritação por toxinas ou pressão do 
edema. 
A vasodilatação e o aumento da permeabilidade 
vascular são causados por vários químicos 
liberados pelas células danificadas em resposta 
a um trauma. 
 Histamina 
A histamina é liberada pelas células que a 
contêm em resposta a uma lesão 
Ela está presente em muitas células do corpo 
como mastócitos no tecido conjuntivo, basófilos 
circulantes e plaquetas. 
A estimulação ocorre por certos componentes do 
sistema de complemento e substâncias 
produzidas por granulócitos fagocíticos atraídos 
para o local da lesão. 
 Cininas 
É um grupo de substâncias que causam a 
vasodilatação e o aumento da permeabilidade 
vascular. 
Está presentes no plasma sanguíneo e, uma vez 
ativadas, desempenham uma função importante na 
quimiotaxia, atração granulócitos fagocíticos, 
principalmente neutrófilos, até a área da lesão. 
Quimiotaxia é a atração química entre fagócitos e 
micro-organismos.São substâncias quimiotáticas: produtos 
microbianos, substancias liberadas por outros 
neutrófilos e por células teciduais danificadas, 
citocinas, leucotrienos, quimiocinas e peptídeos 
derivados do sistema complemento. 
Quimiocinas são citocinas que são quimiotáticas 
para os fagócitos e as células T e, dessa forma, 
estimulam a resposta inflamatória e a resposta 
imune adaptativa. 
 Prostaglandinas 
 
São substâncias liberadas pelas células danificadas 
que intensificam os efeitos da histamina e das 
cininas e ajudam os fagócitos a se moverem 
através das paredes dos capilares. 
 Leucotrienos 
São substâncias produzidas pelos mastócitos, 
basófilos e células lesadas que causam o 
aumento da permeabilidade vascular e ajudam 
a atrair os fagócitos até os patógenos. 
 Componentes do sistema de 
complemento 
Elas estimulam a liberação de histamina, 
atraem os fagócitos e promovem a fagocitose 
por meio da opsonização. 
 Citocinas 
Os macrófagos fixos ativados também produzem 
citocinas que causam a vasodilatação e o aumento 
da permeabilidade. 
O estágio seguinte da inflamação envolve a 
migração dos fagócitos para a área da lesão. 
Migração de fagócitos e fagocitose 
Uma hora após o início do processo de 
inflamação, os fagócitos entram em cena. 
Processo de marginação: Como o fluxo de 
sangue diminui gradualmente, os fagócitos 
(neutrófilos e monócitos) começam a se aderir à 
superfície interna do endotélio dos vasos 
sanguíneos em resposta às citocinas que alteram 
as moléculas de adesão celular (CAMs) nas 
células que revestem os vasos sanguíneos, fazendo 
com que os fagócitos se fixem no local da 
inflamação. 
as citocinas também podem agir na medula óssea 
vermelha para liberação de fagócitos na circulação 
quando forem necessários. 
Então, os fagócitos acumulados começam a se 
comprimir entre as células endoteliais dos vasos 
sanguíneos para alcançar a área de lesão 
(diapedese) 
Aderência é a fixação da membrana plasmática do 
fagócito à superfície do micro-organismo ou a 
outros materiais estranhos. 
Ela é facilitada pela fixação dos (PAMPs) dos 
micróbios aos receptores do tipo Toll Like 
(TLRs), na superfície dos fagócitos. 
A ligação dos PAMPs aos TLRs não somente 
inicia a fagocitose, mas também induz os 
fagócitos a liberarem citocinas específicas, que 
recrutam fagócitos adicionais. 
Os micro-organismos podem ser fagocitados mais 
rapidamente se forem recobertos com certas 
proteínas do soro que promovem a fixação do 
micro-organismo ao fagócito. Esse processo de 
revestimento é chamado de opsonização. 
Os fagócitos começam a destruir os micro-
organismos invasores pela fagocitose. 
À medida que a resposta inflamatória continua, os 
monócitos acompanham os granulócitos até a área 
infectada. Depois que os monócitos já estiverem 
confinados no tecido, eles sofrem mudanças em 
suas propriedades biológicas, tornando-se 
macrófagos livres. 
Os granulócitos predominam nos estágios iniciais 
da infecção, mas tendem a morrer rapidamente 
Os macrófagos aparecem durante um estágio 
posterior da infecção, depois que os granulócitos 
desempenharam suas funções. 
Eles são muito mais fagocíticos que os 
granulócitos e são grandes o suficiente para 
fagocitar o tecido e os granulócitos que tenham 
sido destruídos, assim como os micro-organismos 
invasores. 
Após os granulócitos ou macrófagos terem 
engolfado grandes quantidades de micro-
organismos e tecido danificado, eles finalmente 
morrem. 
Como consequência, forma-se pus, uma mistura 
de células mortas e fluidos corporais, em uma 
cavidade formada pela degradação do tecido. 
Esse foco de infecção é chamado de abscesso. 
Abscessos comuns incluem pústulas e furúnculos. 
Sua formação geralmente continua até que a 
infecção diminua. 
Às vezes, o pus é pressionado para a superfície do 
corpo ou para dentro da cavidade interna para 
dispersão. 
Em outras ocasiões, o pus pode permanecer 
mesmo que a infecção tenha terminado. Nesse 
caso, o pus é gradualmente destruído durante um 
período de dias, sendo absorvido pelo corpo. 
Com a idade, há um declínio progressivo na 
eficiência da fagocitose. 
Reparo tecidual 
É o estágio final da inflamação, o processo pelo 
qual os tecidos substituem as células mortas ou 
danificadas. 
O reparo inicia durante a fase ativa da inflamação, 
porém não pode ser terminado até que todas as 
substâncias nocivas tenham sido removidas do 
local da lesão. 
A capacidade de um tecido de se regenerar ou de 
ser reparado depende do tipo de tecido. 
Um tecido é reparado quando o seu estroma 
(tecido conjuntivo de sustentação) ou parênquima 
(parte funcional do tecido) produz novas células. 
Se apenas as células do parênquima fossem ativas 
durante o reparo, ocorreria uma reconstrução 
perfeita ou quase perfeita do tecido. Entretanto, se 
as células de reparo do estroma da pele fossem 
mais ativas, haveria a formação de uma cicatriz. 
O processo de reparação tecidual configura um 
equilíbrio de uma ação pró-inflamatória e anti-
inflamatória. A falha nos mecanismos anti-
inflamatórios naturais podem acarretam em 
doenças imunitárias e autoimunes 
No decurso do processo inflamatório, surgem 
mecanismos anti-inflamatórios locais complexos 
que neutralizam o efeito dos fatores pró-
inflamatórios. Entre eles, estão: 
 Modificações em receptores nas células 
do exsudato e dos tecidos: 
Ocorre a expressão de receptores adrenérgicos, 
purinérgicos, P2 para adenosina e H2 para 
histamina, diminuindo diretamente a ação de 
células como leucócitos e mastócitos. 
 Mudança no comportamento das células 
do exsudato: 
A ativação dos macrófagos M1, induzida pela 
citocina IFN-ɣ, faz com que eles produzam 
enzimas lisossômicas, NO e ERRO que aumentam 
sua habilidade em fagocitose e a secretarem 
citocinas inflamatórias, sendo importantes na 
defesa do hospedeiro contra micróbios ingeridos. 
Já a ativação alternativa ou M2, induzida pela IL-
4 e IL-13, tem um papel importante no reparo 
tecidual e na conclusão da remoção de células 
mortas e danificadas. Esses macrófagos secretam 
fatores de crescimento e TGF-beta que promovem 
a angiogênese, ativam fibroblastos e estimulam a 
síntese de colágeno. A IL-10 e o TGF-beta 
mantém os efeitos anti-inflamatórios. 
 Exsudação de células com função 
reguladora: 
Esse processo dá-se por aumento de estímulos 
pró-apoptóticos. Os restos apoptóticos são 
endocitados por macrófagos M2. Após a digestão, 
os macrófagos voltam à circulação e são 
eliminados nas mucosas e no baço. 
INFLAMAÇÃO CRÔNICA 
Pode ocorrer pela persistência de um patógeno, 
exposição prolongada a agentes tóxicos ou 
aparecimento de fenômenos autoimunes. 
Alguns germes escapam da fagocitose e induzem 
uma resposta inflamatória crônica, que pode 
resultar em dano significativo aos tecidos do 
corpo. 
Essa inflamação acontece após um tempo 
prolongado, porém, não determinado. 
A inflamação crônica pode se caracterizar por 
áreas de atividade celular inflamatória com 
exsudato; 
Exsudado é o fluido proveniente das feridas, 
produzido pelos vasos sanguíneos e linfáticos. Ele 
remove os resíduos das células e das bactérias e 
cria um ambiente favorável ao sistema imunitário. 
O Exsudato Inflamatório é composto de 
proteínas plasmáticas, leucócitos, como linfócitos 
ativados, que extravasam dos vasos e se 
acumulam no local da inflamação e macrófagos. 
As citocinas liberadas pelos macrófagos ativados 
induzem os fibroblastos do estroma a 
sintetizarem fibras colágenas. 
Essas fibras se agregam para formar a cicatriz, 
um processo chamado de fibrose. Pelo fato de a 
cicatriz não realizar as funções de um tecido 
saudável, a fibrose pode interferir na função 
normal desse tecido. 
INFLAMAÇÃO GRANULOMATOSA 
É caracterizada por agregados de macrófagos 
ativados com linfócitos esparsos. 
Os granulomas são encontradosem certos estados 
patológicos específicos; 
Podem ser divididos em dois tipos: Granuloma 
epitelioide e do tipo corpo estranho. 
É relevante afirmar que a formação de um 
granuloma pode encerrar o agente ofensor e, 
portanto, é um mecanismo útil de defesa. Porém, 
nem sempre a formação do granuloma leva à 
eliminação do agente causal que, frequentemente, 
é resistente a destruição ou degradação. 
Granuloma Epitelioide ou imunogênico 
Ocorre quando os macrófagos formam redes que 
se assemelham às células epiteliais. 
Tendem a se organizar com um caráter de “cerca” 
em torno dos agentes inflamatórios, podendo ter 
aspecto concêntrico. 
Seus agentes podem ser particulados ou insolúveis 
como o ovo de Schistosoma mansoni e a bactéria 
intracelular Mycobacterium tuberculosis. 
Esses granulomas apresentam células gigantes 
multinucleadas advindas das redes dos 
macrófagos e seus núcleos organizam-se na 
periferia. 
A sua patogênese se dá pela íntima relação com a 
imunidade e linfócitos TCD4+. Portanto, há a 
diferenciação dos granulomas Th1 (padrão 
inflamatório com a presença de IFN-ɣ e IL-12) e 
granulomas Th2 (padrão extracelular induzido 
pelas IL-4, IL-10 e IL-13). As doenças 
representativas dessas condições são tuberculose e 
esquistossomose respectivamente. 
Granuloma do tipo Corpo Estranho 
Os granulomas desse tipo são vistos em uma 
doença de etiologia tóxica, como a sarcoidose, ou 
podem se desenvolver em resposta a corpos 
estranhos relativamente inertes como fios de 
sutura, piercings, talco de luvas e farpas. 
Ademais, a sua patogênese depende do 
desencadear do estímulo irritativo e a adsorção de 
proteínas do plasma e da matriz extracelular, que 
servem de sítios de ligação para o sistema 
complemento. 
A insolubilidade das partículas estranhas faz com 
que haja a formação das células gigantes, pois os 
macrófagos tentam a “aprisionar” o corpo 
estranho, já que é de difícil eliminação e 
solubilidade. 
Essas células gigantes, do tipo corpo estranho, têm 
seus núcleos distribuídos irregularmente no 
citoplasma. 
Esses granulomas são menores, possuem menor 
número de linfócitos e são frouxos. Além disso, 
durante o processo de cicatrização do tecido, 
geralmente, formam pouca neoformação vascular. 
FEBRE 
A inflamação é uma resposta local do corpo, já a 
febre é uma resposta sistêmica ou generalizada. 
É um terceiro componente da segunda linha de 
defesa 
Ela é caracterizada por uma elevação anormal da 
temperatura corporal. 
A causa mais frequente de febre é a infecção por 
bactérias ou suas toxinas e vírus. 
A temperatura corporal é controlada pelo 
hipotálamo, denominado termostato corporal, 
normalmente ajustado para 37oC. 
Acredita-se que certas substâncias afetem o 
hipotálamo alterando-o para uma temperatura 
mais alta. 
Quando os fagócitos ingerem bactérias gram-
negativas, os lipopolissacarídeos (LPS) da parede 
celular (endotoxinas) são liberados e induzem os 
fagócitos a liberarem Interleucina-1 (antigamente 
chamada de pirógeno endógeno) e TNF-α. 
A Interleucina-1 ajuda a estabelecer a produção de 
células T. 
Essas citocinas induzem o hipotálamo a liberar 
prostaglandinas, que reajustam o termostato 
hipotalâmico para uma temperatura mais alta, 
resultando na febre. 
Para ajustar o termostato, o corpo responde 
constringindo os vasos sanguíneos, aumentando 
a taxa de metabolismo e produzindo calafrios, 
todos elevando a temperatura corporal. 
Os calafrios são desencadeados pela contração 
involuntária de vários músculos de todo o corpo. 
O organismo faz isso para que a contração desses 
músculos ajude no aumento da temperatura 
corporal. 
Muito embora a temperatura corporal possa se 
elevar acima do normal a pele permanece fria e os 
calafrios ocorrem, condição chamada de 
resfriamento, um sinal claro de que a temperatura 
corporal está aumentando. 
Quando a temperatura alcança o ponto de ajuste 
do termostato, o calafrio desaparece. 
O corpo continuará a manter sua temperatura em 
39°C até que as citocinas sejam eliminadas. 
O termostato então é reajustado para 37°C à 
medida que a infecção diminui e mecanismos de 
perda de calor como a vasodilatação e o suor 
entram em ação, a pele torna-se quente e a pessoa 
começa a suar. 
Essa fase da febre, chamada de crise, indica que a 
temperatura corporal está diminuindo. 
Até certo ponto, a febre é considerada uma defesa 
contra a doença, pois a alta temperatura corporal 
intensifica o efeito dos antivirais interferons e 
aumenta a produção das transferrinas, que 
diminuem o ferro disponível para os micro-
organismos. 
Além disso, uma vez que a alta temperatura 
acelera as reações do corpo, ela também pode 
ajudar a reparar tecidos corporais mais 
rapidamente. 
Entre as complicações da febre estão: 
 Taquicardia (batimentos cardíacos 
rápidos), que pode comprometer pessoas 
mais velhas com doenças 
cardiopulmonares; 
 Taxa metabólica elevada, que pode 
produzir acidose; 
 Desidratação; 
 Desequilíbrio eletrolítico; 
 Ataques em crianças novas; 
 Delírio e coma. 
 Geralmente, pode ocorrer morte se a 
temperatura corporal estiver acima de 44 a 
46°C. 
CASCATA DO ÁCIDO ARACDÔNICO 
Os ecosanóides são mediadores inflamatórios de 
origem lipídica sintetizados a partir do ácido 
araquidônico (AA), eles podem participar de cada 
fase da inflamação, incluindo a hemostasia. 
Sua produção é aumentada nos locais de resposta 
a lesão ou a infecção, e os agentes que inibem sua 
produção diminuem a inflamação. 
O metabolismo do AA ocorre ao longo de duas 
principais vias enzimáticas: a via da 
cicloxigenase, que estimula a síntese de 
prostaglandinas e tromboxanos, e a da 
lipoxigenase, responsável pela produção de 
leucotrienos e lipoxinas.