DISTURBIOS DE HIPERSENSIBILIDADE LARA docx

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AIM 7 Distúrbios de
hipersensibilidade Lara Parente
CAUSAS DE HIPERSENSIBILIDADE
AUTOIMUNIDADE
Reações contra antígenos próprios por questão de falha na auto tolerância as células de
defesa passam a enxergar seus próprios antígenos como ameaças. Transformando-se em uma
resposta cada vez mais forte, mais hipersensível.
Exemplos:
● Contra a bainha de mielina → Esclerose múltipla
● Contra as cartilagens, ossos e tendões → Artrite reumatoide
● Contra as células beta das ilhotas de Langherans → Diabetes
REAÇÕES CONTRAMICRORGANISMOS COMENSAIS
Ex: M. tuberculosis.
REAÇÕES CONTRA ANTÍGENOS AMBIENTAIS.
Inclui as alergias, que acometem cerca de 20% da população.
Ex: Pólen.
CLASSIFICAÇÃO DAS REAÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE
HIPERSENSIBILIDADE IMEDIATA – TIPO I
● Conhecida também como alergia ou atopia.
● Desenvolve hipersensibilidade imediata contra antígenos ambientais Pólen, ácaros,
pele de gato, urso de pelúcia, alimentos como camarão, crustáceos.
MECANISMO IMUNOPATOLÓGICO
● Anticorpos IgE e células TH2 (precisa produzir IL4)
MECANISMO DE LESÃO TECIDUAL E DOENÇA
● Mastócitos e seus mediadores (aminas vasoativas, como a histamina, mediadores
lipídicos, como leucotrieno, prostaglandinas, fator de ativação plaquetário (PAF),
e citocinas inflamatórias (IFN, IL1, TNF).
SEQUÊNCIA DE EVENTOS
1. PRIMEIRA EXPOSIÇÃO → apresentação de um alérgeno de um antígeno
ambiental (ex: pólen) que será inalado, grudando-se à parede da mucosa do trato
respiratório do indivíduo;
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2. Ao penetrar na mucosa é identificado pela célula dendrítica (apresentando) ou
então pode ser drenado por via linfática até os linfonodos, onde pode ser
englobado pelas células B e apresentado.
3. .IL-4 é a citocina que estimula o Linfócito B a converter os seus anticorpos
em IgE Capacidade de grudar na superfície dos mastócitos. Mastócitos possuem
receptor específico para o IgE que é o FcyεRI. Com isso, IgE gruda-se ao seu
receptor na superfície do mastócito.
4. SEGUNDA EXPOSIÇÃO → exposição repetida a um alérgeno já conhecido
quando foi apresentado a célula folicular ou a TH2. O mastócito identifica este
alérgeno através dos vários anticorpos específicos para este.
5. Com isso, mastócito libera os mediadores (HIPERSENSIBILIDADE
IMEDIATA)
Aminas vasoativas → histamina.
Reação de hipersensibilidade imediata → minutos após a exposição repetida ao
alérgeno.
Mediadores lipídicos → leucotrienos, prostaglandinas.
Citocinas → reação de fase tardia → 2 a 4 horas após a exposição repetida ao
alérgeno → reação inflamatória → permite com que haja a migração das células
do leucócito para o tecido que está sofrendo agressão.
6. A reação de pápula e halo eritematoso na pele
⇒ Ao inocular um alérgeno, os mastócitos que estão ladeando o vaso
sanguíneo vão identificar a presença deste alérgeno no tecido e vão
começar a liberar os mediadores, como a histamina que vasodilata e
permeabiliza, permitindo que o plasma saia de dentro do vaso pro tecido,
deixando este mais edemaciado, formando, por exemplo a região de
pápula (conhecido como calombo).
⇒ E o halo eritematoso que circunda a pápula é uma vermelhidão devido à
grande quantidade de hemácias dentro do vaso sanguíneo dilatado,
tendo em vista que este dilatado permite um fluxo de maior volume,
porém com uma certa lentidão, o que torna vermelho.
QUEM PROPORCIONA A PÁPULA E O HALO ERITEMATOSO?
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♥ HISTAMINA → agente vasodilatador → amina vasoativa.
QUAL A ETAPA MAIS RÁPIDA E A MAIS DEMORADA? ( SLIDE 6)
∞ Doenças alérgicas:
o Rinite alérgica → acomete o trato respiratório superior.
o Alergias alimentares → acomete TGI, sendo perceptíveis inclusive em outros
locais, como a pele. Ex: frutos do mar.
o Urticária → acomete a pele.
o Dermatite atópica/ Eczema → acomete a pele
o Asma
ASMA
CARACTERÍSTICAS HISTOPATOLÓGICAS DA ASMA BRÔNQUICA
Figura A: Brônquio totalmente desobstruído → troca gasosa pode ocorrer
perfeitamente.
Figura B – paciente asmático Brônquio repleto de muco produzido pela IL-13
o Ao mesmo tempo que a TH2 produz também IL-4 para estimular a produção
de IgE.
o Músculo liso mais hipertrofiado → mastócito libera mediadores lipídicos,
dentre eles os leucotrienos que tem capacidade de contração dos tecidos →
broncoconstrição.
● Espessamento da membrana basal.
● Infiltração inflamatória na submucosa com linfócitos e eosinófilos.
A IMPORTÂNCIA DE ENTENDER A IMUNOLOGIA DA ASMA
Uso da farmacologia para inibir.
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❖ Cromolin → desativação do mastócito → bloqueia liberação de leucotrienos.
❖ Antagonistas de leucotrieno → liga-se no local onde o leucotrieno se ligaria → deixa de
estimular a broncoconstrição.
❖ Agonistas B-adrenérgicos → relaxamento brônquico.
❖ Corticosteróides → inflamação.
❖ Anti-IgE → bloqueiam o IgE impedindo seu acoplamento no mastócito.
❖ ANTIHISTAMÍNICO É INEFICAZ para asmático. Pois não tem ação forte contra os
leucotrienos, que continuarão promovendo broncoconstrição. Já nas demais doenças
alérgicas, é eficiente.
HIPERSENSIBILIDADE POR ANTICORPOS – TIPO II
MECANISMO IMUNOPATOLÓGICO
Anticorpos IgM e IgG contra antígenos de superfície celular ou da matriz extracelular;
MECANISMO DE LESÃO TECIDUAL E DOENÇA
❖ Opsonização e fagocitose de células
❖ Recrutamento e ativação de leucócitos (neutrófilos, macrófagos) mediados por
receptor Fc e complemento (via clássica) → capaz de promover inflamação,
opsonização e lise através da MAC.
❖ Anormalidades nas funções celulares Ex: Sinalização por receptor de hormônio.
MECANISMOS EFETORES DA DOENÇA MEDIADA POR ANTICORPO
❖ Opsonização e fagocitose
IgM ou IgG quando gruda no alvo, opsoniza a região e com isso a célula que é um
fagócito (macrófago) reconhece o anticorpo que está opsonizando este conjunto
através de um receptor Fc, permitindo a fagocitose.
❖ Inflamação mediada pelo receptor do complemento e de Fc
Liberação de substancias inflamatórias (C3a, C4a e C5a) que acionam a capacidade
inflamatória dos leucócitos.
Recrutamento de leucócitos mediados pelos receptores Fc.
❖ Respostas fisiológicas anormais sem lesão celular/tecidual
Anticorpos grudam em receptores e, poderá
Estimula o receptor. Ex: Doença de Graves, tipo de hipertireoidismo.
Como pode inibir o receptor. Ex: Miastenia Grave.
DOENÇAS MEDIADAS POR ANTICORPOS
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ANEMIA HEMOLÍTICA AUTOIMUNE
♥ Antígeno alvo → proteínas de membrana do eritrócito
♥ Mecanismo da doença → opsonização e fagocitose de eritrócitos (lise mediada
pelo complemento (via clássica))
♥ Manifestação clínica → hemólise, anemia
PÚRPURA TROMBOCITOPÊNICA AUTOIMUNE
♥ Antígeno alvo → proteínas de membrana de plaquetas (integrina gpIIb-IIIa).
♥ Mecanismo da doença → opsonização e fagocitose de plaquetas.
♥ Manifestação clínica → sangramento.
PÊNFIGO VULGAR
♥ Antígeno alvo → proteínas de junções intracelulares das células epidérmicas
(desmogleínas)
♥ Mecanismo da doença → ativação de proteases mediada por anticorpo, ruptura
das adesões celulares.
♥ Manifestação clínica → vesículas cutâneas (bolhas)
VASCULITE CAUSADA POR ANCA
♥ Antígeno alvo → proteínas de grânulos dos neutrófilos presumivelmente liberadas de
neutrófilos ativados.
♥ Mecanismo da doença → degranulação de neutrófilos e inflamação.
♥ Manifestação clínica → vasculite
SÍNDROME DE GOODPASTURE
♥ Antígeno alvo → proteína não colagenosa NCI da membrana basal nos glomérulos e
nos pulmões.
♥ Mecanismo da doença → inflamação mediada pelo complemento e pelo receptor
de Fc
♥ Manifestação clínica → nefrite, hemorragia pulmonar.
FEBRE REUMÁTICA AGUDA
♥ Antígeno alvo → antígeno da parede celular de estreptococo. O anticorpo reage
cruzadamente com o antígeno miocárdico.
♥ Mecanismo da doença → inflamação, ativação de macrófago.
♥ Manifestação clínica → miocardite, artrite.
MIASTENIA GRAVE
♥ Antígeno alvo → receptor de acetilcolina
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♥ Mecanismoda doença → anticorpo inibe a ligação da acetilcolina, regulando
negativamente os receptores.
♥ Manifestações clínicas → fraqueza muscular, paralisia.
DOENÇA DE GRAVES
♥ Antígeno alvo → receptor de TSH
♥ Mecanismo da doença → estimulação dos receptores de TSH mediada por
anticorpos.
♥ Manifestação clínica → hipertireoidismo.
DIABETES INSULINO-RESISTENTE
♥ Antígeno alvo → receptor de insulina
♥ Mecanismo da doença → anticorpo inibe a ligação da insulina
♥ Manifestação clínica → Diabetes melito.
ANEMIA PERNICIOSA
♥ Antígeno alvo → fator intrínseco (relacionado com a absorção da vitamina B12) das
células parietais gástricas.
♥ Mecanismo da doença → Neutralização do fator intrínseco → absorção reduzida
de vitamina B12.
♥ Manifestações clínicas → eritropoese anormal, anemia, sintomas neurológicos
HIPERSENSIBILIDADE MEDIADA POR COMPLEXOS IMUNES – TIPO III
MECANISMO IMUNOPATOLÓGICO
Complexos imunes de antígenos circulantes e anticorpos IgM e IgG → formação de
imunocomplexos.
MECANISMO DE LESÃO TECIDUAL E DOENÇA
Recrutamento e ativação de leucócitos mediados por receptor Fc e complemento.
LESÃO TECIDUAL MEDIADA POR COMPLEXOS IMUNES
Anticorpos juntamente com antígenos (imunocomplexos) depositam-se nos vasos
sanguíneos, principalmente nos de menor calibre. Com isso, os leucócitos grudam-se
na porção Fc do anticorpo e serão recrutados, posteriormente liberando enzimas nos
grânulos de neutrófilos, espécies reativas de oxigênio, promovendo inflamação →
VASCULITE → independente da doença.
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DOENÇAS MEDIADAS POR IMUNOCOMPLEXOS
LÚPUS ERITEMATOSO SISTÊMICO
♥ Antígeno envolvido → DNA, nucleoproteínas, outros.
♥ Manifestações clínicas → Nefrite, artrite, vasculite.
POLIARTRITE NODOSA
♥ Antígeno envolvido → antígeno de superfície do vírus da hepatite B (em
alguns casos).
♥ Manifestações clínicas → vasculite.
GLOMERULONEFRITE PÓS-ESTREPTOCÓCICA
♥ Antígeno envolvido → antígeno da parede celular do estreptococo.
♥ Manifestações clínicas → nefrite.
♥ Não confundir com febre reumática
DOENÇA DO SORO
♥ Antígeno envolvido → diversas proteínas.
♥ Manifestações clínicas → artrite, vasculite, nefrite.
MODELO PARA PATOGENIA DO LÚPUS ERITEMATOSO SISTÊMICO
♥ O paciente que desenvolve a doença tem genes de suscetibilidade, com isso através
de mutações formam células agressivas que tem como alvo fragmentos de DNA
expostos, após rompimento através de gatilhos externos, como radiação UV.
♥ Os fragmentos serão reconhecidos pelas células B, produzindo contra estes os
anticorpos serão endocitados, + os fragmentos de DNA dentro do linfócito B (que
diferencia-se em plasmócitos, capazes de produzir mais anticorpos) e da célula
dendrítica (produção da citocina IFN -1 que estimula a produção de mais anticorpos)
estimulando a produção de altos níveis de anticorpos IgG.
♥ Contribuindo para que ocorra a formação dos imunocomplexos.
HIPERSENSIBILIDADE MEDIADA POR CÉLULAS T – TIPO IV
● Tardia (demora em torno de 48hs para acontecer)
● Não é mediada por anticorpos.
MECANISMO IMUNOPATOLÓGICO:
● Células TCD4 → TH1 ou TH17 (JAMAIS TH2, só no tipo I). Inflamação mediada por
citocinas.
● Células TCD8 → citólise mediada por célula T
MECANISMO DE LESÃO TECIDUAL E DOENÇA:
✔ Recrutamento e ativação de leucócitos
✔ Morte celular direta por apoptose, inflamação mediada por citocinas.
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✔ Citotoxicidade medida por célula TCD8 → morte celular (apoptose) e lesão tecidual.
✔ Inflamação mediada por citocina tanto células TCD4 (IL-17 e IFN gama) e TCD8
(IFN gama):
❖ Inflamação → lesão tecidual
DOENÇAS MEDIADAS POR CÉLULAS T
Muitas doenças autoimunes específicas de órgão são causadas pela interação de células T
autorreativas com autoantígenos, o que leva à liberação de citocinas e inflamação.
ARTRITE REUMATOIDE
Especificidade → ARTICULAÇÕES de qualquer natureza. Colágeno e proteínas
próprias citrulinadas
♥ Mecanismos principais → inflamação mediada pelas citocinas TH1 e TH17.
Diversas células são encontradas na sinóvia inflamada, incluindo TH1, TH17, linfócito
B ativados (produzindo anticorpos), macrófagos (clássicos).
Inúmeras citocinas, incluindo IL1 (estimula o início da inflamação), TNF (estimula o
início da inflamação), IFN gama (responsável pela intervenção em macrófago
clássico), IL6 (estimula a diferenciação da TCD4 em TH17), IL17 (quimiotáticas →
chamam neutrófilos), IL8 (quimiotáticas → chamam neutrófilos) foram detectadas no
líquido sinovial.
A atividade aumentada dos osteoclastos nas articulações contribui para a
destruição óssea na artrite reumatoide.
Complicações sistêmicas da artrite reumatoide Vasculite e lesão pulmonar.
Os pacientes frequentemente apresentam anticorpos circulantes IgM e IgG e sua
presença é utilizada em teste diagnóstico para a AR.
A presença desses fatores reumatoides pode participar na formação de
imunocomplexos prejudiciais, mas seu papel patogênico ainda não foi
estabelecido.
Outro tipo de anticorpo detectado em pelo menos 70% dos pacientes é específico para
CCP (proteínas citrolinadas cíclicas → estimulam a produção de anticorpos).
Esses anticorpos anti-CCP constituem um marcador diagnóstico para a doença
e podem estar envolvidos na lesão.
PATOGENIA DA ARTRITE REUMATÓIDE
Suscetibilidade dos pacientes está associada com MHC que promove uma falha na
tolerância Fatores ambientais, como infecção e tabagismo estimulam a modificação
de enzimas de proteínas próprias.
Com isso, as células T enxergam as proteínas que foram alteradas e células TH17 e
TH1 destroem por processo inflamatório a articulação, impossibilitando a qualidade de
vida.
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Além disso células B produzem anticorpos Vasculite e lesão pulmonar
ESCLEROSE MÚLTIPLA
▪ Especificidade → antígenos proteicos na bainha de mielina ▪ Mecanismos principais
→ inflamação mediada pelas citocinas TH1 e TH17, além da destruição da mielina por
macrófagos ativados.
DIABETES MELITO TIPO I
♥ Especificidade → antígenos das células β das ilhotas pancreáticas (insulina,
descarboxilase do ácido glutâmico, outros)
♥ Mecanismos principais → inflamação mediada por célula T e destruição das
células das ilhotas por CTLs.
DOENÇA INTESTINAL INFLAMATÓRIA
♥ Especificidade → bactérias entéricas
♥ Mecanismos principais → inflamação mediada pelas citocinas TH1 e TH2.
PSORÍASE
♥ Especificidade → antígenos cutâneos desconhecidos
♥ Mecanismos principais → inflamação mediada por citocinas derivadas de células T.
REAÇÕES DE CÉLULAS T
♥ Específicas para microrganismos e outros antígenos estranhos também pode levar a
inflamação e lesão dos tecidos.
Ex: Mycobacterium tuberculosis. → granuloma é exemplo de hipersensibilidade
♥ Uma variedade de doenças cutâneas que resultam da exposição tópica a produtos
químicos e antígenos ambientais, chamada sensibilidade de contato → Reação de
hipersensibilidade do tipo IV.
Ex: Neoantígenos formados pela ligação de níquel, tiourama e veneno de
carvalho a proteínas próprias.
HIPERSENSIBILIDADE DO TIPO TARDIO
● Teste da tuberculina
● Sensibilização → infecção primária ou imunização
● Elicitação → desafio com antígeno → com injeção intradérmica do antígeno microbiano
no antebraço do paciente.
● Reação DTH → 24 a 48h → área de induração e eritema.
● Só vai ficar vermelho se o paciente já teve ou tem a infecção. Se nunca teve, não
haverá reação.
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