Imunogenética

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IMUNOGENÉTICA 
 
SISTEMA DE GRUPOS SANGUÍNEOS 
EROTRICITÁRIOS 
São nada menos que antígenos que ficam na superfície 
dos eritrócitos, na região de glicocálix, participando, portanto, 
da comunicação celular, da sinalização de contato célula-
célula, no reconhecimento de alguns patógenos, etc. 
Clinicamente, são marcadores essenciais em transfusão 
(tipagem de bolsas sanguíneas), transplante de órgãos, 
obstetrícia (incompatibilidade materno-fetal) e medicina legal 
e genética forense. 
Intenational Society for Blood Transfusion 
 30 sistemas de grupos sanguíneos; 
 300 antígenos (270 agrupados nos sistemas); 
 Rh (49), MNS (46), Kell (30) são os mais complexos. 
SISTEMAS DE GRUPOS SANGUÍNEOS ABO (OMIM 110300) 
É o único sistema que apresenta uma relação inversa 
recíproca entre os antígenos nas hemácias e os anticorpos 
presentes no soro. Nos outros sistemas os anticorpos 
correspondentes aos antígenos não estão no soro a não ser 
que sejam formados por sensibilização. 
Os anti-A e anti-B começam a ser produzidos apenas 
após o nascimento, por volta do 3º mês, por isso, se os 
anticorpos ABO estiverem presentes no sangue do cordão 
umbilical, presume-se que são oriundos do sangue materno – 
hemorragias feto-maternas, trauma. 
Podem ser encontrados nos linfócitos, plaquetas, 
endotélio, capilares venosos e arteriais, células sinusoides do 
baço, medula óssea, mucosa gástrica, secreções e líquidos 
(saliva, sêmen, leite e urina). 
→ Genética do ABO 
O locus é 9q34 (cromossomo 9), onde são produzidas 
as enzimas transferases (galactose e galactosamina). Assim, 
são genes que atuam produzindo diferentes enzimas 
transferases para inserirem grupos de galactose ou 
galactosamina em um esqueleto glicoproteico para formar os 
diferentes A, B, AB e O (alelos A, B e O), em que A e B são 
codominantes e O é recessivo – não codifica produto gênico. 
Lembrar: existem muitas variantes de cada alelo. 
SISTEMA DE ANTÍGENOS H 
Gene FUT 1, localizado no cromossomo 19 (locus 
19q13.3): é uma herança autossômica dominante necessária 
para produzir os antígenos A e B – por meio da 
fucosiltransferase. É necessária uma glicoproteína precursora 
(sem atividade antigênica) que irá sofrer ação da 
fucosiltransferase para adição da fucose nela. Assim, sendo 
uma herança autossômica dominante (H e h – em que H 
produz antígeno e hh não produz), se há alguma mutação 
nesse gene não tem como formar os antígenos A, B e O. 
Fenótipo Bombaim ou Oh: os dois alelos de FUT1 
alterados – não forma fucosiltransferase e, portanto, não há 
formação do antígeno H. “Quem tem Bombaim só recebe 
sangue de Bombaim”. 
→ Transfusão de sangue 
Considera-se a presença de antígenos nas hemácias do 
doador e de anticorpos no soro do receptor. Os anticorpos do 
doador não são levados em conta, pois em geral não causam 
reação transfusional (são muito diluídos no sangue do 
receptor). 
 
SISTEMAS DE GRUPOS SANGUÍNEOS RH (OMIM 111680) 
Descoberto em 1940, por Landsteiner e Weiner, é o 
sistema Rhesus. 85% dos indivíduos caucasoides são Rh 
positivos (DD ou Dd) e 15% são Rh negativos e, entre grupos 
específicos, o genótipo negativo se apresenta entre 20-30% 
nos europeus, 7% nos afroamericanos e <1% nos asiáticos. 
 
→ Genética do Rh 
Possui os alelos D e d, no qual Rh positivos possuem 
genótipo DD ou Dd e Rh negativos possuem genótico dd. 
Foram detectados 49 antígenos e mais de 200 alelos e, 
diferente do ABO, só existe anti-Rh se houver estimulação 
direta pelo próprio antígeno Rh humano – isso pode ocorrer 
em transfusões de sangue ou durante a gestação. 
Obs.: existe o RHD (antígenos D) e o RHCE (antígenos 
Ce/cE/CE/ce). 
Doença hemolítica perinatal devido a 
incompatibilidade Rh (eritroblastose fetal): acontece quando 
o pai é Rh positivo e a mãe Rh negativo, resultando em uma 
prole Rh positiva. Durante o deslocamento da placenta (no 
nascimento) hemácias fetais entram na circulação da mãe, 
sensibilizando-a. Assim, a mãe passa a produzir anti-Rh e o 
próximo filho, se for Rh positivo, sofre hemólise em suas 
células (um filho Rh negativo não teria problemas). 
 
MOLÉCULAS DE IMUNOGLOBULINAS E GENES 
O sistema imune não tem como saber 
antecipadamente quais tipos de microrganismos enfrentará. 
Os anticorpos são produzidos pelos linfócitos B. 
 
IMUNOGLOBULINAS 
São receptores antigênicos sintetizados pelos linfócitos B 
encontrados em sua superfície e que são posteriormente 
secretados na circulação pelos plasmócitos (ou linfócitos B 
diferenciados), os chamados anticorpos. 
 
Sua estrutura é formada por tetrâmeros unidos por 
pontes dissulfeto em forma de Y em que há duas cadeias 
pesadas (longas, H-heavy) idênticas e duas cadeias leves 
(curtas, L-light) idênticas. As longas determinam as classes de 
imunoglobulinas IgG, IgM, IgA e IgE, tal que o linfócito B 
imaturo produz só IgM e, conforme vão amadurecendo fazem 
a reorganização de genes formando as outras 
imunoglobulinas. As cadeias leves (kappa e lambda) podem 
ser divididas com bases nos determinantes antigênicos e ser 
encontradas em associação com qualquer cadeia pesada. 
BASES GENÉTICAS DA DIVERSIDADE DE 
ANTICORPOS 
Prêmio Nobel de Fisiologia e Medicina para Susumo 
Tonegawa, em 1987, que descobriu que cada pessoa produz 
cerca de 1015 diferentes anticorpos com diferentes 
especifidades antigênicas, mas existem menos de 103 genes 
para essa finalidade. 
COMO ESSA GAMA ENORME DE ANTICORPOS É PRODUZIDA 
SE EXISTEM TÃO POUCOS GENES RELACIONADOS A ISSO? 
1. Genes não completamente formados e adjacentes: na 
região variável os genes são relativamente grandes e 
quanto maior o gene, maior quantidade de éxons – 
portanto maior quantidade de recombinações entre 
esses éxons para produzir um produto final. Além 
disso, há muitos pseudogenes e muitos produtos 
gênicos não são identificados e os que são, são 
poucos. 
2. Recombinação somática aleatória 
a. Cadeias leves: recombinação somática 
aleatória entre os genes V e J (cadeias leves) 
→ ocorre deleção das sequências de DNA que 
separa os seguimentos V, J e D antes da 
transcrição. As recombinases, codificadas 
pelos RAG1 e RAG2 (recombination activating 
genes 1 and 2), quebram as fitas de DNA em 
sequências específicas que flanqueiam os 
genes V e D, proteínas de reparo de DNA 
unem as pontas e RNAm é transcrito em 
proteína. Em resumo: há uma única 
recombinação na região variável (V) e de 
junção (J). 
b. Cadeias pesadas: dois rearranjos → o primeiro 
entre D e J e o segundo entre V e DJ, fazendo 
uma ligação VDJ + C depois. 
3. Diversidade juncional: conforme as regiões V, D e J vão 
sendo montadas, ocorre variação na região de junção 
entre esses genes. Nesse processo, alguns 
nucleotídeos aleatórios são frequentemente perdidos 
ou ganhos, o que aumenta a variabilidade dos 
anticorpos. 
4. Hipermutação somática: normalmente, um pequeno 
grupo de linfócitos B apresenta receptores de 
superfície celular que podem ligar-se a um antígeno 
estranho específico e a afinidade de ligação é baixa. 
Quando ocorre a estimulação dos linfócitos, as células 
entram num processo de maturação por afinidade 
(caracterizado pela hipermutação dos segmentos V). 
Aqui, as enzimas trocam C por U e DNA polimerase 
modificada, aumenta a taxa de mutação, assim cria-se 
mais variabilidade de Ig e os receptores mais novos 
com mutações são selecionados e proliferam 
amplamente. 
GENES MHC – GENES DE CLASSE I, II E III 
 Mais de 200 genes (4Mb) no braço curto do 
cromossomo 6; 
 Distribuem em três regiões cromossômicas (classe I, II 
e III); 
 Alelos codominantes (+250 alelos descritos); 
 Classe I: HLA-A, HLA-B, HLA-C, HLA-E, HLA-F, HLA-G → 
HLA-H e HLA-J abrigam pseudogenes de HLA de classe 
I; 
 Classe II: HLA-D, subdividido em cinco subclasses → 
HLA-DR, HLA-DQ, HLA-DP, HLA-DO e HLA-DM.