Propriedades Físico-química e ação dos fármacos (2 parte)

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Universidade Estadual da Paraíba
Centro de Ciências Biológicas e da Saúde
Departamento de Farmácia
Química Farmacêutica Profº Ricardo Olimpio
Aula: 04
Data: 14/08/19
Propriedades Físico-químicas e ação dos fármacos - 2º PARTE
O coeficiente de partição é uma relação que existe entre a Concentração de uma substância em condições de
equilíbrio , um sistema bifásico, constituído por uma fase orgânica e uma fase aquosa, e é essa relação que dará o valor
de logP, chamado de coeficiente de partição:
P: [Fase orgânica]
------------------
[Fase aquosa]
Normalmente para se fazer esses testes utiliza-se o octanol e o tampão fosfato-pH= 7,4, porque no caso de
seguir esse sistema, ele é muito utilizado para estudos de QSAR ou de relação estrutura atividade, lembrando que o
estudo de QSAR/SAR são complementares, só que o SAR (relação estrutura atividade) é mais empírico, o QSAR é
quantitativo e existem cálculos matemáticos que consegue comprovar isso, porém hoje existe programas
computacionais que auxiliam em muito para se avaliar esses parâmetros, fazendo correlação de curva e linearidade,
onde normalmente tem-se o valor de R, onde esse valor de R² deve ser acima de 9,9.. sendo esse um parâmetro
qualitativo para que se possa predeterminar qual é a principal característica que correlaciona a resposta farmacológica
com o parâmetro eletrônico, e o QSAR ou SAR normalmente dão um valor numérico, então quando se faz cálculo de
logP, obtém-se um valor que vai ser a relação entre a Concentração do fármaco que vai está na fase com o octanol em
relação a concentração do fármaco que vai está na fase do tampão fosfato pH=7,4. o Octanol vai mimetizar as
membranas biológicas, porque as membranas biológicas são constituídas de fosfolipídeos de membrana, onde se tem um
região lipofílica que é a sua cadeia carbônica ou seja a cadeia lipídica, e tem-se o grupamento fosfato, que tem um
caráter lipofílico. Então a membrana biológica possui uma região que é lipofílica e hidrofílica e que o octanol é um
solvente que vai mimetizar a membrana biológica, já o tampão fosfato pH=7,4 por ser uma solução aquosa com pH
definido, que é o pH fisiológico, 7,4, principalmente na corrente sanguínea.
Assim, é capaz de avaliar, se o fármaco fica muito concentrado na fase aquosa, isso quer dizer que possui um
caráter mais hidrofílico e que terá dificuldade de atravessar as membranas biológicas, e se ele está muito na fase oleosa
isso é, na fase orgânica que é o octanol, isso quer dizer que ele tem o caráter mais lipofílico, e vai possuir uma certa
dificuldade de hidrossolubilidade. Então o LogP é a razão entre esses dois valor.
Quando o valor de log é muito alto, o fármaco é mais lipofílico
Quando o valor de log é muito baixo, o fármaco será hidrofílico
A maior parte dos fármacos hoje possuem logP acima de 3, geralmente entre 2 e 5, mas para o meio biológico o ideal é
entre 0 e 3. Nem sempre se vai descartar um fármaco porque seu logP não é adequado, hoje a própria tecnologia
consegue burlar isso, colocando dentro de sistemas que possam facilitar a permeação deste fármaco nas diversas
membranas biológicas, assim esse parâmetro FQ já consegue ser resolvido, quando não é resolvido na própria estrutura,
mas a frente se verá a possibilidade de grupos que possam elevar o coeficiente de partição, sem alterar o efeito
farmacológico, quando se sugere que essa substituição seja bioisostérica. Quando pode se substituir um átomo ou um
grupo de átomo por outro átomo ou grupo de átomos que possam mimetizar a resposta biológica principalmente quando
tem que fazer uma substituição no farmacóforo, quando precisa mexer nele, obrigatoriamente, faz-se uma substituição
por um bioisóstero utilizando os parâmetros do bioisosterismo, que é uma estratégia de modificação, muitas vezes a
substituição é feita para se atender a um parâmetro farmacocinético, ou seja, um parâmetro de propriedade
físico-química, quando não é possível, utiliza-se os grupamentos auxofóricos que são aqueles que não obrigatoriamente
fazem interação com o sítio catalítico, alvo farmacológico ou receptor específico mas que vai burlar, elevando ou
diminuindo o coeficiente de partição, quando nenhuma dessas estratégias é possível na estrutura da molécula, então
parte-se para um sistema de liberação que possa fornecer a permeação do fármaco até o local de ação, sendo isso a
química farmacêutica atrelada a tecnologia.
O coeficiente de partição é o equilíbrio que vai existir entre o meio aquoso e o meio orgânico, essa partição é
expressa em log10 ou logP, e é definida como essa relação entre a fase orgânica e a fase aquosa, essa é uma medida de
afinidade relativa de uma molécula de fases lipídicas e aquosas na ausência de ionização. Na ausência de ionização
porque quando uma molécula está ionizada quer dizer que ela apresenta uma carga e sendo assim, a molécula apresenta
mais afinidade pela fase aquosa uma vez que a água apresenta cargas parciais, assim é possível fazer a correlação do
logP com o LogD (Log de Distribuição) e este logD está diretamente relacionado à capacidade ou não de ionização de
uma molécula, essa capacidade de ionizar-se faz com que a molécula se torne mais hidrofílica e sendo mais hidrofílica,
ela não consegue atravessar a membrana biológica, exceto, se existir um transporte ativo e que reconheça a molécula
ionizada como sendo uma molécula que vai ser jogada dentro de uma membrana biológica, ou vai ser removida de
dentro da membrana biológica, sendo isso muito comum no processo de excreção.
O processo de excreção de fármaco passa por três etapas: filtração glomerular, secreção tubular e reabsorção
tubular, e em algumas condições pode ocorrer a necessidade de se fazer uma alcalose ou uma acidose metabólica para
facilitar a eliminação de um determinado fármaco, pois muitas vezes a alteração do pH da urina vai fazer com que
ocorra uma maior ou menor reabsorção ou excreção desse fármaco isso quando ocorre, por exemplo, uma toxicidade
acidental ou quando o paciente apresenta uma resposta alérgica muita rápida a um fármaco e precisa ser mais
rapidamente eliminado, sendo tudo isso um processo que vai depender muito da característica físico-química do
fármaco para saber se será feito alcalose ou acidose metabólica, algo muito importante para clínica. Então o octanol é a
fase lipídica mais frequentemente utilizada porque tem uma região polar e apolar com uma membrana fosfolipídica. O
“P” na relação óleo em água é fácil de ser medido e normalmente utiliza-se para esse espectrofotômetro para fazer
leitura de absorbância, e a partir disso faz o cálculo para saber qual a região que o fármaco está em maior concentração,
tem uma boa correlação com as propriedades biológicas e pode ser utilizados modelos computacionais que podem
prever essa propriedade, hoje existe programas que facilita muito, fornecendo o valor de Log em diferentes condições,
existe um programa online SWISS ADNE onde se desenha uma estrutura química, e a partir do desenho da estrutura
química se é fornecido todos os parâmetros físico-químicos, incluindo o coeficiente de partição, observou-se que a
maioria dos programas que fazem o cálculo de logP são muito próximos ao experimental, exceto, alguma condições,
como moléculas com muita variação conformacional, ou seja moléculas que não são tão rígidas, são bem lineares ou
moléculas que apresentam carbonos quirais, porque a conformação e a configuração, ou seja, a estereoquímica de uma
molécula, pode variar o seu Log, porque ela pode blindar grupos que poderiam fazer interação com água e com isso
ficar mais lipofílica como também pode favorecer uma outra configuração favorecendo a apresentação de números que a
torne mais hidrofílica do que o cálculo teórico poderia fazer, em alguns casos não dá tão exato, mas em grande maioria,
são exatos. Alguns fármacos apresentam carbonos quirais então muitas vezes esse parâmetro precisa ser feito
experimentalmente, mas quando não, parâmetros computacionais são suficientes para que se tenha uma boa resposta.
Os valores de log podemvariar de molécula para molécula, mas uma molécula com característica estrutural
completamente diferente da outra, pode ter o mesmo valor de log, então ela tendo o mesmo valor de log, se ela tiver
parâmetros eletrônicos que favoreçam a interação com o alvo, então ela vai exercer um efeito farmacológico, ou seja vai
conseguir atingir o alvo, existe vantagens e desvantagens com relação a isso.
Vantagens: Pode-se ter diferentes estruturas que vão chegar ao alvo e exercer o efeito farmacológico.
Desvantagem: Pode-se não ter uma certa especificidade de alvo, e pode ter assim efeitos tóxicos, pois a
molécula pode reconhecer o alvo e exercer um efeito farmacológico, uma segunda molécula também pode, mas uma
delas pode apenas ou também reconhecer um alvo tóxico, por esse motivo, todos os parâmetros precisam ser avaliados.
Quando se fala dessa capacidade que as moléculas possuem, é o que a Química Farmacêutica chama de “me too” (eu
também) isso quer dizer que a molécula mesmo não tendo a mesma estrutura química ela consegue reconhecer o alvo
farmacológico. O princípio do me too: Esses parâmetros são eletrônicos inerentes a estrutura mesmo que elas tenham
estruturas químicas diferentes, elas apresentam parâmetros eletrônicos semelhantes
Exemplo: O gráfico mostra a biodisponibilidade e o coeficiente de partição (logP), imagina-se que cada ponto
relaciona a biodisponibilidade do fármaco em questão com o LogP, cada ponto seria uma molécula onde se pudesse
fazer uma modificação em uma estrutura dela para que ela fosse, modificando, ou seja, aumentando o valor de Log, até
atingir o máximo da biodisponibilidade, a partir do ponto máximo, mesmo aumentando o LogP diminui-se a
biodisponibilidade, ou seja, vai existir um momento em que se vai fazer alteração na estrutura da molécula para elevar o
coeficiente até encontrar qual é o valor de logP que é mais eficiente para que se tenha o máximo de biodisponibilidade
desse fármaco, quando se fala da “máxima de biodisponibilidade” não considera apenas a biodisponibilidade na corrente
sanguínea mas pensa-se também na biofase, o local onde vai se exercer o efeito farmacológico, ou seja, fala-se da
concentração de fármaco que vai está no meio farmacológico, ou seja, o ambiente onde se vai exercer o efeito
farmacológico referindo-se a bioequivalência de fármaco nesse local, e que por mais que se aumente o valor de log, se
atingir o logP ideal, para esta biodisponibilidade, começa-se a perder a atividade farmacológica. Pois começa-se a
diminuir a biodisponibilidade no local onde deveria exercer o efeito farmacológico.
Isso quer dizer que vai existir um logP ou uma faixa de logP que vai ser ideal para o fármaco que está sendo
testado, mas pode ser que se tenha outra estrutura (outro fármaco) que também possua esse valor de Log ideal e consiga
chegar no alvo, mas isso não quer dizer que obrigatoriamente essa outra molécula tenha efeito farmacológico, pois ela
pode apresentar os mesmos parâmetros farmacocinéticos, mas pode ser que não se tenha o mesmo parâmetro
farmacodinâmico, ou seja, pode ser que ela não apresente os farmacóforos que são importantes para a interação dela
com aquele alvo, por outro lado, se a molécula chega e também exerce o efeito farmacológico, considera-se como uma
molécula “me too”.
Para alcançar uma melhor permeabilidade deve-se ter um valor de log moderado, que geralmente é entre 0 e 3, o
que está abaixo disso deve ter uma péssima biodisponibilidade porque será muito hidrofílico e não consegue atravessar a
membrana biológica, o que está acima disso terá uma péssima hidrossolubilidade, o que não garante que o fármaco seja
solvatado pelas moléculas de água e consiga permear as membranas biológicas. Vai ser absorvido se permear a
membrana biológica, permeando as diversas , mas caso o fármaco não esteja nessa faixa de log, ele não é descartado,
existe fármaco por exemplo que possui coeficiente de partição alto e que é eficiente no tratamento, ou seja, mesmo que
o fármaco não esteja nesses parâmetros, irá apresentar características que podem justificar a sua aplicação terapêutica
(19:27) slide 5
Os fármacos quando estão em aproximadamente -3, são considerados extremamente hidrofílicos e acima de 7,
extremamente hidrofóbico, e a maioria dos fármacos encontram-se numa faixa entre 2 e 5. O processo de latenciação é
muito importante para melhorar o perfil farmacocinético dos fármacos. Sabe-se que a presença de OH na molécula a
deixa mais hidrofílica , pois vai ser mais um ponto de interação com a molécula de água, quando se substitui um H por
um OH mostra-se um aumento da hidrofilia e uma molécula, por esses elementos possuem características diferentes.
Exemplo:
DIGOXINA E DIGITOXINA
A diferença neste caso, da Digoxina e da Digitoxina está relaciona com o Ronde no caso da Digitoxina é um H
e na Digoxina é uma OH, e apenas essa mudança é capaz de tornar a molécula mais hidrofílica, pois o OH é mais
hidrofílico, sendo mais um ponto de interação com a molécula de água, então vão apresentar características
farmacocinéticas diferentes, no caso da Digitoxina nota-se um Coeficiente de partição bem maior, enquanto a Digoxina
possui um LogP menor, sendo mais hidrofílico, isso faz com que, no caso da digitoxina ela tenha 100% de absorção
intestinal,no caso da Digoxina entre 70 e 85%, mas a principal diferença entre ela está relacionado com a meia
vida,enquanto a Digitoxina possui uma meia vida de 144 horas a Digoxina tem 38 horas de meia vida, tudo isso apenas
pela mudança de um H pela OH, logo vê-se que o risco de toxicidade utilizando a digitoxina passa a ser maior do que a
Digoxina, e se o paciente apresentar qualquer deficiência hepática onde ele possa não metabolizar e eliminar o fármaco,
ou apresentar deficiência renal que não favorece a eliminação do fármaco, o risco de toxicidade da digitoxina passa a ser
muito maior devido o número de horas elevado que o fármaco vai permanecer na corrente sanguínea para ser eliminada,
isso relacionado a tempo de meia vida, e não de excreção total, logo se administrar uma dose em um horário errado
aumenta potencialmente os riscos de toxicidade, uma vez que vai ultrapassar a janela terapêutica , por isso é bastante
importante avaliar esse parâmetro, pois é necessário avaliar, pois é necessário conhecer o que tem na estrutura que possa
justificar a diferença farmacocinética grande, por isso esses trabalhos são extremamentes minuciosos, uma pequena
modificação por mais simples que seja, pode mudar completamente o parâmetro físico-químico.
O que mais afeta o LogP?
De modo positivo:
Interação com enzima-receptor: porque o LogP elevado tem-se maior probabilidade da molécula ultrapassar as
diversas membranas biológicas e chegar em diversos compartimentos para que possa exercer o seu efeito farmacológico,
além disso, existe algumas enzimas ou alvos que possui caráter lipofílico, então se a molécula possui um coeficiente de
partição também mais alto, quando o fármaco lipofílico chegar ao alvo, irá se desprender da água com mais facilidade e
se ligar ao alvo biológico. Outro parâmetro é a taxa de metabolização, isso é, quando as moléculas possuem maior
coeficiente de partição, elas são mais procuradas pelas enzimas de metabolização, outro parâmetro é a distribuição, pois
vão existir proteínas de distribuição que irão reconhecer a molécula e fazer com que essas distribuição seja feita nos
diversos partimentos, porém se ela encontra um alvo que possui maior caráter lipofílico, com certeza ela vai se
desprender com facilidade das proteínas de distribuição e exercer o seu efeito farmacológico, lembrando que quando um
fármaco está ligado a uma proteína plasmática ele está inativo, ou seja, não exerce efeito farmacológico, ele só irá
exercer efeito farmacológico quando sair da proteína de distribuição, ele não está disponível para o alvo quando se está
ligado a proteína.
Absorção entre membranas é outro ponto positivo, pois com maior LogP, maior será a facilidade em atravessar
as membranas.
- Parâmetros negativos:
Solubilidadeaquosa: Uma vez que o LogP é muito elevado, sua solubilidade aquosa pode ser comprometida, quando
isso acontece tem-se dificuldade de permeação do fármaco nos diferentes compartimentos. A elevação do LogP aumenta
a procura pelas enzimas metabólicas, pois para a enzima, a molécula que é lipofílica precisa ser metabolizada para ser
eliminada, então se tem maior número de enzimas de metabolização que vão procurar o fármaco com este LogP mais
elevado para tentar eliminá-lo, as moléculas com LogP menos elevado, ou seja, com caráter mais hidrofílico, elas não
são tão reconhecidas pelo sistema microssomal hepático, ou não são reconhecidas por outros locais, pois essa
metabolização ocorre principalmente no fígado, mas ela ainda pode ocorrer no plasma por esterases e amidases , pode
ocorrer na parede intestinal pelas peptidases e amidases, que são as mesmas que degradam peptídeos e existe muitos
fármacos que apresentam função amida e o peptídeo é uma função amida, e ainda nos rins, pulmão e coração, esses
órgãos que têm grande aporte sanguíneo apresentam enzimas de metabolização é importante que se consiga driblar essas
enzimas só que esses órgão são banhados por grande aporte sanguíneo, então o processo de distribuição, a partir da
absorção, onde primeiro o fármaco vai para os órgãos que têm maior aporte sanguíneo, e vão está preparados para
metabolizar moléculas principalmente se elas estiverem um coeficiente de partição alto.
Ligações às proteínas plasmáticas,se tem menos fármaco livre, às vezes tais proteínas acabam reconhecendo
muito os fármacos mais lipofílicos e não liberam ele no local e assim não exerce o efeito farmacológico, isso é muito
comum, onde alfa-glicoproteína e albumina são as principais enzimas responsáveis por isso.
Ligações a canais iônicos hERG com risco de carga e toxicidade, porque aí, pode-se bloquear os canais de
cálcio, principalmente no músculo cardíaco, por ser um músculo de grande aporte, quando se bloqueiam os canais causa
uma alteração no fluxo de cálcio e leva a uma cardiotoxicidade por alteração de canais de fluxo, que tanto eles podem
aumentar o fluxo de cálcio do meio extra para o meio intra, e a consequência disso é o aumento da liberação de cálcio
citosólico pelo retículo sarcoplasmático, ou pode bloquear o canal de cálcio impedindo com que ocorra a troca de cálcio
do meio, e o processo de contração do músculo seja comprometido, tendo-se as arritmias, ou se tem taquicardia ou
bradicardia. É fundamental se conhecer o Log que se está trabalhando na molécula, pois sempre que se vai pensar em
desenvolver uma fármaco, logo pensa-se em LogP.
O LogP vai afetar o LogD (log de distribuição), é importante ressaltar que o Ph é um parâmetro do meio, o do
fármaco é o pka e esse pka é dependente do parâmetro eletrônico específico da molécula.
O pKa é um pH onde se tem 50% do fármaco na forma ionizada, e 50% do fármaco na fórmula molecular.
Imagina-se que se tem 200mg de um fármaco e desse valor, 50 microgramas chega no ambiente, isso quer dizer que
dependendo do pH, se este for correspondente ao pKa deste fármaco, se vai ter 25 microgramas do fármaco ionizado e
se terá 25 microgramas do fármaco na forma molecular, a fórmula absorvida é a molecular, isso significa que os 25
microgramas irá conseguir atravessar a membrana biológica, ao se passar 25 microgramas, desse valor, se tem 12,5%
ionizado e 12,5% molecular e não muda assim o seu pKa,então os 12,5% serão absorvidos.Sendo que isso é dependente
do pH do meio.
Existem alguns fármacos que são absorvidos no estômago, porém a grande maioria dos fármacos são absorvidos
no intestino, isso acontece pois porque a maioria dos fármacos são bases fracas ou ácidos fracos, e o pH do estômago
pode está variando entre 1,2 até 3,5 que é considerado um pH ácido, as diferenças de pH do estômago e também em
toda extensão intestinal, vai influenciar no processo do local de absorção deste fármaco, o que se chama de LogD.
LogD é determinado a partir da partição de um composto entre dois líquidos imiscíveis, sendo um,uma fase
orgânica e o outro uma fase aquosa em um pH específico, isso quer dizer que se terá um fármaco, onde pode-se avaliar,
por exemplo, qual o LogD em um pH 1,2; 2, 3, 5, 6,8 e 7,4 com isso não pode dizer que todos os compartimentos
biológicos vai ter o mesmo DNA. É preciso saber como que esta molécula irá se comportar nos diferentes
compartimentos biológicos, irá se observar se ela vai está mais ionizada ou mais na forma molecular, se ela estiver mais
ionizada não vai conseguir permear a membrana e vai ser eliminada, por outro lado se ela estiver mais na forma
molecular irá permear e fazer a sua distribuição, por isso é chamado de logD.
No logD, tem-se uma concentração do fármaco no octanol, e essa concentração é do fármaco não ionizado pela
concentração do fármaco ionizado na fase aquosa não ionizado. O quanto que se tem na fase aquosa e o quanto se tem
na fase molecular de acordo com o pH da fase aquosa, uma vez que o octanol mantém o seu pH constante. Com isso se
é capaz de observar como essa molécula se comporta.
Para compostos ácidos, tem-se a dissociação dele, e para compostos básicos também segue o princípio da
dissociação. Assim, se é capaz de prever o quanto do fármaco se tem naquele compartimento. Pois, imagina-se que se
tem uma fase aquosa, e nesta relação apenas o fármaco que está na fase aquosa na forma molecular e não ionizável ele
vai ser absorvida. Pois quando o fármaco está na forma ionizada ele não vai ser absorvido, pois não vai conseguir
permear as membranas biológicas, e acontece a mesma coisa para compostos de caráter básico. Por esse motivo que a
maioria dos fármacos precisam ser ou bases fracas ou ácidos fracos, porque se for o contrário isso faz com que o
fármaco fique muito ionizado e terão muita dificuldade de distribuição.
Coeficiente de Distribuição - Influência do LogD no processo de distribuição de fármaco
Imagina-se que o pH do meio seja 7,4, (LogD em pH 7,4): Se o valor de logD for menor que 1, tem-se substâncias que
apresentam uma boa hidrossolubilidade, mas baixa taxa de absorção passiva, ou seja, de difusão. Tem-se uma baixa
permeabilidade então o composto apresenta alta taxa de excreção renal. Se essa mesma molécula estivesse em um outro
ambiente, como no estômago, poderia se comportar de modo diferente e ser mais absorvido ou em um tecido inflamado
onde normalmente este possui um pH mais baixo, ou um tecido acometido por um tumor, pois a região do tumor
também possui um pH mais baixo, por que tem-se ali uma resposta de inflamação muito severa, e se tem um pH de
caráter mais baixo, pois se tem uma resposta de inflamação também, muito severa, e isso compromete a cinética do
composto. Muitas vezes os fármacos não são eficientes porque o ambiente tumoral consegue modular o seu ambiente,
tanto do ponto de vista físico-químico, de fluidos biológicos, como também .
Quando o LogD estiver maior que 1 e menor que 3, num pH 7,4. Tem-se uma faixa ideal para uma boa absorção
intestinal, pois existe um equilíbrio entre a hidrossolubilidade e a taxa de permeabilidade por difusão passiva.
Quando o valor do LogD está entre 3 e 5, o composto apresenta alta permeabilidade mas tem-se uma absorção
reduzida devido a um baixo perfil de hidrossolubilidade, apresentando dessa forma um comprometimento de absorção,
para isso, ajusta-se a dose que possa garantir uma maior concentração desse fármaco na corrente sanguínea.
Quando o valor está acima de 5, a substância tende a ter baixa absorção e biodisponibilidade oral, devido a
baixíssima hidrossolubilidade e aumento da taxa de metabolização, já que agora se tem uma molécula que tem caráter
mais lipofílico e que será mais reconhecida por essas enzimas de metabolização. Mesmo que se absorva determinada
quantidade, ela vai ser rapidamente reconhecida por enzimas que irão estabilizar e facilitar a eliminação.
Grau de Ionização - pKa (inerente à estrutura)
Essa característica é proveniente da estrutura, enquanto o LogD é também característica da estrutura , masterá
influência pelo pH do meio, mas não apenas pelo pH do meio, ele também sofrerá influência pelo pKa, por que como o
pKa é um valor de pH onde se tem a possibilidade ter 50% na forma ionizada e 50% na forma molecular, então se a
molécula apresenta um pKa por exemplo de 4,2 então vai existir regiões no final do estomago pro inicio do intestino
onde ela vai ser mais absorvida, e nesse ambiente vai ser o LogD, ou seja é onde se vai ter o máximo de absorção da
molécula proveniente, que vai ser a junção da sua propriedade físico-química com o ambiente onde ela se encontra, a
característica particular da molécula e o ambiente onde ela se encontra, quem vai influenciar muito nisso é o seu grau de
ionização, que está muito relacionado a um parâmetro eletrônico da molécula, ou seja a capacidade dela se ionizar ou
não se ionizar.
Existe ácidos e bases fracas, como também existe ácidos e bases fortes, e o que caracteriza uma molécula ser
um ácido forte é o seu grau de ionização, quando uma molécula é capaz de liberar um próton do meio significa que ela
se ionizou e consequentemente esse próton liberado fez com que o pH diminui-se. Pois se libera H+ o potencial
hidrogeniônico cai, se captura H+ o potencial hidrogeniônico aumenta, então uma molécula ácida é aquela que em um
meio aquoso libera H+ para o meio.
Se do ponto de vista do equilíbrio físico-químico se tem uma molécula que possui alto grau de ionização, isso é,
que em meio aquoso libera H+, e ela se encontra em um meio que já tem muito H+ ela não vai liberar mais H+m para o
meio, então ela vai tender a ficar na sua forma molecular, e assim será mais facilmente absorvida já que não vai precisar
liberar próton para o meio, agora se ela encontra-se em um ambiente onde esse pH é mais alto, e ela é ácida então a
tendência é acontecer o equilíbrio, e ao entrar em equilíbrio, libera-se o próton e se ioniza e com isso a sua absorção
passa a ser comprometida.
A ionização de um composto é indicada pelo seu pKa, está relacionada diretamente às propriedade como
solubilidade e permeabilidade, se uma molécula se ioniza a sua hidrossolubilidade é facilitada, porém a sua
permeabilidade é dificultada. Porque alguns fármacos que conseguem se ionizar com facilidade não possui uma boa
permeabilidade e consequentemente terá sua distribuição dificultada. Mas dependendo do pH do meio um fármaco que
esteja ionizado, pode passar da sua fórmula molecular isso é o que justifica por exemplo, alguns fármacos estarem na
forma de sal, por que isso favorece a lipossolubilidade porém quando este fármaco estiver totalmente solvatado pela
molécula de água mas se encontrar num pH que seja diferente do que ele estava então ele passa da sua fórmula
molecular só que ele já vai está solvatado pelas moléculas de água e consequentemente ele vai ser absorvido, ele não é
totalmente absorvido na forma de sal, ele passa da fórmula molecular e lá é absorvido.
Quando um pH é igual ao pKa a concentração dos fármacos ionizáveis na molécula é igual, quando o pH = pKa
tem-se 50% ionizado e 50% molecular, a basicidade das bases aumenta à medida que o pKa aumenta, se tem uma
molécula com um pKa mais elevado isso quer dizer que ela tem caráter mais básico. E a acidez dos ácidos aumenta à
medida que o pKa diminui, isso quer dizer que quanto menor for o valor de pKa para esta molécula mais caráter ácido
ela terá e com isso se consegue pré-definir como se comportaria essas moléculas nos diferentes compartimentos
biológicos, então, por exemplo, se no estômago tem-se um pH de aproximadamente 2, e que a molécula tem pKa 2,5 e
que no intestino tem-se um pH de 5 até 7, provavelmente a molécula será mais bem absorvida no intestino, pois no
estômago para manter o equilíbrio a molécula teria que se ionizar muito, e se ela se ioniza muito e assim não será
absorvida, já no pH do intestino o grau de ionização é menor, logo tem-se uma melhor absorção, por isso é necessário
conhecer exatamente qual o pH em que a molécula vai está e qual o seu valor de pKa que é um parâmetro FQ da
molécula, pois isso vai influenciar diretamente no processo de absorção, por isso quanto menor for o valor de pKa da
molécula presente, provavelmente onde ela vai está na sua fórmula de maior concentração na fórmula molecular, vai ser
em pH mais ácido e quanto maior for o valor de pKa ela vai está em concentração na sua formula molecular em pH mais
básico.
O grau de ionização afeta principalmente a passagem entre as membranas biológicas quando o fármaco ácido se
dissocia em meio ácido ele encontra barreira e não consegue atravessar a membrana biológica, para um fármaco que
está na forma molecular ele consegue facilmente atravessar a membrana biológica e no meio pode se ionizar, no meio
intracelular ionizado exerce o seu efeito farmacológico inclusive de forma mais eficiente porque a interação do fármaco
com o receptor é eletrostática e dependendo da característica do alvo biológico (receptor), se ele tem a capacidade de
fazer uma ligação H e a molécula está ionizada, ela vai facilitar a interação, mas também pode ser facilmente eliminada,
pois ela está ionizada e consequentemente vai ser mais hidrossolúvel. Quando se vai avaliar o perfil de uma molécula
principalmente quando se está falando de estudos in-vivo tem que se considerar a farmacocinética que é o mecanismo de
ação do fármaco, e isso vai depender de como o fármaco vai chegar e como vai interagir com o alvo e envolve os
parâmetros de absorção, distribuição, metabolização, excreção e ainda como o próprio organismo pode está
influenciando nisso.
Imagina-se uma situação onde o paciente tenha tumor intestinal, onde a região do intestino possui um pH
fisiológico normal de 5,8 e que esta molécula estivesse num pKa de aproximadamente 5,5 ou 5,6 ela seria
comprometida, pois a região atingida pelo tumor pode está com o pH mais baixo por causa da presença do tumor e então
o quimioterápico deixa de fazer efeito por causa disso, ele não consegue chegar até lá e se manter na sua forma
molecular para poder permear entre a membrana das células tumorais, de acordo com a propriedade físico-química do
fármaco a farmacocinética pode variar.
A capacidade do fármaco se ionizar ou não, relaciona-se a um parâmetro eletrônico, quando fala de grau de
ionização refere-se a capacidade do fármaco se ionizar ou não. O que caracteriza uma molécula ser um ácido forte ou
um ácido fraco, ácido forte terá alto grau de ionização e ácido fraco teria baixo grau de ionização, ácidos fortes
ionizados são bases fracas, e uma base forte uma vez ionizada são ácidos fracos e vice-versa como maioria dos
fármacos são ou ácidos fracos ou bases fracas, então sendo um ácido fraco terá caráter de base forte, e sendo uma base
fraca provavelmente terá um caráter de ácido forte, isso é fundamental para o meio biológico.
(olhar ácidos e bases orgânicas no livro)
Os efeitos de indução, mesomérico positivo ou negativo, vai influenciar de forma direta na capacidade dessas
moléculas se ionizam ou não.
O ácido carboxílico na presença de água, onde se tem uma constante de ionização e a constante de ionização
depende de quem seja o R, ou seja ela vai depender da capacidade do R exercer um efeito eletrônico que possa favorecer
a liberação do próton e essa liberação depende do efeito de ressonância que é o efeito mesomérico, onde através desse
efeito a carbonila pode migrar.
Processo de ressonância: Mesomeria
Por conta da eletronegatividade do oxigênio e por esses elétrons estarem não compartilhados por uma
hibridização, pois eles estão paralelos ortogonais um ao outro, então os orbitais não compartilham elétrons, e quando
estão em paralelo compartilham elétrons por meio de conjugação, o O por ser mais eletronegativo tem a capacidade de
arrancar o elétron que está sendo compartilhado com o C e jogar para o orbital do O, esse processo é exatamente quando
ocorre a ressonância. Quando isto acontece, fica uma carga negativa no O e uma carga positiva no C, indicando que o
elétron subiu para o O entrando em equilíbrio quando ocorreessa transferência de elétron o C fica positivo, ou seja, fica
deficiente de elétrons e vai querer arrancar um elétron de qualquer elemento que esteja perto para que possa fazer uma
nova ligação e se estabilizar, o H é menos eletronegativo, enquanto o O é mais eletronegativo e vai puxar o elétrons que
está sendo compartilhado para o O, e o O compartilha o elétron com o orbital que está vazio e o carbono forma dupla
ligação, e o H sai como próton livre. A mesomeria está relacionada a deslocalização de elétrons que pode está ligado
diretamente a capacidade de diferença de eletronegatividade entre os átomos, e isso é que caracteriza uma molécula ser
ácida e liberar H+ para o meio.
Imagina-se agora que o R seja mais eletronegativo que o C, então ele vai puxar os elétrons para o C, e o
carbono fica mais deficiente de elétrons, e vai conseguir pegar o próton para si mais rapidamente se ionizando de forma
mais rápida, sendo dessa forma um ácido mais forte. Então o R influencia de forma direta no grau de ionização e é por
esse motivo que se tem graus de ionização diferentes mesmo com uma molécula que apresente o mesmo
grupamento/resíduo de ácido carboxílico, pois se o R puxar elétrons, o C positivo fica mais deficiente de elétrons então
o equilíbrio mesomérico(o que ta dentro dos colchetes) vai ser facilitado, pois a carga negativa vai ficar presa dentro da
ressonância e então o próton que foi liberado para o meio se mantém por mais tempo e com isso ele mantém o pH mais
ácido. Então se a base é fraca ela não consegue capturar o próton e a carga negativa fica migrando entre os dois O, isso
sendo o efeito de ressonância entre os dois oxigênios, e assim não vai capturar nenhum próton porque essa carga vai está
se deslocalizado sempre na mesma estrutura.
A mesomeria do carboxilato traz estabilidade ao ânion e explica a acidez elevada dos ácidos carboxílicos,
quando comparado por exemplo com os álcoois. O efeito mesomérico se sobressai em relação ao efeito indutivo, pois o
efeito mesomérico ou de ressonância tem deslocalização de elétrons e o efeito de indução não tem essa deslocalização
de elétrons, tem-se apenas aproximação dos elétrons do núcleo mais positivo para o núcleo mais eletronegativo. Quando
se tem a capacidade de mesomeria então esse efeito é mais evidente isso justifica o porquê dos ácidos carboxílicos terem
um efeito maior quando comparado aos ácidos. Além disso tem-se a influência da entalpia e da entropia no equilibrio de
protons.
O equilíbrio é o que vai determinar o pKa, se tem uma molécula ácida mas se ela está em um meio ácido ela não
libera próton e permanece na sua fórmula molecular, já no caso de se ter uma molécula básica em meio ácido, a
molécula vai tender a se ionizar, ou seja, vai capturar o próton para manter o equilíbrio e é onde se ver os efeitos de
entalpia e de entropia.
O valor de K, que é a constante de equilíbrio, vai ser definida como a concentração deste valor ionizado pela
concentração dele na sua forma molecular e para quantificar isso utiliza-se um log, onde o log vai ser:
E isso vai depender da característica do fármaco, que é o seu pka. Quem define se é um ácido forte ou fraco é o quanto
ele se dissocia que é o parâmetro da molécula, pode ser que se tenha uma molécula que tenha o resíduo de ácido
carboxílico, mas se o R for doador o grau de ionização vai ser diferente do que se esse R for retirador mesmo ela
apresentando o mesmo resíduo de ácido carboxílico, isso faz com que as moléculas funcionem de forma diferente, e que
o pH é uma propriedade da água, do solvente, do meio onde ele se encontra. Dependendo do pH vai vê que mesmo que
uma molécula seja um ácido muito forte se ela estiver num pH onde seja um pH ácido, ela não vai dissociar, ela só vai
tender a puxar para o equilíbrio quando ela se encontra em um pH diferente do pH do meio.
O equilíbrio entre a forma ionizada e não ionizada é definida pela constante acima, é definida pela constante de
Ka ou pKa, que é -logP de Ka, para um ácido, tem-se a dissociação levando a formação da liberação de próton no ânion
então o Ka vai ser a relação entre a concentração dele ionizado pela concentração na forma molecular, e o percentual do
grau de ionização é a segunda fórmula, para caso de ácidos.
Ka: constante de ionização de liberação de H+ para o meio, uma relação na forma molecular da base pela forma
ionizada da base, em relação ao grau de ionização em percentagem, quem vai dizer se a molécula é um ácido ou uma
base é o seu Pka. Quanto maior for o valor de pKa mais básica a molécula, quanto menor for o seu pKa mais ácida será
a molécula, baseando-se nesta informação é que se leva em consideração qual fórmula deve ser aplicada
Até 6,8 pode utilizar a fórmula do ácido
Maior que 6,8 utiliza a fórmula da base
Isso muda a forma de olhar para a estrutura, de acordo com os dados, é importante atentar para o Pka e definir o meio
em que ela se encontra, o grau de ionização ainda pode ser avaliado pela equação abaixo:
Sendo que essas duas avaliam o percentual de ionização, que é o quanto a molécula está ionizada, se 99% estiver na
forma ionizada e 1% na forma molecular, apenas 1% será absorvido, grau de ionização menor, maior grau de absorção.
Maior grau de ionização, menor grau de absorção.