DISCREPÂNCIA ENTRE OS EFEITOS DOS ANTI-HISTAMÍNICOS DE PRIMEIRA E SEGUNDA GERAÇÃO

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UNIVERSIDADE ESTADUAL DA PARAÍBA
CENTRO DE CIÊNCIAS BIOLÓGICAS E DA SAÚDE
DEPARTAMENTO DE FARMÁCIA
COMPONENTE CURRICULAR: FARMACODINÂMICA
 
RESUMO EXPANDIDO - ANTI-HISTAMÍNICOS
Campina Grande, PB
Abril de 2019
DISCREPÂNCIA ENTRE OS EFEITOS DOS ANTI-HISTAMÍNICOS DE PRIMEIRA E SEGUNDA GERAÇÃO
Discrepancy between the effects of first and second generation antihistamines.
 
Introdução
Os anti-histamínicos compõem o grupo de medicamentos utilizados no tratamento de quadros alérgicos, os quais, desde sua descoberta, a cerca de 70 anos atrás, vem evoluindo em diferentes aspectos e tornando-se cada vez mais importantes.
Essa classe de fármacos dividem-se em anti-histamínicos de primeira geração e anti-histamínicos de segunda geração. Os anti-histamínicos de primeira geração, também conhecidos normalmente como clássicos, e foram produzidos na pesquisa de neurofarmacologia. Graças à sua habilidade de penetrar a barreira hematoencefálica e pela sua não seletividade, dispunham de efeitos neuropsicológicos, resultando, como consequência, em sonolência e efeitos adversos anticolinérgicos, antisserotoninérgicos e antidopaminérgicos. Os anti-histamínicos de segunda geração são os grandes responsáveis pelo avanço no desenvolvimento dessa classe de fármacos. Isso se deve à sua alta potência, longa duração no efeito de ação e poucos efeitos adversos pela baixa passagem pela barreira hematoencefálica, além de uma grande afinidade aos receptores H1. Devido à sua alta afinidade com os receptores H1, os anti-histamínicos de segunda geração apresentam meia vida prolongada, e podendo assim, ser administrados entre uma e duas vezes por dia. Os anti-histamínicos constituem uma ampla classe farmacológica, sendo classificados em seis distintos grupos químicos, que são: alquilaminas, etanolaminas, etilenodiaminas, piperazinas, piperidinas e fenotiazidas. 
Mecanismo de ação da histamina
 Fisiologicamente, quando liberada dos mastócitos e basófilos, localizados principal nos pulmões, pele, vasos sanguíneos e no trato gastrointestinal, por meio da degranulação, a histamina liga-se aos de receptores H1, H2, H3 e H4, gerando diferentes efeitos, dependendo do qual se ligar. Nos receptores H1, por exemplo, ocorre a contração muscular lisa e o aumento da permeabilidade dos capilares, promovendo assim vasodilatação dos pequenos vasos em decorrência da liberação do óxido nitroso (NO) pelo endotélio vascular. Ao ligar-se com H1 a histamina pode causar o aumento da secreção de citocinas anti-inflamatórias além de serem mediadores de diversos processos patológicos, principalmente broncoconstrição, urticária, conjuntivite, dermatite atópica e anafilaxia (que ocorre quando há uma liberação rápida de histamina). Já a ativação dos receptores H2 vão resultar na secreção de ácido clorídrico (HCl), no estômago.
Diferenças dos anti-histamínicos de primeira e de segunda geração
Agonistas inversos que se ligam preferencialmente à conformação inativa do receptor H1, desviando o equilíbrio para o estado inativo do receptor. A dose letal já foi identificada para gestantes e crianças, nos de primeira geração, porém os de segunda não apresentam relatos de fatalidade em superdosagem.
Os efeitos que ocorrem no Sistema Nervoso Central é devido a ação dos anti-histamínicos de primeira geração, que são drogas lipofílicas com pouca afinidade pela glicoproteína P (gP), diferentemente dos anti-histamínicos de segunda geração, os quais são lipofóbicos e com afinidade pela gP. Os critérios para classificar os efeitos sedativos de um anti-histamínicos são baseados em três parâmetros: I) impacto subjetivo sobre a sonolência. II) Avaliação objetiva de alterações nas funções cognitivas e psicomotoras. III) ocupação dos receptores H1 centrais em estudos baseados em tomografia com emissão de pósitrons (PET). Todos esses os três parâmetros devem estar presentes para que seja identificado como droga de ação sedativa.
“Tagawa et al.”, em estudo placebo-controlado, avaliaram os efeitos sobre o SNC da ebastina 10mg e da clorfeniramina 2mg. Mostrando que a ocupação dos receptores H1 cerebrais se correlacionou com os níveis plasmáticos da clorfeniramina e por sua vez determinou uma deterioração das funções cognitivas, já com a ebastina isso não ocorreu. A ocupação da ebastina nos receptores H1 (HR1) cerebrais foi de cerca de 10% enquanto que a da clorfeniramina 2 mg excedeu de 50%. A definição para que um anti-H1 seja considerado não-sedativo é de que a sua ocupação dos receptores H1 no SNC não exceda 20%, quando administrado na dose máxima recomendada. As reações adversas centrais aparecem quando cerca de 50% dos receptores H1 estão ocupados. Os anti-H1 de segunda geração quando administrados em dose única ou entre quatro a cinco dias, não diferem significativamente do placebo em relação aos efeitos no SNC. Em contrapartida, os anti-H1 de primeira geração demonstraram alterações nos testes executados, assim, sabe-se do efeito da tolerância, havendo uma redução nos efeitos adversos sobre o SNC com os anti-H1 de primeira geração administrados ao longo de quatro a cinco dias consecutivos.
Apesar de semelhantes resultados na administração de anti-histamínicos de primeira e de segunda geração, no tratamento de alergia, há diferenças quando se compara sua estrutura química, farmacologia e toxicidade. (1;2)
Quanto a farmacocinética geral dos anti-histamínicos H1, eles são bem absorvidos por vias oral pelo trato gastrointestinal, alcançando concentrações plasmáticas efetivas em 2 a 3 horas. (1)
Os de primeira geração distribuem-se amplamente por todos os tecidos periféricos, bem como no sistema nervoso central - atravessando a barreira hemato-encefálica -, enquanto que os de segunda geração exigem menos penetração sistema nervoso, sem atravessar a barreira hemato-encefálica. A meia-vida plasmática média é de 4 a 6 horas para os de primeira geração, já para os de segunda dura de 12 a 24 horas. (1)
Quanto às estruturas químicas, os de primeira geração são compostos por dois anéis aromáticos conectados por carbono, nitrogênio e oxigênio; já os de segunda apresentam estruturas mais variadas e tem natureza anfótera. (2)
Assim como a maioria dos fármacos os anti-histamínicos, mais especificamente os bloqueadores H1 podem potencializar os efetivos de outros fármacos que são depressores do SNC, como por exemplo o álcool, logo não deve-se fazer a ingestão destes juntamente com o álcool. Outra interação medicamentosa que pode vir a ocorrer é dos anti-histamínicos com os inibidores da monoaminoxidase (IMAOs), possibilitando o exacerbamento dos efeitos anticolinérgicos destes antialérgicos. Os fármacos de primeira geração, como a difenidramina, com ação anticolinérgica (antimuscarínica) podem levar a uma redução da eficácia dos inibidores da colinesterase (como donepezila, rivastigmina e galantamina) no tratamento da doença de Alzheimer. Sendo assim, a partir das várias vantagens dos anti-histamínicos de segunda geração em relação aos de primeira geração pode-se concluir que eles são os melhores a serem indicados/prescritos, na maioria dos casos, pois tratam-se de fármacos que proporcionam um melhor efeito farmacológico com menos reações adversas e efeitos colaterais, gerando efeito assim sobre o uso/adesão do paciente ao medicamento, mas principalmente a melhor qualidade de vida ao se fazer o uso destes.
Conclusão
A partir do trabalho realizado é possível concluir que os anti-histamínicos de segunda geração apresentam vantagens sobre os de primeira geração. Isso se deve ao fato deles apresentarem alta potência, longa duração no efeito de ação, poucos efeitos adversos pela baixa passagem pela barreira hematoencefálica, além de uma grande afinidade aos receptores H1 e não apresentam relatos de fatalidade em superdosagem.
REFERÊNCIAS
1. GOLAN, David E. et al. Princípios de farmacologia: a base fisiopatológica da farmacoterapia. 2. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2009.
2. WHALEN, Karen. FINKEL, Richard. PANAVELIL, Thomas a. FarmacologiaIlustrada. 6ª ed. Artmed, 2016.
3. PASTORINO, Antonio Carlos. Revisão sobre a eficácia e segurança dos anti-histamínicos de primeira e segunda geração. Revista. bras. alerg. imunopatol - Vol. 33 N° 3, 2010
4. RICARDO, Paulo. MARUTA, Celina. FACHINI, Roberta. d'APPARECIDA, Carlos. Histamina, receptores de histamina e anti-histamínicos: novos conceitos. An Bras Dermatol. 2010; 85(2): 195-210.
5. Anotações referentes a aula da professora Vanda sobre anti-histamínicos.