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Universidade Estadual da Paraíba Centro de Ciências Biológicas e da Saúde Departamento de Farmácia Química Farmacêutica Profº Ricardo Olimpio Aula: 05 Data: 19/08/19 Dayverson Luan Propriedades Físico-químicas e ação dos fármacos - 3º PARTE Começa-se a entender a capacidade de ionização a partir da molécula que está ionizada, a molécula acima vai se ionizar principalmente devido a presença dos 2 grupamentos nitros (NO2) pois esses grupamentos são elétron retiradores e exercem o efeito mesomérico negativo isso quer dizer que todos os elétrons estão migrando em direção aos grupamentos nitros, assim é muito mais fácil esse grupamento abstrair os elétrons que estão no oxigênio para dentro do anel aromático, fazendo com que ele se dissocie e libere o H+ para o meio e passa para sua forma ionizada. Tem-se uma escala em grau de ionização em relação ao pH, as bolinhas verdes são a forma neutra e as azuis a forma ionizada, o pKa da molécula é 4,1 isso significa que nesse pH tem-se 50% na forma ionizada e 50% na forma molecular, em pH mais baixo que isso tem-se diminuição da porcentagem na forma molecular, já se for aumentando o pH ela aumenta a forma ionizada até que em aproximadamente em pH 6,0 tem-se basicamente 100% da molécula na forma ionizada. Isso indica como a molécula vai se comportar, isso implica em dizer que essa molécula terá uma absorção muito maior, quando ela estiver no final do estômago e o início do intestino, com um pH mais próximo do seu pKa, sendo que a medida que ela for passando desse pH, ela vai também se tornando mais ionizada, a partir do momento que ela passa a subir para um pKa mais próximo a 5e a 6, ela estará completamente ionizada e não será absorvida, ocorrendo um comprometimento de absorção e de biodisponibilidade dessa molécula, o que pode influenciar nisso é trânsito intestinal, esvaziamento gástrico, presença ou ausência de alimentos, o que vai influenciar na biodisponibilidade e consequentemente na resposta farmacológica. Grau de Ionização Grupos retiradores de elétrons podem aumentar o grau de ionização, se por exemplo uma molécula tem 96% de grau de ionização significa que apenas 4% será absorvida no compartimento em que se encontra no momento, se há uma mudança de pH e o grau de ionização diminui, tem-se um maior grau de absorção, porém fármacos que estão em alto grau de ionização possuem tempo de meia vida curto pois serão rapidamente eliminados na forma .No processo de excreção tem-se 03 etapas: reabsorção tubular, secreção tubular e filtração glomerular, essas etapas fazem parte da farmacocinética, é importante observar o que envolve cada uma delas, como são caracterizadas, isso é importante principalmente para moléculas de caráter ácido, pois pode induzir ao processo de alcalose acidose metabólica. O pKa da molécula e o pH do meio em que ela está envolvida,define qual equação será usada. Ionização de uma base Ele está ionizado, observa-se que o pKa é 9,1, isso significa que é uma molécula de caráter básico, então já que o valor de pKa é alto quer dizer que é uma base mais forte e será um ácido mais fraco, essa molécula ficará na sua forma neutra durante todo o processo fisiológico, pois não se tem nenhum compartimento no meio biológico onde vai se ter um pH maior que 7, observa-se que o grau de ionização vai ser praticamente 0, esta molécula em um pH aproximadamente 7,4 - 7,6 vai está totalmente livre, uma base livre, ionizada, será apresentado algum grau de ionização aproximadamente a partir de um pH mais básico, essa molécula só vai apresentar a forma molecular em um pH fisiológico, assim provavelmente essa molécula terá uma pobre distribuição por ela ser uma base muito forte, e qualquer pH mais baixo que o demonstrado, ela vai tender a está totalmente ionizada, apenas a partir de 7,6 essa molécula começa a liberar H+ para o meio. Quando essa molécula chegar no estômago encontrar um pH bem ácido, ela já protona no estômago e desce para o intestino ainda protonada porque o pH ainda vai está suficiente para ela liberar e boa parte desse fármaco vai ser diretamente eliminado. Fármacos com valores de pKa mais alto, que possuem uma tendência de estarem ionizados, terão pobre absorção intestinal e a consequência disso é ter um maior efeito neste local, ou seja, no intestino, e em compensação ele terá uma baixa biodisponibilidade, quando a molécula tem um pKa muito alto, significa que ela é uma base muito forte. Correlação entre LogD, LogP e pKa Lembrando que o LogP é o coeficiente de partição de uma molécula como um todo em um pH fixo (7.4). o LogD vai ser o coeficiente de partição de uma molécula em diferentes valores de pH assim ela pode tá em determinado compartimento mais ionizada e em outro compartimento menos ionizada esse perfil de distribuição depende do meio em que ela se encontra, ou seja, depende muito do pH daquele meio. E o pKa é uma característica inerente a molécula, e sua capacidade de se ionizar ou não de acordo com sua acidez ou basicidade, e isso também é intrínseco a molécula, o pKa terá a molécula 50% ionizada e 50% na forma molecular. Exemplo: Na molécula de indometacina a primeira indicação de que seja uma molécula de caráter ácido é a presença do ácido carboxílico, depois o pKa que é baixo e o LogP. Na imagem está aumentando o valor de pH, e assim o LogD vai variar de acordo com o aumento do pH, em um valor de pKa de 4,5 tem-se 50% na forma ionizada e 50% na forma molecular, já se sabe que ela tem um caráter ácido, quando se aumenta o valor de pH torna o meio mais básico, assim o LogD vai diminuindo, até chegar em um pH que a molécula não é absorvida, por ser um pH muito básico. Pois como a molécula é ácida a medida que se aumenta o valor de pH ela vai se ionizando mais, se uma molécula se ioniza mais, ela absorve menos. Quando chega-se no pH entre 6 e 7, tem-se apenas 1% de absorção, isso correlaciona-se com o coeficiente de partição dessa molécula em relação ao ambiente em que ela se encontra, ou seja,o pH em que ela se encontra.Isso é chamado de variação de coeficiente de partição de acordo com o ambiente em que a molécula se encontra. É por isso que em alguns casos se protege o fármaco para que ele não seja liberado tão rapidamente, assim pode-se direcionar esse fármaco para determinados locais. Quanto mais ionizado a molécula, menor difusão entre as membranas e menor absorção. Para ácidos ionizados em geral, o seu LogD é dado a partir da fórmula mostrada na imagem. para bases, inverte e fica pka-ph. Para calcular o grau de ionização é necessário se ter outro pensamento, pois se diz que o grau de ionização para a molécula é de 87% apenas 13% dela será absorvida, assim ela é mais ionizada do que uma outra que teve grau de ionização de 68% . Quanto menor o grau de ionização mais bem absorvida a molécula será. Até pH 6,8 utiliza a forma do ácido, dependendo também do pH. Alguns aspectos úteis do comportamento ácidos e bases podem ser observados. Para ácidos: a medida que o pH diminui existe uma maior concentração da forma neutra das moléculas e uma menor concentração das formas ácidas aniônicos em solução. Ou seja, a medida que o pH diminui tem-se maior concentração da forma neutra, ou seja, maior concentração da forma molecular porque a molécula é ácida. Em soluções, ácidos com valores de pKa menores são mais fortes, pois possuem maior tendência a formarem o seu ânion. Isso quer dizer,que quanto menor o valor de pKa da molécula mais forte será a sua acidez , então ela vai ter um maior grau de ionização a depender do pH em que ela se encontra. Para bases: À medida que o pH diminui existe uma menor concentração da forma neutra da molécula (B), e uma maior concentração da forma catiônica das moléculas (HB) em solução. Bases com valores de pKa menores são mais fracas pois possuem maior tendência para formar HB+, quanto maior for o valor de pKa, maior força básica a molécula vai ter. A partir de então, entende-se porque os fármacos ou são ácidos fracos ou são bases fracas porque se forem ácidos fortes ou bases fortes, a tendênciadeles se ionizam nos diferentes compartimentos biológicos vai ser grande, acarretando um problema de absorção e problema de distribuição, pois ele não vai conseguir difundir entre as membranas e as barreiras biológicas,a consequência disso é um menor tempo de meia vida para o fármaco que chegou a ser biodisponível, pois mesmo que seja absorvido no estômago quando estiver no plasma sanguíneo que possui um pH de 7,4 o fármaco tenderá a se ionizar. No caso de alguns anti-inflamatórios, que são administrados por via oral, considerando que no tecido inflamado o pH é mais baixo possuindo um caráter mais ácido, e dependendo da extensão da inflamação o pH pode oscilar de 5,6 a 6,4 que é mais ácido que o pH do plasma que é de 7,4, por isso que as moléculas acabam nesse ambiente, exercendo o efeito farmacológico ao alcançar esse ambiente o mesmo ocorre nas células tumorais, o ambiente de massa tumoral também possui um pH mais ácido. Moléculas ionizáveis são mais solúveis em meio aquoso do que moléculas neutras pois elas são mais polares, a solubilidade é determinada pela solubilidade intrínseca da molécula neutra e da espécie ionizada (a qual é muito maior). O íon carboxilato ou o íon amônio pode chegar a solubilizar de 6 a 8 carbonos, e se a molécula apresenta mais uma hidroxila,mais uma função éster ou mais uma função amida, o somatório garante o perfil de hidrossolubilidade dos compostos e se eles se tornam muito hidrofílicos terão maior dificuldade de permear entre as membranas e serão eliminados mais facilmente. Exceto, aqueles que podem sofrer processo de reabsorção tubular. Já moléculas ionizadas, tem permeabilidade menor do que neutras, e moléculas neutras são mais lipofílicas que as ionizadas e são as formas predominantes no processo de permeação por difusão passiva. Propriedade físico-químicas são de grande importância na fase farmacodinâmica, devido a formação de espécies ionizadas que podem interagir completamente com resíduos de aminoácidos complementares do sítio ativo do receptor que apresenta cargas positivas, por outro lado, existe alguns fármacos que apresentam 100% da sua potência apenas na forma ionizada, e a forma ionizada não tem atividade farmacológica, só que nem sempre ele consegue chegar ao local de ação 100% ionizado, por esse motivo, que muitos fármacos são licenciados (transformados em pró-fármacos) para que no local adequado possa sofrer o efeito de metabolização e a partir disso liberar a porção ativa, e essa porção ativa vai se ionizar e a partir da sua ionização exercer o efeito farmacológico, por isso que em alguns casos a forma ionizada é fundamental para a resposta farmacológica. As formas ionizadas possuem maior tendência em reconhecer e fazer ligações mais fortes, assim ligações iônicas são mais fortes do que interação com pontes de H. Efeitos do pKa Para algumas moléculas, observa-se que moléculas ionizadas apresentam valor de pKa mais baixo, enquanto moléculas não ionizadas apresentam valores de pKa mais alto. Parâmetros eletrônicos Esses parâmetros eletrônicos relaciona-se às características intrínseca da molécula, grupos doadores e receptores de elétron podem favorecer ou não o grau de ionização, e isso são os parâmetros eletrônicos. Para isso é necessário entender o que são efeitos indutivos positivos e negativos, efeito mesoméricos positivo ou negativo, para que se possa compreender como às moléculas vão se comportar de acordo com o perfil da estrutura. Imagina-se a estrutura do AAS, cada extremidade possui um átomo de hidrogênio e que o grau de ionização dessa molécula, vai depender do efeito mesomérico para que possa liberar o próton para o meio, agora se substituir um H desses ( a substituição ocorreu em posição para em relação a função ácido carboxílico) por qualquer átomo esse átomo vai influenciar no grau de ionização dessa molécula. Então consequentemente altera-se o pKa, porque dependendo da natureza do valor de X (o substituinte) pode-se aumentar ou diminuir o grau de ionização automaticamente alterando o valor de pKa da molécula porque ela pode se tornar mais ácida ou menos ácida, assim se está modulando a acidez da molécula a partir de uma substituição, isso foi observado e postulado por Hammett, onde ele observou que os efeitos eletrônicos de campo (por efeito indutivo) ou de ressonância (por efeito mesomérico) de uma série de substituintes por diferentes reações orgânicas deveriam ser similares, então números foram atribuídos para estimar a rapidez ou o equilíbrio das reações orgânicas no ácido benzóico. E ele comparou: quando o ácido benzóico só tem H ele vai ter uma velocidade de dissociação, apresentando um valor de K ou um grau de ionização, e que, a depender do grupo que fosse adicionado com a característica que esse grupo apresentava no anel aromático iria variar o valor de K, ou seja, o grau de ionização da molécula, com isso observou-se que quando X é um grupo elétron retirador, a constante de equilíbrio Ka é deslocado para a direita, havendo a formação de produtos, quando esse X atrai elétrons, ele favorece a molécula está na forma ionizada. Da mesma forma observou-se que quando esse X é um elétron doador a constante de equilíbrio diminui, ou seja tende a ficar mais na sua forma neutra. E isso depende das propriedades e da posição do grupamento. Além de observar qual é a natureza do X que está ligado ao anel aromático, a posição que ele se encontra também pode influenciar nessa capacidade dele se ionizar mais ou menos. Esses valores foram avaliados em substituição em relação ao grupo funcional em Orto,Meta e Para. Além do X ter caráter doador e retirador, foi observado que independente disso, o mesmo grupamento se estivesse em Orto,meta ou para poderia também gerar moléculas com grau de ionização diferentes por conta da posição em que ele se encontra. Porém na posição orto em relação ao grupo funcional existe um outro parâmetro que é o parâmetro de impedimento estérico, ou seja dependendo do tamanho do grupo (se for mais volumoso) esse volume do grupo pode influenciar no elemento que está na posição X então é necessário compreender o que ocorre na molécula, se é um efeito eletrônico ou um impedimento estérico, para isso utiliza-se principalmente em relação a posição meta e em para, que assim se pode garantir que essa influência de ionização é basicamente do efeito eletrônico e não do efeito estérico. Um grupo é orto-para dirigente ou meta dirigente quando ele induz o elemento que chega a ir para essa posição em uma reação de substituição, quando se pensa no anel aromático que possui um Nitro, sabendo que ele é um orientador meta porque no processo de distribuição do elétron no anel aromático ele vai deixar a posição Orto-parcialmente positiva, a posição Meta-parcialmente negativa e a posição Para-parcialmente positiva. A partir do momento em que ela deixa essas regiões parciais positivas ou negativas por conta da distribuição dos elétrons em relação ao grupamento Nitro, a carga que está positiva no anel tende a suprir a região que está com falta de elétrons, ou seja, a negativa. Por isso Nitro é meta dirigente. Isso ocorre pois a carga negativa fica em ressonância, e deixa o N positivo assim a tendência são os elétrons pi que estão no anel aromático, suprir a deficiência do Meta. Tudo isso é o que se chama de efeito mesomérico negativo.E vai influenciar na resposta biológica. O grupamento nitro tem um efeito retirador, e o ácido carboxílico também tem efeito retirador. Pensando agora no exemplo do ácido carboxílico, o que foi postulado por Hammett: Quando o X é elétron retirador ou elétron doador, ele pode modificar a capacidade da molécula de se ionizar, e que a depender da posição em que o X se encontre ele pode influenciar nessa atividade aí o ácido carboxílico por possuir ressonância assim como o grupo Nitro, isso quer dizer que há diferenças de cargas entre os elementos. Considerando que o grupo substituinte é doador, sabendo que às posições pobre em elétrons são a orto e a para,o grupo doador vai doar esses elétrons,isso vai influenciar no composto e no modo dele se ionizar ou não. Nessa estrutura, o carbono mais positivo terá maior facilidade de arrancar os elétrons do H e liberar ele de forma ionizada, assim, liberando H+ para o meio, agora se tem-se um grupo doador e ele está na posição para em relação ao resíduo de ácido carboxílico, imagina-se que se substitui o H por um CH3 e o grupamento CH3 exerce efeito indutivo positivo, é importante saber (quem são os grupos orto-para dirigentes e quem são os grupos meta dirigentes) Os grupos orto-para normalmente exercem efeito indutivo ou efeito mesomérico ambos positivo, e os que são meta dirigentes exercem efeito indutivo ou efeito mesomérico negativo. Isso tem no livro verde). Se aumenta a capacidade de doar elétrons para o C que era parcialmente positivo,ele deixa de ser parcialmente positivo e passa a ser mais negativo, se aumenta a densidade eletrônica então os elétrons do CH3 estabiliza o C, se consegue estabilizar o C se diminui a carga positiva, porque se aumentou a densidade de elétrons dentro, e esses elétrons compensam a carga positiva, uma vez compensando, o próton é liberado com menos facilidade, pois o carbono agora se encontra menos eletronegativo. Isso significa que o grau de ionização, ou seja o kA ou o pKa desta molécula vai ser diferente. Sendo isso um efeito eletrônico indutivo positivo do CH3 na posição para. Já se ele entra na posição meta, não exerce esse efeito, tendo outro grau de ionização. Quando ele não precisa liberar o próton para o meio, se ioniza menos, e isso ocorre no meio biológico. Uma vez que se modula a acidez do ácido. o fármaco mais ionizado aumenta sua potência no alvo. Teoricamente precisa-se que o fármaco esteja mais ionizado para se ligar mais facilmente ao receptor e exercer uma maior potência, porém quando se colocou o nitro, ele diminuiu, assim foi modulado o pKa, que é um parâmetro farmacocinético, assim diminui a biodisponibilidade, então ao invés de se ter mais fármaco na biofase, agora se tem mais fármaco sendo eliminado porque ele está predominantemente ionizado se faz o teste in-vitro e se obterá uma resposta farmacológica maior, agora se fizer in-vivo e a resposta diminuir em relação ao Nitrogênio, a ùnica explicação é porque ela ficou muito ionizada, teve problema de absorção, distribuição, diminuição do tempo de meia vida e facilidade de excreção, então o problema passou a ser farmacocinético. Assim uma coisa não está separada da outra. Ao se avaliar um fármaco como esse é necessário pensar se é propriedade farmacocinética ou se é farmacodinâmica, só é 100% farmacodinâmica se fez o teste in-vitro, mas se fizer o teste in-vivo tem que se avaliar todos os parâmetros, desde a capacidade dessa molécula de ser absorvida (o quanto que foi absorvida) além da metabolização e como ela vai interagir com o alvo farmacológico. Teste in-vitro tem uma resposta diferente de teste in-vivo. Na prova, se ele disse que “foi observado testes em animais, mas o teste in vitro teve uma maior resposta, então é um processo farmacodinâmico. Agora se é invivo pode ter sido por uma processo farmacocinético mas também pode ter sido por um processo farmacodinâmico, não se pode exatamente avaliar isso” Sistema HTS: criação de moléculas por meio robotizado. A primeira coisa a se observar, é a capacidade que a molécula tem de se ionizar. Se essa molécula é capaz de se ionizar com mais ou com menos facilidade, está se mexendo no LogP. Se ela se ioniza mais rápido, então, ela vai ficar na forma mais hidrossolúvel e consequentemente se tem uma diminuição do LogP, já se ela não se ioniza com tanta facilidade, então, pode-se ter um aumento do logP, e aí se tem um grupamento metil, significa que ele vai aumentar a lipofilia da molécula e já o grupamento nitro, vai tender a diminuir a lipofilia da molécula, isso ajudar a entender em que que determinado grupo contribui na lipofilia e na hidrofilia da molécula em relação ao H. Cada molécula vai ter o seu perfil e parâmetro eletrônico. De uma série congênere (todas às moléculas possuem a mesma estrutura, e só muda o grupo substituinte), mas pode ser que exista uma molécula completamente diferente, com o mesmo perfil eletrônico. O efeito lipofílico, foi o princípio do estudo QSAR que buscou avaliar a resposta biológica, se avalia essa resposta medindo o valor de 1/C e o C é a concentração do fármaco, que em cálculo matemático se avalia o número de moléculas e a resposta biológica para aquele determinado alvo, se muda o alvo, pode se mudar a resposta farmacológica com a mesma molécula de fármaco e com isso se traça um perfil eletrônico, pois se avaliou 20 moléculas com diferentes grupos substituintes, tendo uma molécula base, no caso, o ácido carboxílico. Mas ainda se pode ter diferentes grupos substituintes e se vai avaliar qual o que tem a melhor resposta biológica e se vai fazer um cálculo de relação estrutura atividade quantitativa ,o que se chama de QSAR de uma série congênere, o cálculo considera as variáveis, a resposta biológica baseada no log 1/C pode ser descrita pelas propriedades constitutivas e aditivas de partição (P), efeitos eletrônicos, Estereoquímica (Es) e estruturais Efeito de partição: LogP ou LogD, às constitutivas são intrínsecas da molécula. Propriedade aditiva significa que múltiplos substituintes exercem uma influência igual a soma dos substituintes individuais, isso significa por exemplo, que se aumentar o número de grupamento nitro vai se ter o mesmo efeito, só que esse efeito vai ser somado, mas o efeito mesomérico negativo é o mesmo, porém ele vai está sendo adicionado, e ela até pode ser diferente dependendo da molécula a qual ela esteja ligado no seu ambiente e isso é o efeito aditivo. O efeito constitutivo é o efeito da própria molécula, por exemplo, se o Nitro não tivesse, ela seria uma molécula de caráter ácido devido ao ácido carboxílico que ela possui, porém ao se adicionar grupamentos pode tornar ela mais ácida ou menos ácida, mas ela continua sendo uma molécula ácida, então a resposta biológica vai depender exatamente disso, primeiro do efeito constitutivo que é esse efeito dela, e os efeitos aditivos onde se pode modular, mas o efeito é intrínseco desta molécula, ela vai ser um ácido forte ou um ácido fraco a depender dos efeitos adicionais agregados a estrutura, a resposta biológica depende basicamente disso. Grupos alquilas são os menos constitutivos, um grupamento metila ele só vai aumentar a lipofilia dessa molécula, ele não vai aumentar em outros efeitos, assim ele não vai alterar tanto a estrutura dela, só a lipofilia. Já quando se tem um grupamento nitro, se tem outro efeitos adicionais além da alteração da lipofilia,pois ela pode fazer uma interação iônica com outro grupamento, e o nitro tem a capacidade de se ionizar já um grupamento alquil não consegue se ionizar. E assim se muda o perfil da molécula. Um efeito indutivo é importante para lipofilia de uma forma geral, em geral, grupos elétrons retiradores aumentam o valor de pi, ou seja a constante de lipofilia, que é valor de pi que são as constantes de hansch, quando um grupo é capaz de realizar uma ligação que H estiver envolvido esse grupamento pode diminuir a capacidade. Imagina-se que se tenha o ácido benzóico e que se tenha a molécula do AAS que possui OH, então a molécula do AAS é mais hidrofílica, logo se tem a capacidade de formar mais pontes de H, agora se ao lado do OH tem um grupamento lipofílico,um elétron retirador, por exemplo, como Br(mais eletronegativo), isso quer dizer que agora os elétrons estão mais voltados para o Bromo, então essa OH, os elétrons que estão circulando entre elas vão está mais voltado para dentro do anel do que para interagir com as moléculas de água e com isso ela passa a ser mais lipofílica, por isso que normalmente grupos elétron retiradores fazem com que se aumente a lipofilia da molécula, se ao lado dela estiver um grupo que possa fazer ligação do tipo ponte de H. O Br exerce efeito indutivo, pois os que fazem efeito mesomérico é diferente, entãoquando um grupo que é capaz de fazer ligação de H estiver envolvido, esse grupo faz com que os elétrons não compartilhados estejam disponíveis, se o Br está do lado da OH então os H ficam mais presos dentro do anel aromático e consequentemente está menos disponível e essa molécula passa a ser mais lipofílica. O efeito de ressonância é importante para a lipofilia da mesma forma que o efeito indutivo, sendo que o que torna a molécula mais lipofílica é a deslocalização dos elétrons não compartilhados nesse sistema. O efeito de ressonância faz com que a carga fique aprisionada entre dois elementos, supondo que se tem um grupo que puxa os elétrons para dentro do anel, significa que os elétrons que estão disponíveis não tender a sempre ficar voltado para o interior do anel. Normalmente os halogênios são os que mais se observa isso, porque ele não faz tanta interação, com exceção do flúor que ele consegue fazer uma boa interação com o H, enquanto o Cl e Br são menos eletronegativos mas conseguem atrair bem os elétrons para si, os que mais contribuem para aumentar a lipofilia da molécula é o Cl, Br e o I, mas não só esses, os grupamentos alquílicos de uma forma geral. A substituição de elementos que torne a molécula menos ou mais hidrofílica/lipofílica não é aleatória. O efeito estereoquímico é variável, esse efeito vai depender da conformação que a molécula apresenta ou a configuração que ela tenha, um grupamento pode estar mais blindado do que outro, grupo blindado é quando ele é protegido pela própria molécula e com isso ele fica menos disponível para fazer interação com a água, isso faz com que a lipofilia seja aumentada, tanto o efeito estereoquímico como os efeitos conformacionais.
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