Opiáceos - Farmacologia

Prévia do material em texto

1. AULA DE FARMACOLOGIA: OPIOIDES
2. Roteiro – Analgésicos opioides 
Parte 1- Princípios da dor e analgesia •Conceito: Dor e nocicepção •Hiperalgesia e alodinia •Sinalização celular na via nociceptiva •Mediadores da via nociceptiva •Transmissão da dor para os centros superiores •Controles inibitórios descendentes •Transmissores e moduladores da via nociceptiva •Modulação da via nociceptiva 
Parte 2 – Receptores e fármacos opioides •Histórico •Análogos da morfina e derivados sintéticos •Receptores opioides •Ações farmacológicas •Agonistas e antagonistas •Características dos principais analgésicos opioides •Tolerância e dependência física •Intoxicação X Síndrome de Abstinência 
3. Princípios da dor e analgesia
4. Dor e nocicepção A dor é uma experiência sensitiva e emocional desagradável associada ou relacionada a lesão real ou potencial dos tecidos. A dor é subjetiva, logo, cada indivíduo aprende a utilizar esse termo através das suas experiências anteriores.
5. Dor e nocicepção A nocicepção é o mecanismo pelo qual estímulos periféricos nocivos são transmitidos ao sistema nervoso central. A dor pode nem sempre estar associada à nocicepção. As terminações nervosas periféricas nociceptivas respondem a estímulos nocivos como: •Mecânicos: Lesão do tecido. •Térmicos: Temperaturas superiores à 42°C e inferiores à 16°C. •Químicos: ↓ pH, Cininas e ↑ ATP.
6. Hiperalgesia e Alodinia A hiperalgesia é uma sensação dolorosa intensificada a estímulos nocivos. A alodinia é a sensação de dor a estímulos que normalmente são indolores, como um toque suave. Por trás destas alterações de limiar estão o processamento alterado dos estímulos nociceptivos junto ao sistema nervoso central (sensibilização central), além da desregulação dos sistemas nervoso autônomo e neuroendócrino associada ao estresse.
7. Nociceptores - Neurônios sensoriais primários
8. Sinalização celular na via nociceptiva – TRPV1 Após uma lesão, estímulos químicos atuam sobre os neurônios para causar dor. Os mais importantes são a bradicinina, prótons, ATP e vaniloides. O receptor vaniloide TRPV1 responde ao calor nocivo, bem como agonistas semelhantes à capsaicina. Este receptor é um canal iônico, que uma vez ativado, permite o influxo de Na+ e Ca2+ e outros cátions para célula, causando a despolarização da membrana e o potencial de ação.
9. Sinalização celular na via nociceptiva – Outros mediadores Após uma lesão, estímulos químicos atuam sobre os neurônios para causar dor. Os mais importantes são a bradicinina, prótons, ATP e vaniloides. Outros mediadores importante são: o ATP, que atua sobre receptores P2X (Canais de Ca2+ ). Prótons (H+ ), que ativa os canais iônicos sensíveis a ácidos, podendo causar despolarização e facilitar a ação de TRPV1. E a serotonina (5-HT) e a histamina, que são produzidas durante a inflamação.
10. Sinalização celular na via nociceptiva – Bradicinina Após uma lesão, estímulos químicos atuam sobre os neurônios para causar dor. Os mais importantes são a bradicinina, prótons, ATP e vaniloides. A bradicinina é um peptídeo produzido após uma lesão tecidual pela clivagem proteolítica do cininogênio pela enzima calidreína (Sistema Calicreína-Cinina). A bradicinina atua sobre os receptores B2 dos neurônios e ativam a proteína quinase C (PKCe), que potencializa TRPV1.
11. Sinalização celular na via nociceptiva – Prostaglandinas Após uma lesão, estímulos químicos atuam sobre os NPMs para causar dor. Os mais importantes são a bradicinina, prótons, ATP e vaniloides. As prostaglandinas intensificam a ação de outros mediadores químicos, como a 5-HT e a bradicinina. Elas são produzidas e liberadas durante processos inflamatórios. Exp.: PGE2 atua sobre receptores EP1, que aumenta a condutância de canais de cátions (facilita a
12. Bradicinina e prostaglandinas Diferentes mediadores químicos atuam sinergicamente em para produzir o sinal de dor. Um exemplo importante é a interação entre a bradicinina e as prostaglandinas. Preparação de nervo ciático de rato. Exposição a bradicinina e prostaglandina E2 (PGE2). A aplicação de bradicinina não aumenta significativamente a intensidade do sinal, tampouco a aplicação de PGE2. A aplicação de bradicinina após a PGE2 causou um aumento na intensidade de sinal (amplitude de CAP), o que mostra o papel as prostaglandinas nos mecanismos da dor.
13. Transmissão e percepção da dor
14. Transmissão da dor A transmissão da dor é feito por diferentes tipos de axônios primários: Fibras A-δ: São fibras mielínicas presentes na pele e músculos. Transmitem sinais rápidos, agudos e bem localizados, respondendo a estímulos de dor e temperatura. Fibras C: São fibras amielínicas presentes nos músculos, mesentério e vísceras. Conduzem o sinal da dor mais lentamente e de maneira difusa. Respondem estímulos mecânicos intensos e irritantes químicos.
15. Transmissão da dor para os centros superiores e controles inibitórios descendentes (5-HT, encefalinas).
16. Sinapses e mediadores químicos
17. Mediadores da via nociceptiva 
Glutamato: Neurotransmissor excitatório que atua sobre receptores AMPA e NMDA para permitir influxo de Ca+2 e despolarizar os neurônios. 
GABA: Neurotransmissor inibitório, atua sobre receptores GABA para permitir influxo de Cl- e hiperpolarizar os neurônios. Produzido por interneurônios e liberados no corno posterior. 
ATP: Agonista de receptores P2X, que permitem influxo de Ca+2 . Serotonina (5-HT): neurotransmissor dos neurônios inibitórios que se dirigem ao RVM para o corno posterior. 
Endorfinas: neuropeptídeos que interagem com receptores opioides. Os neurônios nociceptivos liberam glutamato (resposta rápida) e vários neuropeptídeos (resposta lenta), como por exemplo a substância P, que modulam a resposta a dor.
18. Modulação da via nociceptiva
19. Modulação da via nociceptiva
20. Opioides
21. Terminologia morfina Ópio: Látex de cápsulas imaturas de Papaver somniferum. Opioides: substâncias, endógenas ou sintéticas, que produzem efeitos semelhantes aos da morfina e que interagem com receptores opioides. Opiáceos: Compostos que estruturalmente relacionados morfina e codeína. Kerly, 2010
22. Histórico Philippus Paracelso (1490-1541) Friedrich Wilhelm Sertürner (1783-1841) Século XVI: Tintura de láudano (preparado hidroalcoólico de ópio em pó com efeitos analgésicos) 1803: Isolamento da morfina (alcaloide cristalino, branco e amargo) com atividade analgésica. Sir Robert Robinson (1886-1975) 1925: Descoberta a estrutura da morfina Nobel em Química em 1947
23. Análogos da morfina e derivados sintéticos Os agonistas semelhantes à morfina mais importantes incluem a heroína (dimorfina), a oxicodona e a codeína. Os principais grupos de análogos sintéticos são as piperidinas (petidina e fentanila), os fármacos semelhantes à metadona, os benzomorfanos e os derivados de tebaína.
24. Histórico R = R Tyr Gly Gly Phe Nos anos 1970, foram descobertos e descritos os receptores opioides, que interagiam com a morfina. Em 1975, foram descritas as primeiras substâncias endógenas capazes de interagir com estes receptores. Elas foram batizadas de encefalinas.
25. Receptores opioides
 Todos os receptores opioides são receptores acoplados a proteína Gi/Go e, portanto, inibem adenilato ciclase e ativam a via de MAP kinase. Além disso, eles abrem canais de potássio (causando hiperpolarização dos neurônios) e inibem canais de cálcio (reduzindo a liberação de neurotransmissores). Os quatro receptores opioides mais importantes para farmacologia são os mu (μ), kappa (κ), delta (δ) e ORL1. Eles estão amplamente distribuídos no SNC.
26. Receptores opioides Os quatro receptores opioides mais importantes para farmacologia são os mu (μ), kappa (κ), delta (δ) e ORL1. Eles estão amplamente distribuídos no SNC. Todos os receptores opioides são receptores acoplados a proteína Gi/Go e, portanto, inibem adenilato ciclase e ativam a via de MAP kinase. Além disso, eles abrem canais de potássio (causando hiperpolarização dos neurônios) e inibem canais de cálcio (reduzindo a liberação de neurotransmissores).
27. Efeitos farmacológicas 
As açõesfarmacológicas dos opioides dependem do sítio de ação, tipo de receptor e potência do fármaco. De modo geral, eles podem ser entendidos analisando os efeitos da morfina: Analgesia, euforia, sedação, miose, depressão respiratória, supressão do reflexo da tosse, constipação, náusea e vômito.
28. Funções dos Receptores opioides
29. Efeitos farmacológicos – 
Analgesia: os opioides apresentam potentes efeitos analgésicos para dores agudas e crônicas, sendo menos eficazes para dores neuropáticas. Estes efeitos são mediados por receptores µ, k, δ em diferentes parte do organismo. Medula Espinhal Medula Mesencéfalo Córtex Diencéfalo Opioides Inter- neurônios Neurônios inibidores da dor Ação direta sobre tecidos periféricos Inibição na medula espinhal Ação central Tálamo medial e posterior Corno posterior
30. Efeitos farmacológicos 
- Euforia: os opioides causam euforia nos pacientes. A euforia é uma poderosa sensação de bem-estar e contentamento (é diferente de agitação). Estes efeitos são mediados por receptores µ. A ação sobre receptores k pode causar disforia. Agonistas parciais e pouco potentes, como codeína e pentazocina, não causam euforia. PV - Pálido ventral ATV - Área tegumentar ventral Nac – Núcleo accubens
31. Efeitos farmacológicos – Depressão do reflexo de tosse Os analgésicos opioides causam depressão do reflexo de tosse em doses sub-analgésicas. Seus mecanismos de ação ainda não são conhecidos. A codeína e a folcodina suprimem a dose em baixas doses, porém são pouco usadas pois causam constipação.
32. Efeitos farmacológicos – Depressão respiratória Os fármacos opioides causam DEPRESSÃO RESPIRATÓRIA podendo levar os pacientes ao óbito. Este efeito é mediado pelos receptores µ. A detecção de pCO2 é feita por neurônios quimiossensíveis no tronco cerebral e no núcleo medular. Eles ocorrem porque a ativação dos receptores µ reduzem a sensibilidade a pCO2 no centro respiratório. Diferentemente dos barbitúricos, o opioides NÃO induzem depressão cardiovascular.
33. Efeitos farmacológicos – Náuseas e vômito Os opioides atuam sobre a área postrema (zona quimiorreceptora de gatilho - ZQR) na região do bulbo, responsável por respostas eméticas no organismo, induzindo náuseas e vômitos. Este efeito ocorre em 40% dos pacientes e parece estar dissociado do efeito analgésico dos opioides. Este efeito tende a reduzir com a aplicação repetida de opioides (Tolerância)
34. Efeitos farmacológicos - Constipação Os fármacos opioides atuam no trato gastrointestinal causando constipação. Os opioides atuam sobre receptores µ, k e δ, aumentando o tônus na musculatura lisa intestinal e diminuindo sua motilidade, o que gera constipação. Eles também atuam aumentando a pressão sobre o trato biliar (Contraindicados para cólicas biliares).
35. Efeitos farmacológicos - Miose O fármacos opioides induzem miose, que é constrição pupilar. Este efeito não está sujeito ao fenômeno de tolerância. Os receptores µ e K do núcleo óculo-motor são responsáveis por essa ação. Pacientes com overdose de heroína apresentam um severo grau de depressão respiratória. A miose gerada pelos opioides auxilia no diagnóstico. Miose Midríase
36. Outras ações dos opioides 
A morfina provoca a liberação de histamina dos mastócitos. A pentidina e a fentanila não produzem esse efeito. A histamina pode causar efeitos locais como urticária e coceira ou efeitos sistêmicos como broncoconstrição e hipotensão. O uso crônico pode levar a imunossupressão.
37. Fármacos opioides
38. Agonistas e antagonistas Agonistas puros (Máxima eficácia): Etorfina e Metadona. Apresentam alta afinidade pelos receptores µ, e em geral, menor afinidade por k e δ. Agonistas parciais (Efeito submáximo): morfina, heroína, codeína e dextropropoxifeno. Também apresentam afinidade pelos receptores µ. Misto de agonista e antagonistas: nalorfina e pentazocina. Combinam um grau de atividade agonista em receptores κ e uma atividade antagonista em receptores µ. Estes fármacos tendem a causar disforia devido a sua ação sobre receptores κ. Antagonistas (Eficácia zero): naloxona, naltrexona e alvimopan. Antagonizam os receptores opioides (µ k ≥ δ).˃
39. Características dos principais analgésicos opioides
40. Características dos principais analgésicos opioides
41. Características dos principais analgésicos opioides
42. Tolerância e dependência
43. Tolerância e dependência física A tolerância caracteriza-se pela necessidade de aumentar as doses de opioides para se alcançar os mesmos efeitos analgésicos. Ela desenvolve-se rapidamente (12 a 24hs) e é maior para os efeitos de analgesia, euforia, depressão respiratória e menores para miose e constipação. Este fenômeno ocorre ocorre devido a fosforilação e internalização dos receptores opioides ativados (dessensibilização dos receptores).
44. Tolerância e dependência física Tolerância Dependência física ↑↑↑ dose Dependência psicológica ↑↑↑ dose ↑↑↑ uso A dependência compreende dois componentes: A dependência física, associada a síndrome de abstinência e perdurando por alguns dias; e a dependência psicológica, associado ao desejo e podendo permanecer por meses ou até anos. A dependência física, caracterizada pela síndrome de abstinência está associada aos receptores µ.
45. Intoxicação X Síndrome de Abstinência
 
ABSTINÊNCIA 
1) Disforia 2) Agitação 3) Dor 4) Midríase 5) Cólicas e diarreia * Metadona. A naloxona é um antagonista dos receptores opioides e compete com a morfina pelos sítios de ação. Este composto evita a morte de pacientes com intoxicação por opioides. A metadona é agonista de longa duração dos receptores opioides. Este composto é administrado a pacientes com síndrome de abstinência para reduzir seus sintomas. A síndrome de abstinência dura de 2 a 7 dias. 
INTOXICAÇÃO 
1) Euforia 
2) Sedação 
3) Analgesia 
4) Miose 
5) Depressão respiratória * Naloxona