Patologias do fígado - cirrose, hepatites, doença hepática alcoólica e não alcoólica, carcinoma hepatocelular

Prévia do material em texto

Patologias do Sistema Digestório 
Dra. Cristiane Tefé 
Pamela Barbieri – T23 – FMBM 
 
→ Cirrose: 
É uma das 10 maiores causas de morte no mundo ocidental. 
Principais causas: infecções virais crônicas e esteato-hepatite alcoólica e não alcoólica (NASH), doenças autoimunes 
que afetam os hepatócitos e/ou canalículos biliares e sobrecarga de ferro. 
A cirrose é definida como um processo difuso caracterizado por fibrose e pela conversão da arquitetura hepática 
normal em nódulos estruturados anormais. 
Principais características: comprometimento da maior parte ou de todo o fígado, septos fibrosos, nódulos 
parenquimatosos. 
● Patogenia: 
3 processos essenciais para a patogenia da cirrose: morte dos hepatócitos, deposição de matriz extracelular e 
reorganização vascular. 
Colágenos tipos I e III e outros componentes da MEC são depositados no espaço de Disse. 
Estímulos para a ativação das células estreladas e para a produção de colágeno: EROs, fatores de crescimento e 
citocinas (TNF, interleucina 1 (IL-1) e as linfotoxinas), que podem ser produzidas por hepatócitos lesionados ou 
células de Kupffer ativadas e pelas células endoteliais sinusoidais. 
As células estreladas ativadas produzem fatores de crescimento, citocinas e quimiocinas (estimula a sua própria 
proliferação e síntese de colágeno) → principalmente fator TGF-beta. 
Inflamação e a trombose de veias portais de artérias hepáticas e/ou de veias centrais → zonas alternativas de 
hipoperfusão parenquimatosa, que resultam na atrofia do parênquima e hiperperfusão, com regeneração 
compensatória. 
Lesão vascular: perda de fenestrações das células endoteliais sinusoidais e o desenvolvimento de shunts vasculares 
entre veia porta-veia hepática e artéria hepática-veia porta → contribui para perda da função hepática. 
Características clínicas: 
Pode ser clinicamente silenciosa. 
Se sintomática: anorexia, perda de peso, 
fraqueza e, na doença avançada, 
debilitação franca. 
 
 
 
Fibrose: processo dinâmico que envolve síntese, deposição e 
reabsorção de componentes da MEC, que são modulados pelo 
equilíbrio entre as metaloproteases e os inibidores teciduais de 
metaloproteases. Assim, mesmo no estágio avançado, se o processo 
da doença for alterado ou eliminado, pode ocorrer remodelamento 
significativo e talvez até a restauração da função hepática → 
regressão cirrótica. 
 
Patologias do Sistema Digestório 
Dra. Cristiane Tefé 
Pamela Barbieri – T23 – FMBM 
 
 
 
Nódulos fibróticos. 
 
Presença de esteatose. 
Patologias do Sistema Digestório 
Dra. Cristiane Tefé 
Pamela Barbieri – T23 – FMBM 
 
 
Azul: fibrose. Seta: degeneração de hepatócitos. 
 
Hepatócitos degenerados, infiltrado inflamatório. 
→ Hepatites virais: 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Patologias do Sistema Digestório 
Dra. Cristiane Tefé 
Pamela Barbieri – T23 – FMBM 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 Seta: processo de apoptose. No HE, vê-se célula 
mais eosinofílica.Para identificar essas apoptoses, 
o ideal é fazer IHQ. 
Patologias do Sistema Digestório 
Dra. Cristiane Tefé 
Pamela Barbieri – T23 – FMBM 
 
Degenaração em balão. Células ficam maiores. 
o Hepatite A: 
Doença benigna, autolimitada. 
Período de incubação 2-5 semanas. 
Não causa hepatite crônica nem estado portador. 
Raramente causa hepatite fulminante (0,1%). 
Ocorre em todo o mundo e é endêmico em países com higiene e saneamento básico abaixo dos padrões (anti-HAV 
detectável em crianças de 10 anos). 
A doença clínica tende a ser branda ou assintomática em crianças. O HAV é disseminado pela ingestão de água e 
alimentos contaminados e eliminado nas fezes durante 2-3 semanas antes e uma semana após a icterícia; contato 
pessoal estreito com indivíduo infectado ou contaminação fecal-oral. 
o Hepatite B: 
O vírus da hepatite B pode produzir: 
• Hepatite aguda com resolução e desaparecimento do vírus 
• Hepatite fulminante com necrose hepática maciça 
• Hepatite crônica não progressiva 
• Hepatite crônica progressiva, em alguns casos culminando em cirrose 
• Estado de portador assintomático 
 
HBV: DNA vírus, família depadnaviridae. 
Glicoproteínas de envelope: HBsAg - HBsAg é secretado no sangue → é o Ag de superfície do vírus. 
Proteínas de capsídeo do núcleo: HBcAg e HBeAg 
Patologias do Sistema Digestório 
Dra. Cristiane Tefé 
Pamela Barbieri – T23 – FMBM 
 
- HBeAg é secretado no sangue (importante para acompanhamento do paciente para avaliar replicação viral) → Ag 
de replicação 
- HBcAg permanece no hepatócito (montagem de vírions) 
Outras proteínas: polimerase, proteína HBx (fator de transcrição/replicação) 
- Proteína HBx envolvida na patogenia do CHC associado ao HBV 
Imunopatogênese: 
 
Citocine storm: grande quantidade de citocinas liberadas. 
Ativação de Linfócitos T CD8 e CD4, com ativação de 
macrófagos; produção de Ig por LB... 
Nesse processo há muita apoptose, por isso pode ser 
importante fazer IHQ para ver o quão destruídos estão sendo 
os hepatócitos. 
 
 
 
 
Degeneração de hepatócitos, infiltrado inflamatório 
linfocítico. Pode-se ver certa quantidade fibrose. 
IHQ: marcador de HBsAg. 
 
 
 
 Vidro fosco/despolido – citoplasma granular. 
Indicativo de processo de hepatite crônica. 
 
 
 
 
 
 
A imunidade inata protege o hospedeiro durante as fases iniciais da infecção, e uma forte resposta contra o vírus por 
células CD4+ e CD8+ produtoras de interferon g está associada com a resolução da infecção aguda. As evidências 
atuais sugerem que o HBV não causa hepatotoxicidade direta e que o dano aos hepatócitos resulta da morte de 
células infectadas com o vírus pelas células T citotóxicas CD8+ 
Patologias do Sistema Digestório 
Dra. Cristiane Tefé 
Pamela Barbieri – T23 – FMBM 
 
 
 
o Hepatite C: 
Vírus RNA, família Flaviviridae. O HCV é subclassificado em seis genótipos. Devido à pouca fidelidade da replicação 
do RNA, uma pessoa infectada pode carregar muitos variantes de HCV, chamados de quasispecies (grande 
multiplicidade de variantes está associada a pior prognóstico). 
A principal via de transmissão é através da inoculação de sangue, com o uso de drogas intravenosas (60%), acidentes 
ocupacionais (4%), sexual e vertical (baixas), origem desconhecida (9-27%). 
A infecção pelo HCV possui taxa de progressão para doença crônica e eventual cirrose muito elevada. 
 
A hepatite C aguda é assintomática em 75% das pessoas afetadas. 
A infecção persistente é a característica diferencial da infecção por HCV, essa cronificação ocorre em 80-85% dos 
pacientes com doença aguda subclínica ou assintomática, devido a escape do sistema imune. 
Patologias do Sistema Digestório 
Dra. Cristiane Tefé 
Pamela Barbieri – T23 – FMBM 
 
 
LTCD8 sofrem um processo de anergia e não reconhecendo o hepatócito infectado, conseguindo escapar do sistema 
imune e progredir para cronificação. 
A hepatite C confere um risco elevado para o carcinoma hepatocelular. 
Hepatite viral crônica: leva a fibrose e em seguida cirrose. 
Processo crônico – precisa fazer marcadores por IHQ para 
saber se é HBV, ou HBC. 
 
 
 
 
 
 
Hepatite fulminante: 
 Necrose hepática maciça. 
Desfechos Clínicos para a Hepatite Viral: 
Condições clínicas que podem se desenvolver após a exposição aos vírus causadores de hepatite: 
• Infecção assintomática aguda: apenas evidência sorológica 
• Hepatite aguda: anictérica ou ictérica 
• Hepatite fulminante: necrose hepática maciça ou submaciça com insuficiência hepática aguda 
Patologias do Sistema Digestório 
Dra. Cristiane Tefé 
Pamela Barbieri – T23 – FMBM 
 
• Hepatite crônica: com ou sem progressão para cirrose 
• Estado de portador crônico assintomático, sem doença aparente 
Obs: hepatites A e E nunca causam hepatite crônica, só aguda. 
 
→ Doença Hepática Alcoólica: 
Consumoexcessivo de álcool causa mais de 60% dos casos de doença hepática crônica nos países ocidentais e 
contribui para 40-50% das mortes devido à cirrose. 
O consumo crônico do álcool tem uma variedade de efeitos, chamadas coletivamente de doença alcoólica do fígado: 
Esteatose hepática 
Hepatite alcoólica 
Cirrose 
Cerca de 90-100% dos alcoólicos desenvolvem doença gordurosa (ex: esteatose hepática) e, destes, 10-35% 
desenvolvem hepatite alcoólica, enquanto somente 8-20% dos alcoólicos crônicos desenvolvem cirrose (não é 
necessariamente uma sequência, esses eventos podem acontecer independentes). 
 
Patogenia: a indução do 
citocromo P-450 pelo uso 
crônico do álcool leva a 
aumento da transformação de 
outras drogas em metabólitos 
tóxicos. Esse efeito pode 
acelerar o metabolismo do 
acetaminofeno em compostos 
altamente tóxicos e aumentar 
o risco de lesão hepática. 
1) Esteatose hepatocelular 
resulta dos mecanismos: 
▪ desvio de substratos para 
longe do catabolismo e na 
direção da biossíntese de 
lipídios, devido à geração de um excesso de nicotinamida-adenina dinucleotídeo reduzido resultante do 
metabolismo do etanol pela álcool-desidrogenase e acetaldeído desidrogenase; 
▪ montagem e secreção prejudicadas de lipoproteínas; e 
▪ catabolismo periférico aumentado de gordura 
Patologias do Sistema Digestório 
Dra. Cristiane Tefé 
Pamela Barbieri – T23 – FMBM 
 
2) Hepatite alcoólica: 
▪ Acetaldeído (principal metabólito do etanol) induz a peroxidação 
lipídica e a formação de conjugados acetaldeído-proteína, 
destruindo ainda mais a função citoesquelética e de membrana. 
▪ O álcool afeta diretamente a organização do citoesqueleto, a 
função mitocondrial e a fluidez de membrana. 
▪ EROs geradas durante a oxidação do etanol pelo sistema 
microssomal oxidativo do etanol reagem com as membranas e 
proteínas e as danifica. As espécies reativas de oxigênio também são 
produzidas por neutrófilos, que infiltram áreas de necrose de 
hepatócitos. 
▪ Inflamação mediada por citocinas e dano celular são a principal 
característica da hepatite alcoólica e da doença hepática alcoólica de 
forma geral. O TNF é considerado o principal efetor da lesão; IL-1, IL-
6 e IL-8 também podem contribuir. 
 
A geração de acetaldeído e radicais livres é máxima na região centrolobular: região á a mais suscetível a lesão 
(desenvolvimento de fibrose pericelular e a fibrose sinusoidal). 
Por motivos desconhecidos, a cirrose se desenvolve apenas em pequena porção de alcoólicos crônicos. Com a 
abstinência completa, pode ser obervada alguma regressão da fibrose em todos os casos, e o fígado micronodular se 
transforma, com regeneração, em um órgão cirrótico macronodular; raramente há regressão de toda a cirrose. 
 
Esteatose. 
Hepatite: processo 
inflamatório, com presença de macrófagos, linfócitos, neutrófilos e também presença de esteatose. 
Patologias do Sistema Digestório 
Dra. Cristiane Tefé 
Pamela Barbieri – T23 – FMBM 
 
Corpos de Mallory: acumulo de citoqueratina. 
Hepatócitos degenerados, com corpos de Mallory. 
Cirrose alcoólica. 
→ Doença Hepática Gordurosa Não-Alcoólica: 
A doença hepática gordurosa se desenvolve em pessoas 
que não consomem álcool ou consomem em pequenas 
quantidades. Está associada com síndrome metabólica, 
obesidade, diabetes tipo 2 e dislipidemia e/ou 
hipertensão. 
 
Patologias do Sistema Digestório 
Dra. Cristiane Tefé 
Pamela Barbieri – T23 – FMBM 
 
→ Tumores 
o Carcinoma Hepatocelular (CHC): 
- 600 mil novos casos por ano no mundo 
- Homens são mais afetados 
- Infecções crônicas de HBV/HCV 
- Etilismo crônico 
- Esteato-hepatite não alcoolica 
- Exposição a aflatoxinas 
- 90% dos CHC se desenvolvem em condições de cirrose 
Patogenia: 
Incerta. 
Na maioria dos casos, ele se desenvolve a partir de nódulos 
displásicos de alto grau com pequenas células em fígados cirróticos. 
Hepatócitos e de células progenitoras (células ductulares ou ovais)/células estreladas. 
Presença de anomalias cromossômicas estruturais e numéricas, um indicativo de instabilidade genômica. 
Mutações adquiridas em oncogenes específicos (como b-catenina) e supressores de tumor (TP53), KRAS. 
Ninhos de células tumorais.
Seta: mitose atípica. 
Patologias do Sistema Digestório 
Dra. Cristiane Tefé 
Pamela Barbieri – T23 – FMBM 
 
Carcinoma fibrolamelar (variante de CHC). 
Ninhos e cordões de hepatócitos circundados por feixes densos de colágenos. 
Colangiocarcinoma: origina dos ductos biliares. Proliferação dos colangiócitos. Mutação p53, superexpressão de IL-6. 
 
→ Hipertensão portal: 
A causa intra-hepática dominante é a cirrose. 
Menos frequentes: esquistossomose (formação de granuloma), a transformação gordurosa maciça, as doenças 
granulomatosas necrosantes e as doenças que afetam a microcirculação portal. 
A hipertensão portal na cirrose resulta da resistência aumentada ao fluxo portal no nível dos sinusoides e 
compressão das veias hepáticas centrais pela fibrose perivenular e nódulos parenquimatosos expansivos. 
Anastomoses entre os sistemas arterial e portal nos septos fibrosos também podem contribuir para a hipertensão 
portal, impondo pressão arterial ao sistema venoso hepático de baixa pressão. 
Outro fator importante é o aumento do fluxo sanguíneo venoso portal resultante da circulação hiperdinâmica. Isso é 
causado pela vasodilatação arterial na circulação esplâncnica, resultado primariamente da produção aumentada de 
NO no leito vascular. 
→ Insuficiência hepática: 
Consequência clínica mais severa da doença hepática, caracterizada pela destruição súbita de maciça. 
Causas de insuficiência hepática: 
Aguda: necrose hepática maciça. 
Crônica: cirrose. 
Centro: área de necrose (mais claro). 
Patologias do Sistema Digestório 
Dra. Cristiane Tefé 
Pamela Barbieri – T23 – FMBM 
 
 
 
→ Doença hepática induzida por drogas e toxinas: 
Como o principal órgão metabolizador e detoxificador no corpo, o fígado está sujeito a dano potencial por uma 
enorme variedade de substâncias químicas farmacêuticas e ambientais. 
A lesão pode resultar da toxicidade direta, da conversão hepática de um xenobiótico em uma toxina ativa ou através 
de mecanismos imunes, usualmente por uma droga ou metabólito atuando como hapteno para converter uma 
proteína celular em um imunógeno.