Cortisol - Formação, secreção, efeitos fisiológicos e correlações clínicas

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Fonte: Berne, 6ª ed; Molina, 4ª ed; Fisiopatologia Porth, 8ª ed. 
 
Andressa Santos Pereira 
Medicina – UNEB | Turma XIII 
SÍNTESE 
Os glicocorticoides (cortisol e corticosterona) 
são produzidos nas células da zona 
fasciculada e em algumas células da zona 
reticular. 
O processo se dá da seguinte forma: 
I. Ocorre importação do colesterol do 
sangue na forma de LDL e HDL → o 
colesterol livre é esterificado e 
armazenado nas gotículas de lipídio 
II. O colesterol armazenado é 
continuamente transformado em 
colesterol livre novamente pela 
hidrolase de éster de colesterol → esse 
processo aumenta em resposta ao 
ACTH 
III. O colesterol é transportado da 
membrana mitocondrial externa para 
a membrana mitocondrial interna 
(etapa limitadora de velocidade), 
necessitando da proteína reguladora 
aguda de esteroides (StAR, de 
steroid acute regulatory). 
A proteína StAR possui vida curta e é 
rapidamente ativada pelos hormônios 
tróficos pituitários. Em pacientes com 
mutações que inativam a proteína StAR, as 
células da zona fasciculada tornam-se 
excessivamente carregadas com lipídios 
(“lipoide”) porque o colesterol não pode 
chegar à CYP11A1 dentro da mitocôndria e 
ser utilizado para a síntese do cortisol. 
 
• Sequência da transformação de 
colesterol em cortisol 
1. Colesterol é convertido em pregnenolona 
por ação da enzima P450scc/CYP11A1; 
2. Pregnenolona é convertida em 
progesterona pela ação da enzima 3β-
hidroxiesteroide-desidrogenase; 
3. Progesterona é convertida em 17-
hidroxiprogesterona pela enzima 17α-
hidroxilase; 
4. 17-hidroxiprogesterona é convertida em 
11-desoxicortisol (DOC) pela enzima 21-
hidroxilase; 
5. DOC é convertida em cortisol pela enzima 
11β-hidroxilase-CYP11B1. 
 
TRANSPORTE 
Principalmente pela globulina ligadora de 
corticosteroide (CBG), também 
conhecida como transcortina, que liga cerca 
de 90% do hormônio 
circulante e à albumina, que liga de 5% a 7%. 
E cerca de < 10% circula como fração livre. 
METABOLISMO E EXCREÇÃO 
A meia-vida do cortisol circulante é de cerca 
de 70-90 min. O fígado (papel menor do rim) 
é o sítio predominante de inativação do 
hormônio, por meio da conjugação com 
glicuronida ou sulfato. 
Formação, secreção, efeitos fisiológicos e correlações clínicas do cortisol 
Fonte: Berne, 6ª ed; Molina, 4ª ed; Fisiopatologia Porth, 8ª ed. 
 
Andressa Santos Pereira 
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O cortisol é reversivelmente inativado pela 
conversão em cortisona (11bhidroxiesteroide 
desidrogenase tipo 2 - 11β-HSD2), que é 
expressa principalmente nos túbulos 
contorcidos distais e nos ductos coletores do 
rim. A ação da 11β-HSD2 é reversível pela 11 
β-HSD1 (cortisona → cortisol). Esta conversão 
ocorre em tecidos que expressam o receptor 
glicocorticoide (GR) → fígado, tecido 
adiposo, SNC e a pele (por isso cremes à 
base de cortisona podem ser aplicados na 
pele para parar a inflamação). 
ARMAZENAMENTO 
Devido à sua natureza lipofílica, os hormônios 
esteroides difundem-se facilmente através 
das membranas celulares e, por isso, 
apresentam um grande volume de 
distribuição. Nos tecidos-alvo, esses 
hormônios são concentrados por um 
mecanismo de captação, que depende de 
sua ligação a receptores intracelulares. 
AÇÕES DO GR 
O cortisol atua primariamente por meio do 
receptor glicocorticoide (GR), que regula a 
transcrição gênica. Na ausência do 
hormônio, o GR se encontra no citoplasma, 
em um complexo estável com várias 
chaperonas. A ligação cortisol-GR promove: 
1. Dissociação das proteínas chaperonas; 
2. Translocação rápida do complexo cortisol-
GR para o núcleo; 
3. Dimerização e ligação aos elementos de 
resposta glicocorticoides (GREs), próximos 
aos promotores basais de genes regulados 
pelo cortisol; 
4. Recrutamento de proteínas coativadoras e 
associação de fatores gerais de transcrição 
levando a aumento da transcrição dos genes-
alvo. 
REGULAÇÃO 
• Forma aguda e crônica 
A regulação aguda resulta na rápida 
produção de esteroides em resposta a uma 
necessidade imediata e ocorre em poucos 
minutos após o estímulo → ex: estresse. 
Ex: CRH agudamente estimula a 
liberação de ACTH; 
A regulação crônica requer a síntese das 
enzimas envolvidas na esteroidogênese para 
aumentar a capacidade de síntese das células 
→ ex: doença crônica. 
Ex: CRH cronicamente aumenta a 
expressão do gene da pró-
opiomelanocortina e a proliferação e 
hipertrofia dos corticotrofos. 
• Liberação 
A liberação do cortisol é pulsátil e estimulada 
diretamente pelo ACTH. O CRH também está 
sujeito a uma forte regulação rítmica diária do 
núcleo supra-quiasmático, fazendo com que 
o nível de cortisol aumente durante o final da 
madrugada e as primeiras horas da manhã e 
vá continuamente declinando durante o dia 
até o anoitecer. Então, a liberação de cortisol 
é maior durante as primeiras horas de vigília, 
e os níveis declinam à medida que o dia 
prossegue. 
• Eixo hipotálamo-hipófise-suprarrenal 
O CRH produzido no hipotálamo ativa os 
corticotropos à produção de ACTH (proteína 
Gs) na adeno-hipófise. 
A forma neurogênica de estresse (p. ex., 
medo), tanto quanto a sistêmica (p. ex., 
hipoglicemia, hemorragia, citocinas) 
estimulam a liberação de CRH. 
O ACTH é sintetizado na forma de um grande 
precursor, a pró-opiomelanocortina (POMC). 
A POMC é processada após tradução em 
vários peptídeos, incluindo o ACTH, a β 
endorfina e o MSH-α (atua em receptor 
MC1R). 
O ACTH estimula se liga a um receptor de 
melanocortina 2 (MC2R) da membrana 
plasmática acoplado à proteína Gs nas 
células adrenocorticais. Ocorre ativação da 
adenilato-ciclase, aumento do AMPc e 
ativação da PKA. 
Fonte: Berne, 6ª ed; Molina, 4ª ed; Fisiopatologia Porth, 8ª ed. 
 
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A PKA fosforila a enzima hidrolase de éster de 
colesterol, aumentando a atividade 
enzimática, com consequente 
↑disponibilidade de colesterol para a síntese 
hormonal. 
O ACTH também ativa e aumenta a síntese da 
StAR, por isso ele estimula as duas etapas 
iniciais e limitadoras de velocidade na 
síntese dos hormônios esteroides. 
Como mecanismo de feedback negativo, o 
cortisol inibe a biossíntese e a secreção do 
ACTH e do CRH, inibindo tanto a expressão 
do gene POMC nos corticotrofos quanto a 
expressão do gene pró-CRH no hipotálamo. 
 
 As ações tróficas do ACTH sobre a zona 
fasciculada e a zona reticular ocorrem em um 
período de semanas ou meses. Este efeito é 
exemplificado pela atrofia da zona 
fasciculada em pacientes recebendo níveis 
terapêuticos (suprafisiológicos) de análogos 
de glicocorticoides por, no mínimo, 3 
semanas. Nessas condições, os 
corticosteroides exógenos completamente 
suprimem a produção de ACTH e CRH, desta 
forma, resultando em atrofia da zona 
fasciculada e declínio na produção 
endógena de cortisol. Ao final da terapia, 
esses pacientes precisam ter uma redução 
lenta de glicocorticoides exógenos para 
permitir que o eixo hipotálamo-hipófise-
suprarrenal se reestabilize, e a zona 
fasciculada aumente e produza quantidades 
adequadas de cortisol. 
 
EFEITOS FISIOLÓGICOS 
Metabolismo glicídico: 
• Regula a glicose sanguínea → estimula 
a gliconeogênese e aumenta a glicose 
sanguínea; 
• Aumenta a expressão gênica das 
enzimas gliconeogênicas hepáticas 
fosfoenolpiruvato carboxicinase 
(PEPCK), frutose-1,6-bifosfatase e 
glicose-6-fosfatase; 
• Diminui a captação de glicose, 
mediada por Glut4, no músculo 
esquelético e tecido adiposo; 
• Durante o período interdigestivo 
(baixa razão insulina-glucagon), o 
cortisol promove a poupança de 
glicose potencializando os efeitos das 
catecolaminas sobre a lipólise, 
disponibilizando, assim, os AGLs 
como fonte de energia. 
Metabolismo lipídico: 
• Durante o estresse, o cortisol sinergiza 
com catecolaminas e glucagon para 
promover uma resposta metabólicalipolítica, gliconeogênica, cetogênica 
e glicogenolítica, enquanto sinergiza 
com as catecolaminas para promover 
uma resposta cardiovascular 
adequada; 
• Quando o cortisol está elevado 
cronicamente, sinergiza com a insulina 
no contexto de níveis elevados de 
glicose e hiperinsulinemia (de glicose 
elevada e intolerância à glicose) 
promovendo lipogênese e 
adiposidade troncular (abdominal, 
visceral). 
Metabolismo proteico: 
• Inibe a síntese de proteínas e aumenta 
a proteólise (contrário ao GH), 
especialmente no músculo 
esquelético, deste modo fornecendo 
uma rica fonte de carbonos para a 
gliconeogênese hepática. 
Sistema cardiovascular: 
Fonte: Berne, 6ª ed; Molina, 4ª ed; Fisiopatologia Porth, 8ª ed. 
 
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• Tem ações permissivas para as 
catecolaminas e, assim, contribui para 
efeitos positivos no débito cardíaco e 
na pressão sanguínea; 
• Estimula a síntese de eritropoietina e, 
assim, aumenta a produção de células 
vermelhas. Ocorre anemia quando há 
falta de cortisol e policitemia quando 
os níveis de cortisol são excessivos. 
Sistema imune: 
• O cortisol, juntamente com a 
epinefrina e a norepinefrina, reprime a 
produção de citocinas pró 
inflamatórias e estimulam a produção 
de citocinas anti-inflamatórias; 
• Inibe a fosfolipase A2, uma enzima 
chave na síntese de prostaglandinas, 
leucotrienos e tromboxanos; 
• Estabiliza as membranas lisossomais, 
diminuindo assim a liberação de 
enzimas proteolíticas que aumentam a 
formação local de edema; 
• Inibe a quimiotaxia de leucócitos; 
• Altos níveis de cortisol diminuem o 
número de linfócitos T circulantes 
(principalmente linfócitos T helper) e 
diminuem sua capacidade de migrar 
para o local de estímulo antigênico; 
• Glicocorticoides promovem a atrofia 
do timo e de outros tecidos linfoides; 
• Apesar de os corticosteroides inibirem 
a imunidade mediada por células, a 
produção humoral não é prejudicada. 
Sistema reprodutor: 
• Diminui a função do eixo reprodutor 
nos níveis hipotalâmico, hipofisário e 
gonadal. 
Ossos: 
• Diminui a absorção intestinal de Ca2+ 
e a reabsorção renal de Ca2+, com o 
objetivo de diminuir a [Ca2+] sérica → 
estímulo positivo para secreção do 
paratormônio (PTH) → PTH imobiliza o 
Ca2+ dos ossos por estimular a 
reabsorção óssea; 
• Inibe diretamente as funções de 
formação óssea osteoblástica; 
• O uso excessivo resultará em perda 
óssea (osteoporose). 
Tecido conjuntivo: 
• Inibe a proliferação fibroblástica e a 
formação de colágeno; 
• Na presença de quantidades 
excessivas de cortisol, a pele afina e é 
mais facilmente danificada; 
• O suporte conjuntivo dos capilares é 
prejudicado, danos capilares 
aumentam e equimoses são mais 
frequentes. 
Sistema renal: 
• Inibe a secreção e ação do ADH 
(antagonista do ADH); 
• Apesar de o cortisol ligar-se ao 
receptor mineralocorticoide com alta 
afinidade, esta ação é, normalmente, 
bloqueada pela inativação do cortisol 
em cortisona pela enzima 11β-HSD2; 
• Certos agentes (tais como compostos 
no alcaçuz negro) inibem a 11β-HSD2 
e, assim, aumentam a atividade 
mineralocorticoide do cortisol; 
• O cortisol aumenta a TFG tanto por 
aumentar o débito cardíaco quanto 
por agir diretamente nos rins (efeito 
nos MRs). 
Músculos: 
• Níveis excessivos podem gerar 
fraqueza muscular e dor; 
• A fraqueza pode ser resultado da 
proteólise excessiva que o cortisol 
induz; 
• Altos níveis de cortisol podem resultar 
em hipocalemia (ações 
mineralocorticoides: excreções de K+ 
e H+), que podem produzir fraqueza 
muscular por hiperpolarizar e 
estabilizar a membrana celular 
muscular e, assim, tornar sua 
estimulação mais difícil. 
 
Fonte: Berne, 6ª ed; Molina, 4ª ed; Fisiopatologia Porth, 8ª ed. 
 
Andressa Santos Pereira 
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CORRELAÇÕES CLÍNICAS 
Insuficiência corticoadrenal primária: 
• Deficiência dos hormônios do córtex 
adrenal e níveis elevados do ACTH 
(falta do feedback negativo). É um 
distúrbio metabólico crônico (terapia 
de reposição hormonal para toda a 
vida). 
• Todas as camadas do córtex adrenal 
são destruídas. 
• A autoimunidade é a causa mais 
frequente, mas pode ser decorrente 
de tuberculose e mais raramente por 
carcinoma metastático e infecções. 
• As principais manifestações só 
ocorrem quando 90% da glândula está 
destruída. 
• Deficiência de mineralocorticoides → 
perdas aumentadas de Na, Cl e H2O, 
juntamente com ↓excreção de K+ → 
hiponatremia, hipovolemia, ↓DC e 
hiperpotassemia → desidratação, 
fraqueza e fadiga. 
• Deficiência de glicocorticoides → 
baixa tolerância ao estresse, 
hipoglicemia, letargia, fraqueza, febre 
e sintomas TGI (anorexia, náusea, 
vômitos e perda de peso). 
• Hiperpigmentação → níveis elevados 
de ACTH. Pode haver escurecimento 
de pele e mucosas. Provavelmente 
pela liberação de MSH-α proveniente 
da POMC; ocorre hiperpigmentação 
em mais de 90% dos indivíduos com 
doença de Addison, e a sua presença 
ajuda a diferenciar as formas primária 
e secundária de insuficiência 
suprarrenal. 
• A ausência de andrógenos não é tão 
notada nos homens (produção 
testicular), as mulheres podem ter 
escassez de pelos axilares e púbicos. 
• O agente farmacêutico deve ter 
atividade mineralo e glicocorticoide. 
Em geral, se escolhe a hidrocortisona. 
• A reposição de DHEAS também pode 
ser útil em pacientes do sexo feminino. 
 
 
Excesso de hormônios glicocorticoides: 
• Quatro formas importantes 
 Produção excessiva de ACTH por 
tumor hipofisário → Doença de 
Cushing. 
 Síndrome de Cusing ectópica → 
tumor não hipofisário → carcinoma de 
pulmão de pequenas células (podem 
secretar ACTH ou, raramente, CRH). 
 Tumor suprarrenal benigno ou 
maligno → Síndrome de Cushing não 
dependente de ACTH. 
 Síndrome de Cushing iatrogênica → 
terapia prolongada (não dependente 
de ACTH). 
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Andressa Santos Pereira 
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Os níveis de ACTH devem estar normais ou 
elevados na síndrome de Cushing 
dependente de ACTH (doença de Cushing e 
ACTH ectópico) e baixos na síndrome de 
Cushing não dependente de ACTH (tumores 
suprarrenais). 
• Manifestações clínicas 
• Alteração do metabolismo lipídico 
→ depósito de gordura peculiar → 
abdome protruso, coxins adiposos 
subclaviculares, corcova de búfalo 
nas costas e face em lua cheia. 
• Fraqueza muscular → 
extremidades finas (degradação 
das proteínas e desgaste 
muscular). 
• Afinamento da pele → aparência 
de pergaminho → estrias 
purpúreas ou marcas de distensão 
nas mamas, coxas e abdomes. 
• Osteoporose → destruição das 
proteínas ósseas e alterações no 
metabolismo de cálcio. 
• Cálculos renais → alterações do 
metabolismo de cálcio. 
• DM clinicamente franco em aprox 
20% dos pacientes. 
• ↑ das funções mineralocorticoides 
→ Hipocalemia, hipernatremia, 
hipervolemia (HAS). 
• Suscetibilidade à infecção. 
• Úlceras e sangramentos gástricos. 
• ↑Andrógenos → hirsutismo, acne 
leve e irregularidades menstruais.