TCC LDN EM DOENCAS AUTOIMUNES PRONTO DRA IVETE (1)

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 UNIDADE DE ENSINO SUPERIOR INGÁ 
UNINGÁ – CENTRO UNIVERSITÁRIO INGÁ 
 
PÓS-GRADUAÇÃO LATO SENSU EM ADEQUAÇÃO NUTRICIONAL 
E MANUTENÇÃO DA HOMEOSTASE - PREVENÇÃO E 
TRATAMENTO DE DOENÇAS RELACIONADAS Á IDADE 
 
 
 
 
IVETE HAFEMANN 
 
 
 
 
USO DE LDN NO TRATAMENTO DE DOENÇAS AUTOIMUNES 
REVISÃO BIBLIOGRÁFICA 
 
 
 
 
 
SÃO PAULO 
2020 
 
 
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 UNIDADE DE ENSINO SUPERIOR INGÁ 
UNINGÁ – CENTRO UNIVERSITÁRIO INGÁ 
 
PÓS-GRADUAÇÃO LATO SENSU EM ADEQUAÇÃO NUTRICIONAL E 
MANUTENÇÃO DA HOMEOSTASE - PREVENÇÃO E TRATAMENTO 
DE DOENÇAS RELACIONADAS Á IDADE 
 
 
 
 
 
IVETE HAFEMANN 
 
 
USO DE LDN NO TRATAMENTO DE DOENÇAS AUTOIMUNES 
REVISÃO BIBLIOGRÁFICA 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
SÃO PAULO 
2020 
Trabalho apresentado à Unidade de Ensino 
Superior Ingá – Uningá – Centro Universitário 
Ingá, como requisito parcial para obtenção de 
Certificado de Conclusão de Curso de Pós-
Graduação Lato Sensu em Adequação 
Nutricional e Manutenção da Homeostase – 
Prevenção e Tratamento de Doenças 
Relacionadas à Idade. 
 
Orientador: Prof. Dr. Lair Ribeiro 
 
 
 
 
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HAFEMANN, IVETE. Uso de LDN no tratamento de doenças 
autoimunes. Revisão bibiográfica/ Ivete Hafemann. São Paulo, 2020. 
91 f. Monografia. Ensino Superior Ingá – Uningá – Centro 
Universitário Ingá. Curso de Pós Graduação Lato Sensu em Adequação 
Nutricional e Manutenção da Homeostase - Prevenção e Tratamento de 
Doenças Relacionadas a Idade. Orientador: Dr Lair Ribeiro. 1. LDN. 2. 
Naltrexona. 3. Doenças autoimunes. 4. Imunidade. Terapia. Título: 
Uso de LDN no tratamento de doenças autoimunes. Revisão 
bibiográfica. 
4 
 
 IVETE HAFEMANN 
 
 
 
 
 
USO DE LDN NO TRATAMENTO DE DOENÇAS AUTOIMUNES 
REVISÃO BIBLIOGRÁFICA 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
APROVADO EM _____ /______ /________ 
 
 
________________________________ 
Prof. Dr. Lair Ribeiro 
 
Trabalho apresentado à Unidade de Ensino 
Superior Ingá – Uningá – Centro Universitário 
Ingá, como requisito parcial para obtenção de 
Certificado de Conclusão de Curso de Pós-
Graduação Lato Sensu em Adequação 
Nutricional e Manutenção da Homeostase – 
Prevenção e Tratamento de Doenças 
Relacionadas à Idade. 
Orientador: Prof. Dr. Lair Ribeiro 
 
 
5 
 
RESUMO 
 
A Naltrexona é um antagonista opióide clássico, desenvolvido para o tratamento 
de dependência de álcool e opiáceos. Em doses substancialmente mais baixas do que o 
padrão, elas exercem farmacodinâmica diferente. O uso de baixa dose de naltrexona (LDN) 
apresenta-se como uma opção terapêutica potencial no tratamento de vários tipos de câncer e 
distúrbios autoimunes, doença de Crohn, distúrbios neuropsiquiátricos, doenças 
neurodegenerativas entre outros. Evidências acumuladas sugerem que o LDN pode promover 
a modulação imunológica reduzindo diversos processos autoimunes, oncogênicos e 
inflamatórios. O objetivo desta revisão é analisar de forma sucinta o atual conhecimento sobre 
o uso de baixas doses de naltrexona (LDN) nas doenças autoimunes, por meio de uma revisão 
de literatura de artigos publicados nas plataformas on line Bireme, Scielo, Pubmed e Medline 
datados de 1985 a 2019, submetidos aos descritores. A LDN tem sido utilizada off-label para 
o tratamento da dor e inflamação na esclerose múltipla, doença de Crohn, fibromialgia e 
outras doenças. Supõem-se que doses menores que o padrão de naltrexona inibem a 
proliferação celular das células T e B e bloqueiam o receptor Toll-like 4, resultando em um 
efeito analgésico e antiinflamatório. A literatura apresenta resultados satisfatórios do uso de 
LDN em doenças autoimunes, de forma rápida e eficaz comparada com outros tratamentos, e 
com pouco ou nenhum relato de efeitos colaterais reafirmando sua segurança e eficiência na 
abordagem terapêutica dessas doenças. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
PALAVRAS CHAVE: LDN. Naltrexona. Doenças autoimunes. Imunidade. Terapia. 
 
6 
 
ABSTRACT 
 
 Naltrexone is a classic opioid antagonist developed for the treatment of alcohol and 
opiate addiction. At substantially lower than standard doses, they exert different 
pharmacodynamics. The use of low dose naltrexone (LDN) is a potential therapeutic option in 
the treatment of various types of cancer and autoimmune disorders, Crohn's disease, 
neuropsychiatric disorders, neurodegenerative diseases and others. Accumulated evidence 
suggests that LDN may promote immune modulation by reducing various autoimmune, 
oncogenic, and inflammatory processes. The aim of this review is to briefly analyze current 
knowledge about the use of low-dose naltrexone (LDN) in autoimmune diseases through a 
literature review of articles published on Bireme, Scielo, Pubmed and Medline online 
platforms dated 1985 to 2019, submitted to the descriptors. LDN has been used off-label for 
the treatment of pain and inflammation in multiple sclerosis, Crohn's disease, fibromyalgia 
and other diseases. Doses lower than the naltrexone standard are supposed to inhibit T and B 
cell cell proliferation and block the Toll-like receptor 4, resulting in an analgesic and anti-
inflammatory effect. The literature presents satisfactory results of the use of LDN in 
autoimmune diseases, quickly and effectively compared to other treatments, and with little or 
no report of side effects reaffirming its safety and efficiency in the therapeutic approach of 
these diseases. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
KEY WORDS: LDN. Naltrexone. Autoimmune Diseases. Immunity. Therapy. 
 
 
7 
 
1 INTRODUÇÃO................................................................................................ 09 
2 OBJETIVOS...................................................................................................... 13 
3 METODOLOGIA.............................................................................................. 14 
4 USO DE LDN NO TRATAMENTO DE DOENÇAS 
AUTOIMUNES.REVISÃO DE LITERATURA................................................... 
 
15 
4.1 MECANISMO DE AÇÃO DA NALTREXONA COM DOSE ULTRA 
BAIXA.................................................................................................................... 
 
19 
4.2 MECANISMO DE AÇÃO DA NALTREXONA COM DOSE MUITO 
BAIXA.................................................................................................................... 
 
19 
4.3 A VIA DA BETA-ENDORFINA NA REGULAÇÃO IMUNOLÓGICA...... 22 
4.3.1 Modulação da naltrexona da regulação imunológica e tratamento de 
doença autoimune .................................................................................................. 
 
22 
4.4 LDN E METIONONA-ENCEFALINA........................................................... 23 
5 DOENÇAS AUTOIMUNES............................................................................... 24 
5.1 LÚPUS ERITEMATOSO SISTÊMICO.......................................................... 24 
5.2 SÍNDROME DE SJÖGREN........................................................................... 25 
5.3 ARTRITE REUMATÓIDE.............................................................................. 25 
5.4 DOENÇAS DO TRATO GASTROINTESTINAL......................................... 27 
5.4.1 Doença De Crohn.......................................................................................... 27 
5.5 ESCLEROSE MÚLTIPLA............................................................................. 31 
5.6 DISTÚRBIOS DO ESPECTRO DA NEUROMIELITE ÓPTICA.................. 33 
6 DOENÇAS NEURODEGENERATIVAS E OUTRAS COMORBIDADES 
CRÔNICAS............................................................................................................ 
 
33 
6.1 DOR CRÔNICA .............................................................................................. 35 
6.2 SÍNDROME DA DOR REGIONAL COMPLEXA........................................37 
6.3 DOENÇA DE PARKINSON........................................................................ 38 
6.4 ESCLEROSE LATERAL AMIOTRÓFICA................................................... 40 
6.5 FIBROMIALGIA............................................................................................. 41 
6.6 AFECÇÕES DERMATOLÓGICAS............................................................... 45 
6.6.1 Granulomatose de Wegener.......................................................................... 48 
6.6.2 Penfigóide bolhoso........................................................................................ 50 
6.6.3 Psoríase......................................................................................................... 50 
6.6.4 Hailey-Hailey................................................................................................ 52 
 
8 
 
 
6.7 TRANSTORNOS DISSOCIATIVOS E SÍNDROME DE ESTRESSE PÓS-
TRAUMÁTICO..................................................................................................... 
 
56 
6.8 DEPRESSÃO................................................................................................... 57 
6.9 AUTISMO........................................................................................................ 58 
6.10 CÂNCER........................................................................................................ 58 
6.11 OUTRAS DOENÇAS CRÔNICAS............................................................... 64 
7 QUALIDADE DE VIDA.................................................................................... 67 
8 USO DE NALTREXONA NA CLÍNICA MÉDICA......................................... 68 
8.1 NALTREXONA DE DOSE MUITO BAIXA EM MEDICINA CLÍNICA.... 68 
8.2 ULTRA BAIXA DOSE DE NALTREXONA – ULDN................................. 69 
8.3 SEGURANÇA E EFEITOS COLATERAIS................................................... 71 
CONCLUSÃO....................................................................................................... 75 
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS................................................................... 79 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
9 
 
INTRODUÇÃO 
 
A medicina preventiva tem se destacado na redução dos fatores de risco e danos à 
saúde de um modo geral, buscando a qualidade de vida e uma longevidade saudável. A 
literatura apresenta o uso de baixa dose de naltrexona (LDN) como uma maneira potencial de 
fortalecer os recursos cerebrais e corporais para facilitar homeostase e como uma opção 
terapêutica potencial no tratamento de vários tipos de câncer e distúrbios autoimunes 
(BROWN; PANKSEPP, 2008). 
A naltrexona, um receptor de opiáceo de longa duração, eficaz por via oral, foi 
aprovado pelo FDA para o tratamento de dependência de álcool e opiáceos em 1984. É um 
antagonista não seletivo, com efeitos robustos promovendo receptores MU opióides (MOR) e 
receptores opióides delta (DOR) (WEERTS et al., 2008), com menos antagonismo de aversão 
mediadora de Kapa receptores de opiáceos (KOR) (GHARAGOZLOU et al., 2006), mas um 
efeito substancial na família de opióides órfamina FQ ou nociceptina [N/OFQ] descoberto 
mais recentemente (SCHLICKER; MORARI, 2000). 
Os benefícios da naltrexona em altas doses na dependência de narcóticos são 
explicados pelo bloqueio de todos os efeitos produtores de prazer de opióides. Mecanismos 
semelhantes podem explicar a capacidade da naltrexona reduza o vício em álcool (BROWN; 
PANKSEPP, 2008). 
Bihari (2005) descobriu que quando foi tomada em uma dose muito menor, a 
LDM exibiu resultados benéficos para pacientes com autoimunidade, câncer e HIV ou 
AIDS. Daí o nome Low-Dose Naltrexone (LDN). 
Estas doses baixas aumentam o nível de endorfinas no corpo. Eles bloqueiam 
parcialmente seus receptores opióides quando níveis de endorfina são tipicamente mais altos 
(por volta das 3h às 4h). Isso sinaliza ao cérebro que seus níveis estão baixos, aumentando a 
produção de endorfinas e aumentando seus níveis gerais (RADHAKRISHNAN; GOYAL, 
2018). 
Os efeitos podem ser benéficos para pacientes autoimunes devido ao fato de que 
as endorfinas desempenham um papel na modulação do sistema imune. Pacientes autoimunes 
tipicamente têm níveis mais baixos de endorfinas do que pessoas sem autoimunidade 
(SCHWAIGER, 2018). 
10 
 
Considera-se que fatores genéticos, imunológicos, hormonais e ambientais 
contribuem para o desenvolvimento de doenças autoimunes (AZRIELANT; SHOENFELD, 
2017). 
As doenças autoimunes são a terceira principal causa de morbidade e mortalidade 
no mundo industrializado, superadas apenas pelo câncer e doenças cardíacas. Apesar dessa 
taxa de prevalência relativamente alta, a etiologia e a patogênese da maioria das doenças 
autoimunes permanecem obscuras e vários fatores têm sido implicados em sua patogênese 
(YANG et al., 2013). 
Não se sabe exatamente como as endorfinas ajudam a modular o sistema 
imunológico ou por que elas diminuem em pacientes autoimunes. Porém estudos mostram 
benefícios antiinflamatórios e uma diminuição nos sintomas de Crohn, Esclerose 
Múltipla e fibromialgia em pacientes tratados com LDN (CHEN; WU; WEI, 2018). 
Há também muitas histórias de sucesso de pacientes e médicos que obtiveram 
excelentes resultados usando baixa dose de naltrexona como tratamento autoimune 
(SCHWAIGER, 2018; MONASTERIO, 2019). 
O LDN pode ser usado para qualquer doença autoimune, embora tenha sido 
tipicamente mais eficaz para condições dolorosas. Pesquisas obtiveram sucesso com LDN em 
quase todas as doenças autoimunes, incluindo: Hashimoto, Artrite reumatóide, Lúpus, Crohn, 
Colite ulcerativa, Esclerose múltipla, Fibromialgia, Síndrome da fadiga crônica, Celíaca, 
Psoríase, Sjogren's, Autismo e Esclerodermia. A dose terapêutica de baixa dose de naltrexona 
para condições autoimunes é tipicamente entre 1,5 mg - 4,5 mg (CHEN; WU; WEI, 2018). 
A dose de LDN usada para tratar condições autoimunes é cerca de dez vezes 
menor do que a dose usual de tratamento da dependência. A dosagem usual para condições 
autoimunes é de 4,5 mg, embora possa variar (SMITH et al., 2011; CHEN; WU; WEI, 2018). 
A LDN tem sido utilizada off-label para o tratamento da dor e inflamação na 
esclerose múltipla, doença de Crohn, fibromialgia e outras doenças. Hipotetiza-se que doses 
menores que o padrão de naltrexona inibem a proliferação celular das células T e B e 
bloqueiam o receptor Toll-like 4, resultando em um efeito analgésico e antiinflamatório. 
Atualmente, as evidências confirmam a segurança e tolerabilidade da LDN na esclerose 
múltipla, fibromialgia e doença de Crohn (PATTEN; SCHULTZ; BERLAU, 2018). 
Os efeitos benéficos do LDN foram observados na encefalomielite autoimune 
experimental (EAE), e em um modelo animal de esclerose múltipla (MS) (LI et al., 2018; 
MCLAUGHLIN et al., 2015). 
11 
 
O impacto mais pesquisado do LDN nas condições autoimunes é centrado no 
Crohn - LDN foi encontrado para melhorar os sintomas em oito de 10 pacientes com Crohn 
que participaram de um dos estudos (SMITH et al., 2007; 2011; CREE et al., 2010; 
YOUNGER et al., 2013; 2014). 
Em um estudo randomizado em pacientes com doença de Crohn, houve melhorias 
nas medidas histológicas e endoscópicas objetivas no grupo LDN comparado ao placebo 
(SMITH et al., 2011), e pequenos estudos indicam efeitos em algumas variáveis de desfecho 
na EM (CREE et al. 2010) e psoríase (BRIDGMAN; KIRCHHOF, 2018). 
Entre os pacientes com esclerose múltipla não houve associação entre iniciar LDN 
e consumo de drogas (RAKNES; SMABREKKE, 2017, 2019), mas encontraram uma 
diminuição no número de usuários de vários medicamentos utilizados na doença inflamatória 
intestinal (DII) (RAKNES; SIMONSEN; SMABREKKE, 2018). Além disso, em toda a 
população usuária de LDN, houve uma redução de 47% no consumo de opióides entre 
usuários persistentes de LDN (RAKNES; SMABREKKE, 2017). 
Felizmente, o interesse científicorecente em LDN aumentou, e um aumento 
notável na literatura revisada por pares sobre o assunto foi notado. Embora vários ensaios 
controlados randomizados sobre LDN tenham surgido, outros tipos de pesquisa ainda são 
predominantes. Um destes estudos foi uma recente pesquisa farmacoepidemiológica 
norueguesa que englobou um banco de dados nacional de prescrição de medicamentos que 
demonstrou que 0,3% da população total do país recebia pelo menos uma dose de LDN após 
uma exibição de um documentário sobre LDN em um canal de televisão popular (RAKNES; 
SMABREKKE, 2017; TOLJAN; VROOMAN, 2018). 
Há um crescente reconhecimento na comunidade científica de que as doenças 
autoimunes resultam da imunodeficiência, o que perturba a capacidade do sistema 
imunológico de distinguir "eu" de "não-eu". A normalização do sistema imunológico induzida 
por LDN faz com o mesmo seja um plano eficaz no tratamento em tais doenças (BAHARI, 
2013). 
A experiência de pessoas que têm doenças autoimunes e que iniciaram o 
tratamento com LDN tem sido notável. Pacientes com diagnósticos como lúpus sistêmico, 
artrite reumatóide, síndrome de Behçet, granulomatose de Wegener, penfigóide bolhoso, 
psoríase e doença de Crohn foram todos comprovadamente beneficiados (BIHARI, 2005; 
JAROS; LIO, 2019). 
Como a LDN claramente interrompe a progressão na esclerose múltipla, seu uso 
tem sido mais recentemente estendido a outras doenças neurodegenerativas, como a doença de 
12 
 
Parkinson e esclerose lateral amiotrófica (ELA ou doença de Lou Gehrig) cuja etiologia 
permanece desconhecida, mas para as quais há evidências sugestivas de possível mecanismo 
autoimune (PATTEN; SCHULTZ; BERLAU, 2018). 
Além disso, pessoas com fibromialgia e síndrome da fadiga crônica tiveram 
marcada melhora usando LDN, sugerindo que essas entidades provavelmente têm uma 
importante dinâmica autoimune também. 
O objetivo deste trabalho é analisar o atual conhecimento sobre o emprego de 
naltrexona em baixas doses no tratamento de doenças autoimunes, e seu impacto na prática 
clínica e qualidade de vida. 
 
13 
 
2 OBJETIVOS 
 
O presente trabalho emerge da necessidade de analisar o atual conhecimento sobre 
o atual conhecimento sobre o uso de LDN nas doenças autoimunes e seu impacto na prática 
clínica. 
Uma das finalidades desta revisão, também é analisar os mecanismos de ação e as 
diversas doenças autoimunes e suas respectivas respostas biológicas. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
14 
 
3 METODOLOGIA 
 
Trata-se de um estudo exploratório qualitativo de revisão bibliográfica, da 
produção científica sobre o uso de LDN em doenças autoimunes. 
 Realizou-se uma revisão bibliográfica dos artigos publicados nos bancos de 
dados on line Bireme, Scielo, Pubmed e Medline, datados de 1985 a 2019, para obter o atual 
conhecimento sobre o tema proposto, assim como seu impacto na prática clínica, e 
mecanismo de ação. 
Posteriormente, ensaios referentes às implicações clínicas do LDN foram 
pareados por patologia. A revisão bibliográfica foi realizada entre janeiro a setembro de 
2019, nos quais foram selecionados 231 artigos, submetidos aos descritores “LDN, 
Naltrexona, Doenças autoimunes, Imunidade. Terapia” e seus respectivos termos em inglês. 
Os critérios de exclusão foram os artigos repetidos, cartas ao editor, e os que não 
respondessem a temática proposta. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
15 
 
4 USO DE LDN NO TRATAMENTO DE DOENÇAS AUTOIMUNES.REVISÃO DE 
LITERATURA. 
 
A naltrexona é um medicamento desenvolvido inicialmente para tratar a 
dependência de drogas baseadas em opiáceos, como a heroína ou a morfina. Pertence a uma 
classe de medicamentos chamados “antagonistas dos opiáceos” (PARKER et al., 2018). 
A naltrexona ou 17- (ciclopropilmetil)-4,5-epoxi-3,14-di-hidroxi-6-ona é um 
antagonista opiáceo puro não seletivo com a maior afinidade para os receptores μ de opiáceos 
(CSAT, 2009; SCHUMACHER; BASBAUM; RAMANA, 2014; WANG et al., 2016). 
É quase completamente absorvido (96%), mas sua biodisponibilidade oral varia 
entre 5% e 40% devido ao metabolismo de primeira passagem. A meia-vida da naltrexona é 
de 4 horas e é uma droga altamente metabolizada (> 98%) - sendo o principal metabólito 6-β-
naltrexol com meia-vida de 13h e ação antagonista sobre os receptores opióides. A filtração 
glomerular é o modo predominante de eliminação renal para uma pequena fração de 
naltrexona não metabolizada, enquanto o 6-β-naltrexol é adicionalmente secretado (TOLJAN; 
VROOMAN, 2018). 
A naltrexona ministrada em doses mais baixas (LDN) tem sido usada nos EUA 
para tratar os sintomas de doenças autoimunes, como a esclerose múltipla (EM), desde 1985 
e, mais recentemente, na Europa e no Reino Unido (BAHARI, 2013). 
O método de uso de baixa dose de naltrexona foi desenvolvido pelo Dr. Bernard 
Bihari, de Nova York. O Dr. Bihari é qualificado em Medicina Interna, Psiquiatria e 
Neurologia (RAKNES; SMABREKKE, 2019). 
O LDN é usado como um tratamento para os sintomas de muitas condições, 
incluindo doença de Crohn, fibromialgia, síndrome da fadiga crônica e colite ulcerativa - 
condições de origem autoimune ou potencial origem autoimune (PARKER et al., 2018; 
JAROS; LIO, 2019). 
A naltrexona foi sintetizada em 1963 como um antagonista competitivo do 
receptor opióide oralmente ativo. A naltrexona é estrutural e funcionalmente semelhante ao 
antagonista opióide naloxona, mas tem maior biodisponibilidade oral e uma meia-vida 
biológica mais longa de 4 horas (JAROS; LIO, 2019).
 
Sabe-se agora que a naltrexona realmente exerce seus efeitos em humanos através 
de pelo menos dois mecanismos receptores distintos. O primeiro é um efeito diretamente 
antagonista nos receptores mu-opióides. O segundo é via antagonismo da via pró-inflamatória 
mediada pelo receptor Toll-like 4 (TLR4) em macrófagos e microglia (JAROS; LIO, 2019). 
16 
 
O mecanismo de LDN é pensado para ser distinto da naltrexona de alta dose 
(HDN). Os mecanismos propostos incluem: 1. Bloqueio do eixo do receptor do fator de 
crescimento de opióides (OGFR), que normalmente estimula a proliferação de células B e T; e 
2. Estimulação da libertação de beta-endorfina e encefalina, que tem efeitos antiinflamatórios 
nas células T e B (PARKER et al., 2018).
 
Em contraste com a alta dose de naltrexona, que estimula o sistema imunológico, 
acredita-se que a atividade intermitente de LDN deprima a proliferação e a atividade das 
células imunes (JAROS; LIO, 2019). 
Surpreendentemente, isso implica que a naltrexona pode ser tanto antiinflamatória 
quanto pró-inflamatória, dependendo de sua duração de ação, colocando o medicamento na 
categoria “imunomoduladora” (BAHARI, 2005).
 
O HDN tem uma duração de ação mais longa e, portanto, bloqueia continuamente 
o eixo OGFR, levando ao aumento da proliferação celular e da inflamação. O LDN, por outro 
lado, tem uma duração de ação mais curta que resulta em um bloqueio intermitente do eixo 
OGFR, levando a um mecanismo compensatório que aumenta a produção de receptores de 
OGF e opióides endógenos. Isso fortalece os efeitos inibitórios do eixo OGFR na proliferação 
celular e inflamação. O eixo OGFR e suas respostas únicas ao bloqueio sustentado e 
intermitente podem explicar potencialmente os efeitos paradoxais associados à dose (JAROS; 
LIO, 2019). 
A naltrexona expande a abordagem padrão em relação a uma curva dose-efeito 
linear. O que é conhecido como "princípio hormético", pelo qual certas substâncias 
farmacológicas ou toxicológicas exercem efeitos farmacodinâmicos qualitativamente 
diferentes em relação à quantidade aplicada, parece abordar as propriedades de LDN de 
maneira mais adequada (CALABRESE, 2013). 
Isso implica que a naltrexona, tendo múltiplos alvos farmacológicos dependentes 
de dose, com diferentes efeitos respectivos, pode ser considerada uma substância desse tipo 
(TOLJA; WROOMAN, 2018). 
Em pequenasdoses discretas variando de 1 a 5 mg, a naltrexona age como um 
modulador glial (YOUNGER; PARKTNY; MCLAIN, 2014; AGARWAL et al., 
2017). Liga-se especificamente ao receptor Toll-like 4, onde atua como um antagonista 
(WANG et al., 2016; SELFRIDGE et al., 2015). A sinalização celular a jusante do receptor 
Toll-like 4 inclui a resposta primária de diferenciação mielóide 88 (MyD88) e as vias de 
interferon-β (TRIF) indutoras de adaptador contendo receptor de interleucina Toll (TIR), 
17 
 
ambas levando a produtos finais inflamatórios, como interleucina (IL) -1, fator de necrose 
tumoral (TNF) -α, interferon-β e óxido nítrico (TOLJAN; WROOMAN, 2018). 
A naltrexona em baixas doses interrompe a porção TRIF da cascata de sinalização 
que reduz a síntese de TNF-α e interferon-β (WANG et al., 2016). Consequentemente, as 
células microgliais ativadas que expressam o receptor do tipo Toll 4, caso contrário, um 
receptor não-constitutivo, exercem um perfil pró-inflamatório atenuado (SELFRIDGE et al., 
2015). 
O alcance e a importância da sinalização neuronal do receptor Toll-like 4 ainda 
está em debate com investigações in vitro enfatizando seu papel na neuroinflamação, um 
papel tradicionalmente reservado à glia no sistema nervoso central (SNC). Portanto, o atributo 
'atenuador glial' é ocasionalmente usado para descrever LDN (CHOPRA; COOPER, 2013; 
AGARWAL et al., 2017). 
O efeito “clássico” da naltrexona que exerce o antagonismo opióide ainda 
permanece na tradicional curva dose-efeito, ainda que em baixas doses, esse mecanismo de 
ação da droga possa parecer menos importante. Pelo contrário, em vez de provocar um 
bloqueio permanente do receptor opióide por dosagem padrão, o bloqueio transitório do 
receptor opióide resultante do uso de baixa dose aumenta a sinalização opióide (BROWN; 
PAKSEPP, 2009; RAHN; MCLAUGHLIN; ZAGON, 2011). 
Isso abre a perspectiva do LDN como ferramenta moduladora do eixo neuroimune 
(MCCUSKER; KELLEY, 2013), que se entrelaça ainda mais com o eixo neuroendócrino para 
formar um cruzamento entre o SNC e o resto do corpo. A regulação positiva do sistema 
opióide endógeno é evidente em modelos experimentais por níveis crescentes de endorfina e 
metencefalina, também conhecidos como fator de crescimento opióide, com a expressão 
concomitante de μ-opióide, δ-opióide e op-opióide, respectivamente também denominado 
receptor do fator de crescimento opióide (RAHN; MCLAUGHLIN; ZAGON, 2011; 
YOBURN et al., 1994). 
A maior reatividade das células imunes e o crescimento diminuído das células 
cancerosas são mediadas pelo aumento transitório na sinalização do fator de crescimento 
opióide (RAHN; MCLAUGHLIN; ZAGON, 2011; ZAGON, 2013; ROGOSNITZKY et al., 
2013). 
A resposta imune exagerada está envolvida na patogênese de vários 
distúrbios degenerativos. Ao mesmo tempo, a ausência de estímulos imunológicos 
também produz distúrbios do desenvolvimento do SNC (STREIT; XUE, 2010; HART; 
DEN DUNNEN, 2013). 
18 
 
As respostas imunes são reguladas por citocinas, talvez através da ativação 
do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA) (HIMMERICH et al., 2014; DHAMA et 
al., 2013). 
As células T autoimunes estão envolvidas no processo de neurogênese. Foi 
descoberto através de vários trabalhos de pesquisa que a resposta imune adaptativa 
aumenta a neurogênese no hipocampo. É um fato comprovado que as células T, assim 
como a microglia, são importantes para o processo de neurogênese (DHAMA et al., 
2015). 
O bloqueio permanente do receptor do fator de crescimento opióide leva ao 
aumento do crescimento celular, que é indesejado no caso de tumores, mas tem sido usado 
experimentalmente para cicatrização de feridas e lesões da córnea (MCLAUGHLIN ZAGON, 
2015). 
Além disso, as endorfinas superreguladas podem produzir benefícios 
neuropsicológicos (LUTZ; KIEFFER, 2013). 
Os potenciais benefícios teóricos obtidos por tais efeitos da LDN levaram o Dr. 
Panksepp, o fundador da neurociência afetiva, a propor-se como um 'estimulador da qualidade 
de vida' (BROWN; PANKSEPP, 2009). 
Uma característica particular da estérea seletividade e dos alvos LDN é 
observada. Enquanto os receptores opióides clássicos são seletivos para os isômeros (-) 
opióides, o receptor Toll-like 4 não é (WANG et al., 2016). 
Ao utilizar (+) naltrexona ou (+) naloxona, a sinalização relacionada com opióide 
não seria afetada e o receptor 4 de tipo Toll seria exclusivamente direcionado. Teoricamente, 
esse direcionamento estereosseletivo reduziria o espectro de ação do medicamento que diz 
respeito à regulação positiva de opióides endógenos, mas também permitiria uma avaliação 
mais específica de um mecanismo de ação particular no ambiente clínico real (TOLJAN; 
VROOMAN, 2018). 
Embora acreditemos que muitos dados sejam consistentes com a alegação de que 
o LDN funciona por meio de novos canais antiinflamatórios, existem modelos explicativos 
convincentes alternativos do mecanismo LDN. A hipótese mais prevalente, apresentada por 
Zagon et al. (1989), afirma que a indução de um bloqueio pequeno e transitório de opióides 
levará o corpo a compensar aumentando a regulação tanto dos opióides endógenos quanto dos 
receptores opióides (BROWN; PANKSEPP, 2009). 
O efeito de regulação positiva do opióide do bloqueio temporário da naltrexona 
foi demonstrado várias vezes anteriormente (TEMPEL; GARDNER; ZUKIN, 1985; ZAGON; 
19 
 
MCLAUGHLIN, 1995). Esse efeito de “rebote de opiáceos” pode ter múltiplos impactos na 
saúde e na qualidade de vida, incluindo analgesia endógena aumentada e repressão de fatores 
imunológicos críticos (BROWN; PANKSEPP, 2009). 
 
4.1 MECANISMO DE AÇÃO DA NALTREXONA COM DOSE ULTRA BAIXA 
A naltrexona ou naloxona de dose ultra baixa (ULDN) refere-se a uma faixa de 
dosagem quando são usadas menos de 1 mg de medicamento. Seu mecanismo de ação está 
relacionado a uma resposta celular bimodal aos opióides. Além de sua resposta acoplada Gi 
inibitória, os opióides induzem uma resposta estimuladora concomitante e menos evidente 
acoplada a Gs (SHEN; CRAIN, 1989). 
A resposta estimulatória é extremamente exclusiva se pequenas quantidades de 
agonistas opióides forem usadas, caso contrário, aumentará de forma constante com a 
estimulação crônica dos receptores μ-opióides. A cascata de respostas acopladas ao receptor 
opióide Gs tem sido associada ao prolongamento do potencial de ação, hiperalgesia, 
tolerância e dependência. Um elemento crucial que media a segunda mensagem do receptor 
opióide μ-opióide é o filamento da proteína de suporte chamado filamina-A (FLNA)(WANG; 
BURNS, 2009; BURNS; WANG, 2010). 
A filamina-A (FLNA) contém um local de ligação de alta afinidade para naloxona 
e naltrexona (3,94 pM). Quando tal ligação ocorre, o acoplamento Gs do receptor μ-opióide é 
atenuado a resposta acoplada ao Gi prevalece. Assim, os efeitos analgésicos dos opióides são 
potencializados e as consequências indesejadas são mitigadas. No entanto, o FLNA também 
contém um local de ligação de baixa afinidade para os antagonistas de opiáceos acima 
mencionados (834 pM). Se ambos os locais de ligação estiverem saturados, o perfil favorável 
da sinalização do receptor opióide μ é abolido. Esses locais de afinidade ditam o período no 
qual a ULDN pode ser clinicamente relevante para aumentar as respostas ao agonismo do 
receptor µ-opióide. Os intervalos calculados de concentração de fármacos correspondentes 
são de 1,3 a 272,9 pg/mL para a naloxona e de 1,4 a 284,7 pg/mL para a naltrexona 
(TOLJAN; VROOMN, 2018). 
4.2 MECANISMO DE AÇÃO DA NALTREXONA COM DOSE MUITO BAIXA 
Não há nenhum estudo farmacológico experimental completo que avalie 
especificamente a farmacodinâmica da naltrexona de dose muito baixa (VLDN), além de 
algumas tentativas no cenário clínico discutidas mais adiante. Devido à sua proximidade com 
20 
 
a faixa de dosagem LDN, o VLDN pode ter as propriedades e recursos bastante semelhantesao LDN (TOLJAN; VROOMN, 2018). 
Quando administrado em baixas doses de 3-4,5 mg por dia, a naltrexona aumenta 
a expressão dos receptores opióides MU, delta e épsilon bem como a central e circulante 
metencefalina (ME) e betaendorfina (BE), que podem melhorar o bem-estar psicológico 
(BROWN; PANKSEPP, 2008). 
As alterações corporais associadas resultam em funções imunes melhoradas que 
podem interromper a inflamação e a progressão de doenças autoimunes reumatóides, 
gastrointestinais e neurológicas (BROWN; PANKSEPP, 2008). 
Estes efeitos hipotéticos modificadores da doença de funções imunes melhoradas 
contradizem a opinião médica atual de que funções imunológicas devem ser globalmente 
suprimidas para retardar a progressão de doenças autoimunes. No entanto, há evidências de 
que o LDN têm efeitos terapêuticos substanciais em tais desordens. Além disso, o aumento do 
sistema imunológico da naltrexona é uma novidade de abordagem para prevenção e 
tratamento de uma variedade de cânceres. Resistência de doenças virais também pode ser 
melhorada, como apresenta um teste atualmente em progresso para avaliar a eficácia do LDN 
no tratamento da AIDS (WEERTS et al., 2008). 
Desde que a naltrexona entrou no domínio público em 1984, pouco financiamento 
foi disponibilizado para pesquisa e tratamento para quaisquer doenças, exceto etilismo e 
dependência de opiáceos, ambos fortemente apoiados por verbas federais. Agora, no entanto, 
foram expostos relatos generalizados de tratamentos bem sucedidos de vários tipos de câncer, 
AIDS e esclerose múltipla, e doenças autoimunes, como lúpus, artrite e fibromialgia 
(BIHARI, 1995; AGRAWAL, 2005). 
Se o uso de LDN crônico puder potencializar e regular o sistema imunológico nas 
formas de promoção da saúde, ele poderá servir para combater a AIDS e alguns tipos de 
câncer e reduzir ações autodestrutivas em vários distúrbios (BROWN; PANKSEPP, 2008). 
Os primeiros ensaios clínicos bem sucedidos foram para a doença de Crohn em 
2006 (SMITH et al., 2007) e no final de 2007 para Esclerose Múltipla (EM) (GIRONI et al., 
2008). 
A dose normal de 50 mg de naltrexona que bloqueia os receptores opióides 24 
horas por dia é comumente prescrito para etilistas e viciados em heroína que desejam resistir a 
uma recaída. Isso normalmente equivale a mais de 0,5 mg/kg para a maioria dos adultos. Em 
contraste, o LDN mais comum, o uso é tipicamente 4,5 mg, o que geralmente significa que a 
maioria dos adultos usam não mais de 0,08 mg/kg por dia, o que pode bloquear os receptores 
21 
 
opióides um por apenas algumas horas, talvez até 6 h. Se tomado na hora de dormir, 
significaria que um indivíduo poderia acordar na manhã seguinte com uma super atividade 
induzida por rebote homeostático dos sistemas opióides endógenos (BROWN; PANKSEPP, 
2008). 
 
Tabela 1. Mecanismos de ação e uso clínico em relação às diferentes doses de naltrexona 
utilizadas. 
Faixa de dose 
Mecanismo de Ação Específico da 
Dose 
Uso Clínico 
Padrão 
(50 a 100 mg) 
Antagonismo do receptor opióide Abuso de álcool e opiáceos 
Dose baixa 
(1 a 5 mg) 
Antagonismo do receptor Toll-like 4, 
antagonismo do fator de crescimento 
opióide 
Fibromialgia, esclerose múltipla, doença de Crohn, 
câncer, doença de Hailey-Hailey, síndrome de dor 
complexo-regional 
Muito baixa 
dose (0,001-1 
mg) 
Possivelmente o mesmo que dose 
baixa 
Add-on to metadone desintoxicação taper 
Ultra baixa 
dose 
(<0,001 mg) 
Ligação ao sítio de alta afinidade 
filamina-A (FLNA) e redução 
do acoplamento Gs associado ao 
receptor opióide μ 
Potenciação da analgesia opióide 
Fonte: BROWN; PANKSEPP, 2008. 
 
É este tipo de mudança corporal na dinâmica dos opióides que se concentram 
alguns estudos. Até recentemente, aumentos significativos em MU, delta e talvez a expressão 
do receptor ópio épsilon só foi documentado em modelos animais para o bloqueio crônico de 
opiáceos com alta dose de naltrexona (GIORDANO et al., 1990), o que leva à elevação da 
analgesia da morfina (YOBURN et al., 1985). 
No entanto, um estudo recente em animais confirmou que uma dose baixa (0,1 
mg/kg de naloxona) poderia elevar a densidade de receptores opióides MU também 
(RAJASHEKARA et al., 2003). 
Mais significativamente, um estudo concluído sobre esclerose múltipla utilizando 
5 mg de naltrexona diariamente encontrou aumentos significativos na beta-endorfina 
circulante, juntamente com relatos generalizados de alívio dos sintomas (GIRONI et al., 
2008). 
A naltrexona de uso prolongado afeta tanto a imunodeficiência quanto a 
endorfina, enquanto a alta dose de naltrexona pode neutralizar a redução da atividade do 
sistema imunológico causada por analgésicos opiáceos (HOLAN et al., 2003). Quando 
22 
 
administrada isoladamente, pode facilitar os parâmetros do sistema imunológico 
(SACERDOTE et al.,1997). 
 
4.3 A VIA DA BETA-ENDORFINA NA REGULAÇÃO IMUNOLÓGICA 
 
Para compreender os possíveis caminhos de ação da LDN, consideremos os 
seguintes caminhos do antagonista de opióide bem articulado para tratar doença autoimune. A 
ação potencial do BE em melhorar doença autoimune é esboçada a seguir (BROWN; 
PANKSEPP, 2008). 
 
4.3.1 Modulação da naltrexona da regulação imunológica e tratamento de doença 
autoimune 
Estudos demonstraram que as concentrações de BE na circulação sanguínea são 
dramaticamente baixa em doenças reumáticas, como artrite, lúpus e gota, com correlações 
inversas significativas entre BE e fator reumatóide e taxa de sedimentação de eritrócitos e, 
portanto, a probabilidade de inflamação (WIEDERMANN et al., 1992, MONASTERIO, 
2019). 
Níveis de BE foram baixos em outras doenças, incluindo fibromialgia (PANERAI 
et al., 2002), doença de Crohn, esclerose múltipla (GIRONI et al., 2003), enxaqueca crônica e 
endometriose (BROWN; PANKSEPP, 2008). 
Um estudo piloto preliminar com uso de 4,5 mg de naltrexona para a Doença de 
Crohn, concluído em 2005, produziu resultados promissores. Em 3 meses, 89% dos pacientes 
obtiveram redução significativa sintomas e melhora nas medidas de qualidade de vida, e 67% 
entrou em remissão. Estes resultados foram mantidos após 4 semanas de naltrexona (SMITH 
et al., 2007). 
Em estudo sobre artrite induzida por colágeno em ratos descobriu que o aumento 
de BE durante o tratamento reduz as manifestações clínicas da artrite, alterando equilíbrio de 
células TH-1 e TH-2 para TH-2. Isso vem de regulação negativa da via do NF-kappa2, 
incluindo fator de necrose tumoral alfa, interleucina-1beta, interleucina-6, nítrico induzido 
óxido sintase e mRNA para metaloproteinase de matriz-2 e mmp-9 (YIN et al., 2005). 
Sacerdote et al., (2001) chegou à mesma conclusão de que o aumento de BE 
melhora doenças autoimunes, suprimindo TH-1 e aumentando as células TH-2. 
 
 
23 
 
4.4 LDN E METIONONA-ENCEFALINA 
 
O efeito positivo do LDN sobre os parâmetros imunológicos é reforçado por 
estudos que avaliaram a Metionona-Encefalina (ME) infundida no tratamento de cânceres 
(BROWN; PANKSEPP, 2008). 
Plotnikoff et al.(1987) relatam que a ME estimula a expressão de receptores de 
interleucina-2 e níveis sanguíneos da interleucina-2, juntamente com o aumento dos glóbulos 
brancos, atividade de células killers, interferon-gama, células T ativas e outras Beta-
Endorfinas. Estes resultados foram obtidos tanto in vitro e in vivo e com voluntários normais, 
bem como pessoas sofrendo de uma variedade de cânceres, incluindo o sarcoma de Kaposi, 
câncer de pulmão, melanoma e hipernefroma. 
 
 
 
24 
 
5 DOENÇAS AUTOIMUNES 
 
Um sistema imunológico saudável defende o corpo contra doenças e 
infecções. Mas, se o sistema imunológico não funciona bem, ele equivocadamente ataca 
células, tecidos e órgãos saudáveis. Chamada de doença autoimune, esses ataques podem 
afetar qualquer parte do corpo, enfraquecendo a função corporal e até mesmo colocando a 
vida em risco (BROWN; PANKSEPP, 2008). 
Existem mais de 80doenças autoimunes. Algumas são bem conhecidas, como 
diabetes tipo 1, esclerose múltipla, lúpus e artrite reumatóide, enquanto outros são raros e 
difíceis de diagnosticar. Com doenças autoimunes incomuns, os pacientes podem sofrer anos 
antes de obter um diagnóstico adequado. A maioria dessas doenças não tem cura. Alguns 
requerem tratamento ao longo da vida para aliviar os sintomas (CHEN; WU; WEI, 2018). 
Coletivamente, essas doenças afetam mais de 24 milhões de pessoas nos Estados 
Unidos. Aproximadamente de oito milhões de pessoas possuem autoanticorpos que indicam a 
chance de uma pessoa desenvolver doença autoimune. Doenças autoimunes estão afetando 
cada vez mais as pessoas e por razões desconhecidas (SCHWALGER, 2018). 
Yi et al., (2016) exploraram o efeito do LDN no fenótipo e na função dos 
macrófagos usando citometria de fluxo (FCM); FITC-dextrano fagocitose e ensaio 
imunossorvente ligado a enzima (ELISA). Os autores descobriram que o LDN aprimora a 
função dos macrófagos, como confirmado pela molécula MHC II de regulação positiva e 
CD64 nos macrófagos, enquanto regula a expressão de CD206. Além disso, as produções de 
TNF-α, IL-6, IL-1β aumentaram significativamente. Os macrófagos no grupo tratado com 
LDN aumentaram a fagocitose. Portanto, conclui-se que o LDN poderia promover a função 
dos macrófagos e este trabalho forneceu dados concretos de impacto no sistema imunológico 
pelo LDN. 
Estudos indicam que essas doenças provavelmente resultam de interações entre 
fatores genéticos e ambientais. As características de gênero, raça e etnia estão ligadas à 
probabilidade de desenvolver uma doença autoimune (ZASHIN, 2019). 
 
5.1 LÚPUS ERITEMATOSO SISTÊMICO 
 
O Lúpus Eritematoso Sistêmico (LES) é uma doença autoimune sistêmica que 
pode causar inflamação crônica e danos em múltiplos tecidos e órgãos (AGMON-LEVIN et 
al., 2012). 
25 
 
Fatores ambientais e suscetibilidade genética são responsáveis pela patogênese do 
LES (BORCHERS et al., 2010; FU et al., 2011). 
A partir do entendimento dos mecanismos moduladores de células gliais, o bloqueio 
TLR-7 e TLR-9 pela hidroxicloroquina, tem sido utilizado com sucesso em distúrbios 
inflamatórios, como lúpus eritematoso sistêmico (TANG et al., 2012). 
Estudos sugerem que portadores de lúpus, podem se beneficiar do LDN melhorando 
os sintomas. O LDN pode servir como medicamento concomitante quando as terapias 
imunomoduladoras não são eficazes ou não são bem toleradas pelo paciente (YOUNGER; 
PARKTNY; MCLAIN, 2014). 
 
5.2 SÍNDROME DE SJÖGREN 
 
A síndrome de Sjögren (SS) é uma doença autoimune sistêmica que afeta 
principalmente as glândulas exócrinas, resultando em ressecamento dos olhos e da boca 
devido à infiltração linfocitária das glândulas salivares e lacrimais, juntamente com artrite, 
envolvimento renal, hepático e pulmonar, fadiga crônica, dor musculoesquelética, vasculite e 
assim por diante. Um avanço considerável foi feito para a classificação e tratamento da SS 
primária nos últimos anos (CHEN; WU; WEI, 2018). 
Zashin (2019), apresentou um relato de caso, de uma mulher de 47 anos, 
portadora de SS, em uso de LDN, que notou benefício clínico significativo em sua fadiga e 
dor, em duas semanas após o início do uso de naltrexona em baixas doses, porém sem 
alteração significativa quanto aos seus olhos ou boca seca. A paciente apresenta resultados 
satisfatórios com LDN quatro meses depois de interromper a hidroxicloroquina devido às 
anormalidades do eletrocardiograma (ECG). Enquanto seus sintomas melhoraram, o que é 
mais interessante sobre este caso é que sua melhora clínica foi associada a uma melhora em 
seus marcadores inflamatórios. 
Com base em uma revisão do Medline, este é o primeiro relato de caso de uma 
paciente com Síndrome de Sjögren que foi tratado com LDN e obteve benefícios clínicos 
(ZASHIN, 2019). 
 
5.3 ARTRITE REUMATÓIDE 
 
A artrite reumatóide é uma condição autoimune caracterizada predominantemente 
por dor nas articulações. Embora nem sempre presente, esta condição é frequentemente 
26 
 
associada com um fator reumatóide positivo (FR) e anticorpos anticíclicos citrulinados (anti-
CCP) (SCHWALGER, 2018). 
As citocinas pró-inflamatórias, como o TNF-α e algumas interleucinas, como a 
IL-1, estão frequentemente associadas à AR. A utilização de inibidores do TNF tem sido uma 
opção para o tratamento; no entanto, em pacientes para os quais o tratamento não foi bem 
sucedido, os pesquisadores encontraram células T auxiliares elevadas tipo 17 (Th17), que não 
respondem a essa terapia (FURST; EMERY, 2014).
 
Os resultados sugerem que o uso persistente de LDN está associado à redução do 
consumo de medicamentos analgésico. O uso concomitante de LDN e opióides é 
frequentemente desencorajado, o que provavelmente explica em parte a redução observada no 
uso de opióides na artrite reumatóide/soropositiva. A redução foi semelhante ao que 
observado em toda a população norueguesa usando LDN (RAKNES; SMABREKKE, 2017). 
Na artrite reumatóide, a dor pode ser causada por fibromialgia concomitante ou 
por causas não inflamatórias (BOYDEN et al., 2016). 
As reduções na distribuição de imunomoduladores indicam que o LDN pode ter 
um efeito terapêutico contra a doença reumática e fibromialgia (YOUNGER; MACKEY, 
2009; YOUNGER et al., 2013). 
O tratamento do AR é feito com inibidores do TNF que incluem medicamentos 
como adalimumabe (Humira), etanercept (Enbrel) e infliximabe (Remicade). Outras opções 
para o tratamento da AR incluem os antiinflamatórios não-esteroidais (AINEs), como o 
ibuprofeno, esteroides como a prednisona, drogas antirreumáticas modificadoras da doença 
(DMARDs), como o metotrexato, e agentes biológicos, como os inibidores do TNF. As 
células T-helper 17 são responsáveis pela produção de IL-17, uma citocina pró-
inflamatória. Em geral, as células do tipo Th1 / Th17 são consideradas pró-inflamatórias e as 
células Th2/reguladoras (Tregs) são antiinflamatórias. Demonstrou-se que a atividade do 
auxiliar T2 está reduzida em pacientes com AR (LARSEN et al., 2012). 
Para explorar mais a eficácia do LDN em condições inflamatórias, ensaios 
clínicos estão em andamento para estudar os efeitos do LDN em adultos com osteoartrite e 
artrite inflamatória (SCHWALGER, 2018). 
 
 
 
 
5.4 DOENÇAS DO TRATO GASTROINTESTINAL 
27 
 
 
 A doença inflamatória intestinal (DII) inclui colite ulcerativa e doença de Crohn, 
ambas caracterizadas por inflamação crônica do intestino. Níveis reduzidos e/ou auto-
fagocitose disfuncional têm sido implicados como fatores contribuintes na DII (EL-KHIDER; 
MCDONALD, 2016). 
A primeira aplicação do LDN em questões relacionadas ao trato gastrointestinal 
foi em 2006, quando um grupo de pesquisa israelense apresentou um estudo piloto 
envolvendo 42 pacientes que sofriam de síndrome do intestino irritável (SII) (KARIV et al., 
2006). 
Foi um estudo aberto em que 0,5 mg de LDN foi administrado diariamente 
durante 4 semanas. A droga foi bem tolerada e mais de 75% dos pacientes foram considerados 
respondedores por uma escala subjetiva que mede dias sem dor e alívio dos sintomas. 
Cerca de 30% dos pacientes com doença inflamatória intestinal (DII) são 
refratários aos medicamentos atuais ou apresentam recaídas ao longo do tempo. Novos 
tratamentos são necessários, e a dose baixa de naltrexona (LDN) pode fornecer uma opção de 
tratamento alternativo segura e facilmente acessível para esses pacientes. Neste sentido Lie et 
al., (2018) investigaram o potencial do LDN para induzir resposta clínica em pacientes com 
DII refratários à terapia e seus efeitos diretos na função da barreira epitelial, com uma amostra 
de 47 pacientes de ambos os sexos, acompanhados por 12 semanas. 
Os autores observaram que a LDN induziu melhora clínica em 74,5% e remissão 
em 25,5% dos pacientes, melhorou a cicatrização de feridas e reduziu o estresse do ER 
induzido pela tunicamicina,lipopolissacarídeo ou bactérias nas barreiras epiteliais. A mucosa 
inflamada dos pacientes com DII apresentou altos níveis de estresse no ER, que foram 
reduzidos nos pacientes tratados com LDN. Os níveis de citocinas em células epiteliais nem 
soro de pacientes com DII foram afetados. Assim concluíram que a LDN é eficaz e seguro e 
pode ser considerado para o tratamento de pacientes com DII refratários à terapia (LIE et al., 
2018). 
 
5.4.1 DOENÇA DE CROHN 
 
A doença de Crohn é uma condição inflamatória recidivante e transmural que 
afeta o trato digestivo. A sinalização opióide, conhecida há muito tempo por afetar a secreção 
e a motilidade no intestino, foi implicada na cascata inflamatória da doença de Crohn. A baixa 
28 
 
dose de naltrexona, um antagonista opióide, tem despertado interesse como uma terapia 
potencial (SEGAL; MACDONALD; CHANDE, 2018). 
A doença de Crohn pode envolver qualquer porção do trato digestivo e vários 
locais extraintestinais. As complicações incluem obstruções do intestino grosso e delgado, 
fístulas e abscessos intra-abdominais e doença perianal (BAUMGART; SANDBOURN, 
2007 ). 
Além disso, os pacientes experimentam grandes impactos no emprego, 
relacionamentos e bem-estar geral (HOMMES et al. 2012 ). 
A patogênese da doença de Crohn ainda não está clara. Naqueles pacientes com 
certos fatores genéticos e ambientais, pode haver uma perda de equilíbrio entre a tolerância 
imunológica e a resposta patogênica ao vasto ambiente de microbiológico luminal 
(ABRAHAM; CHO, 2009). 
Os casos de doença de Crohn estão crescendo tanto nos países em 
desenvolvimento quanto nos desenvolvidos. A maior incidência anual de doença é de 20,2 por 
cem mil pessoas-ano na América do Norte (Molodecky et al., 2012). 
As terapias médicas atuais incluem corticosteróides, imunossupressores (por 
exemplo, azatioprina, 6‐mercaptopurina ou metotrexato) e antagonistas do fator de necrose 
tumoral alfa e outros produtos biológicos ( BURGER, TRAVIS, 2011 ). 
Mais de 30% dos pacientes necessitam de cirurgia abdominal em cinco anos após 
o diagnóstico (BOUGUEN; PEYRIN-BIROULET, 2011). No entanto, a cirurgia não é 
curativa e a taxa de recorrência endoscópica pode chegar a 90% dentro de um ano da cirurgia 
e a taxa de recorrência clínica pode ser de 30% dentro de dois anos da cirurgia (OLAISON et 
al., 1992; PARKER; et al., 2018). 
No intestino, os opióides afetam a secreção e a motilidade interagindo com os 
receptores δ, κ e μ-opióides. A naltrexona é um potente inibidor do receptor µ-opióide 
(MOR), presente no intestino, bem como no sistema nervoso central, que interage com os 
peptídeos opióides endógenos β ‐ endorfina, metencefalina e leucencefalina (HOLZER 2009). 
 A descoberta de que o MOR é superexpresso por CD4 
+
 e CD8 
+ 
Os linfócitos T 
no intestino inflamado, levaram à hipótese de que a regulação do eixo opióide inato pode ser 
um tratamento eficaz para a doença de Crohn (PHILIPPE et al., 2006). 
A ativação da MOR pelos agonistas opióides reduz a inflamação em modelos de 
rato de colite com uma redução concomitante de linfócitos T CD4 
+
 e citocinas, incluindo 
fator de necrose tumoral alfa (TNF-α) e interleucina-1β (IL-1β) (PHILIPPE et al., 2003 ). 
29 
 
 O mecanismo de ação pode envolver uma diminuição na proliferação de células 
inflamatórias via inibição tônica através do eixo opióide (ZAGON; MCLAUGHLIN, 2011). 
A naltrexona, um antagonista da MOR, quando administrada em baixas doses, 
aumenta temporariamente a proliferação bloqueando o receptor opióide, mas regula tanto os 
ligantes quanto os receptores, proporcionando um período mais longo de diminuição da 
proliferação (ZAGON; MCLAUGHLIN, 1989). 
Um estudo piloto pequeno, aberto e não controlado (N=17) descobriu que a baixa 
dose de naltrexona (LDN) pode melhorar a qualidade de vida e induzir a remissão em 
pacientes com doença de Crohn moderada a grave (SMITH et al., 2007). 
Acredita-se também que os antagonistas de opióides estimulem o peristaltismo e 
aumentem o trânsito, o LDN também foi estudado em um estudo randomizado de tratamento 
para a síndrome do intestino irritável com predominância de constipação e obteve resultados 
satisfatórios sem nenhum efeito adverso (FOXX-ORENSTEIN et al., 2007). 
Uma revisão da Cochrane, de 2014 (TAWFIK et al., 2016) e atualizada em 2018 
(PARKER et al., 2018), avaliaram o LDN como modalidade de indução da remissão da 
doença de Crohn. O total foi de 46 pacientes (12 pediátricos), que foram incluídos em ensaios 
controlados por placebo, randomizados, avaliando a terapia LDN contra placebo durante um 
período de 12 semanas para adultos e oito semanas para crianças. Um quarto dos pacientes 
pediátricos tratados com LDN alcançou remissão clínica (ou seja, pontuação do índice de 
atividade da doença de Crohn pediátrica <10), enquanto nenhum comparou com o placebo. A 
droga foi bem tolerada e efeitos adversos mais leves, como distúrbios do sono, fadiga, náusea 
ou cefaleia enquanto se tomava LDN. Embora a qualidade da evidência tenha sido 
classificada como baixa, a revisão mostrou que o LDN poderia potencialmente oferecer 
benefícios na DII ativa. 
O estudo clínico mais recente que avaliou o LDN na DII foi um estudo 
prospectivo aberto envolvendo 28 pacientes afetados pela doença de Crohn e 19 pela colite 
ulcerativa (LIE et al., 2018). 
Pacientes com uma fase ativa intratável de DII receberam 4,5 mg de LDN 
diariamente, além do tratamento padrão. O seguimento mediano durou 3 meses e 35 pacientes 
(74,5%) responderam à terapia, ou seja, houve uma diminuição na atividade da doença que 
durou pelo menos um mês. Seis pacientes obtiveram remissão clínica completa, incluindo 
cinco deles com remissão endoscópica completa. A naltrexona reduziu significativamente o 
estresse do retículo endoplasmático (RE) nos organóides dos tecidos intestinais, bem como 
30 
 
nas culturas de células epiteliais intestinais expostas a bactérias e produtos bacterianos, como 
o lipopolissacarídeo (LIE et al., 2018). 
Estudos pré-clínicos prévios em modelos de DII murina demonstraram que o 
tratamento com naltrexona reduziu a expressão de citocinas pró-inflamatórias como IL-6 e IL-
12 em células colônicas, melhorou as características histológicas da colite, diminuiu os níveis 
sistêmicos de proteína C-reativa e TNF-α e reduziu a gravidade dos sintomas [Culturas de 
células epiteliais do cólon HCT116 e CACO2 tratadas com naltrexona curaram-se muito mais 
rapidamente devido ao aumento da migração celular]. Embora esses achados apontem para 
uma resposta antiinflamatória local, os níveis sistêmicos de citocinas produzidas pelas células 
intestinais, notadamente IL-8 e TNF-α, não foram alterados nos pacientes em exames de 
acompanhamento, houve redução da expressão de citocinas pró-inflamatórias como IL-6 e IL-
12 em células colônicas, melhorou as características histológicas da colite, diminuiu os níveis 
sistêmicos de proteína C-reativa e TNF-α e reduziu a gravidade dos sintomas (MATTERS et 
al., 2008; TAWFIK et al., 2016). 
Um estudo farmacoepidemiológico norueguês, Raknes, Simonsen, Smabrekke 
(2018) extraiu informações de seu banco de dados nacional sobre a distribuição de 
medicamentos e avaliaram o uso de medicação em 582 pacientes afetados por DII que 
receberam pelo menos uma dose de LDN. Houve uma redução superior a 10% de qualquer 
outro uso de drogas indicado para DII. Na população de pacientes que coleta pelo menos duas 
doses de LDN, após o uso de uma dose de LDN, houve uma redução significativa de 12 a 
16,5% no uso de amionossalicilato, sendo a diferença em correlação positiva com a 
quantidade de doses de LDN. Para o grupo que obteve quatro ou mais doses de LDN, houve 
uma redução significativa do uso de corticosteroides intestinais (-32,1%) e outros 
imunossupressores sistêmicos (-28,9%). 
Smith et al., (2013) realizaram um estudo clínico piloto em crianças com doença 
de Crohn moderadaa grave. Quatorze indivíduos com idade de 8 a 17 anos) foram 
incluídos. As crianças foram randomizadas para receber placebo ou naltrexona (0,1 mg / kg) 
por via oral por 8 semanas, seguido de tratamento aberto com 8 semanas adicionais 
de naltrexona . A segurança e a toxicidade foram monitoradas por exames físicos e químicas 
no sangue. A atividade clínica foi avaliada pelo Índice de Atividade Pediátrica de Crohn 
(PCDAI) e a qualidade de vida foi monitorada pela pesquisa Impact III. 
 Os autores concluíram que a LDN oral foi bem tolerada sem eventos adversos 
graves em crianças com doença de Crohn moderada a grave. Os escores do PCDAI 
diminuíram significativamente dos valores pré-tratamento (34,2 ± 3,3) com um curso de oito 
31 
 
semanas de terapia com naltrexona (21,7 ± 3,9) (P = 0,005). Vinte e cinco por cento dos 
pacientes tratados com LDN foram considerados em remissão (escore ≤ 10) e 67% haviam 
melhorado com atividade leve da doença (diminuição do escore PCDAI em pelo menos 10 
pontos) ao final do estudo. A qualidade de vida sistêmica e social melhorou com 
o tratamento com naltrexona (P=0,035). A terapia com naltrexona parece segura com 
toxicidade limitada quando administrada a crianças com doença de Crohn e pode reduzir a 
atividade da doença (SMITH et al., 2013). 
Infelizmente, todos os estudos sobre o tema sofrem de falta de métodos mais 
rígidos de acordo com paradigmas baseados em evidências ou de participantes insuficientes 
para produzir conclusões estatisticamente significativas. No entanto, o manejo de patologias 
gastrointestinais complexas, como a DII, ainda é um grande desafio clínico, e a LDN se 
apresenta como um tratamento adjunto seguro e potencialmente benéfico (TOLJAN; 
VROOMAN, 2018). 
 
5.5 ESCLEROSE MÚLTIPLA 
 
A Esclerose Múltipla (EM) é uma doença autoimune neurodegenerativa, causada 
por linfócitos T autoreativos de mielina, que leva ao recrutamento de macrófagos, com 
subsequente destruição da mielina e degeneração axonal (FERNANDES DE ABREU; 
EYLES; FERON, 2009). É uma doença inflamatória crônica caracterizada por dano 
imunomediado do sistema nervoso central (BROUX et al., 2012). 
A etiologia da EM não é bem compreendida, mas, como outras doenças 
autoimunes, pode ser atribuída a predisposição genética e/ou fatores ambientais (LUCKEY; 
BASTAKOTY; MANGALAM, 2011; MORONI; BIANCHI; LLEO, 2012). 
A EM é considerada o distúrbio inflamatório crônico mais comum do SNC nos 
países ocidentais e - por se tratar de uma doença incurável - um curso importante de 
incapacidade e aposentadoria precoce em adultos jovens, predominantemente mulheres em 
idade fértil (DORR; PAUL, 2015; KRIEGER et al., 2016; BORISOW et al., 2012). 
Um estudo retrospectivo publicado em 2016 revisou os registros médicos de 
pacientes com esclerose múltipla recorrente-remitente que usaram LDN apenas ou LDN com 
acetato de glatiramer, durante um período de 10 anos (2006-2015). O estudo comparou 3 
parâmetros entre os grupos: valores laboratoriais (por exemplo, função renal, enzimas 
hepáticas); tempo para andar um percurso de 25 pés sem ajuda; e mudanças no cérebro com 
base na ressonância magnética. Os pesquisadores concluíram que não houve diferença 
32 
 
significativa no grupo que foi tratado apenas com LDN versus aqueles que usaram a 
combinação de LDN e acetato de glatiramer (LUDWING et al., 2016).
 
Embora não tenha havido diferença entre os dois grupos, os autores concluíram 
que o LDN deve ser considerado no tratamento de pacientes com EM, devido ao baixo 
custo. O custo médio anual de LDN é de cerca de US $ 212 por paciente, enquanto o custo 
anual de DMTs varia de US $ 41.078 a US $ 53.032 por paciente (HARTUNG et al., 2015).
 
A proposta de investigação científica de LDN como tratamento para esclerose 
múltipla (EM) foi apresentada como uma hipótese médica em 2005 (AGRAWAL; LOW, 
2005). Logo em seguida, um estudo piloto multicêntrico de rótulo aberto envolvendo 40 
pacientes avaliou a segurança e a tolerabilidade do LDN na EM progressiva primária por um 
período de seis meses (GIRONI et al., 2008). A droga foi bem tolerada, e uma diminuição 
estatisticamente significativa na espasticidade foi notada (desfecho secundário). Níveis de β-
endorfinas em células mononucleares de sangue periférico de pacientes aumentaram 
concomitantemente com a administração de LDN, uma prova de conceito in vivo para um dos 
mecanismos de ação da droga. 
Posteriormente, um estudo retrospectivo avaliou 215 pacientes (87% MS 
reincidente-remitente, 10% secundário MS progressivo), que tomaram LDN (TUREL et al., 
2015). A duração média da doença foi de 10 anos e a mediana do período de terapia com 
LDN foi de 804 dias. Apesar da influência do viés de memória, 77% dos pacientes não 
tiveram efeitos colaterais em nenhum momento sob LDN. Seis por cento notaram insônia e 
cinco por cento tiveram pesadelos. Sessenta por cento dos pacientes relataram menos fadiga 
ao tomar LDN e apenas quatro pessoas a classificaram de forma oposta. Três quartos dos 
pacientes endossaram uma melhora na qualidade de vida. 
 Um estudo randomizado controlado por placebo determinando os efeitos do LDN 
na qualidade de vida em EM foi publicado antes do estudo acima mencionado. O primeiro foi 
composto por 96 pacientes e não houve diferença estatística entre os grupos. Este último teve 
60 pacientes que completaram o estudo e uma melhora significativa foi observada para 
componentes de saúde mental que estimam a qualidade de vida (IBRAHIM et al., 2017). 
Um estudo retrospectivo comparando coortes padronizadas de LDN-only e LDN 
em combinação com usuários de acetato de glatiramer, Ludwig et al., (2016) descobriram que 
não houve diferença entre os grupos na progressão da doença por marcadores de ressonância 
magnética da inflamação. Metade dos pacientes em ambas as coortes apresentavam um estado 
de doença estável ao longo de um período de dez anos. A duração média da doença foi de 14 
anos e o uso médio de LDN como terapia foi de três anos. Tal período sem efeitos adversos 
33 
 
ou diretamente causando a exacerbação da doença corrobora a segurança do LDN quando 
aplicado para a EM. Além disso, conforme determinado pelo teste laboratorial histórico 
disponível, o uso de LDN na EM reincidente-remitente não altera nenhum parâmetro padrão 
hepático, renal ou hematológico. A semelhança em todos os estudos foi a droga sendo bem 
tolerada e compatível com a terapia padrão da EM. 
Curiosamente, um estudo farmacoepidemiológico de larga escala com um banco 
de dados de dispensação de medicamentos não encontrou nenhuma diferença em relação à 
utilização da terapia padrão entre pacientes afetados pela EM que receberam LDN durante um 
período prospectivo de dois anos (RAKNES; SMABREKKE, 2017). 
 
5.6 DISTÚRBIOS DO ESPECTRO DA NEUROMIELITE ÓPTICA 
 
Os distúrbios do espectro da neuromielite óptica (DENMO) são condições 
inflamatórias autoimunes do sistema nervoso central que afetam predominantemente o 
nervo óptico, o tronco cerebral e a medula espinhal; no entanto, fadiga, dor, depressão e 
problemas de sono também são sintomas frequentes (JARIUS; WILDERMANN; PAUL, 
2014; CHAVARRO et al. 2016). 
Por muito tempo, DNMO foram considerados variantes raras de EM; no entanto, 
a detecção seminal de um biomarcador sérico altamente específico, anticorpos para o 
aquaporina-4 do canal de água de astrócitos, em até 80% dos pacientes com um fenótipo 
DNMO, bem como subsequentes estudos imunológicos, biomarcadores e de imagem 
tornaram claro que DENMO é uma entidade de doença autoimune distinta do EM 
(ZEKERIDOU; LENNON, 2015; HERTWING et al., 2016; KIM et al., 2015; BENNETT 
et al., 2015; JARIUS et al., 2011; SCHNEIDER et al., 2013; FINKE et al., 2016; 
TAKESHITA et al., 2017). 
O acréscimo de incapacidade neurológica irreversível é geralmente mais rápido 
e o prognóstico em longo prazo é menor do que na EM clássica (JARIUS et al., 2012;SCHMIDT et al., 2017). 
Para o manejo clínico, é importante ter em mente que muitos medicamentos 
imunomoduladores clássicos administrados na EM são ineficazes ou mesmo prejudiciais em 
DEMNO (STELLMANN et al., 2017; AYZENBERG et al., 2016; KLEITER et al., 2012; 
GELFAND et al., 2014). 
34 
 
Recentemente, anticorpos para a glicoproteína de oligodendrócito de mielina 
(MOG) foram relatados em um subgrupo de pacientes com um fenótipo DNMO 
seronegativo para anticorpos de aquaporina-4 (JARIUS et al., 2016; PACHE et al., 2016). 
Debate científico contínuo a respeito do diagnóstico de pacientes com anticorpos 
contra MOG serem portadores de DENMO ou se a encefalomielite associada a anticorpos 
por MOG é uma entidade da doenças em si ( ZAMVIL; SLAVIN, 2015; REINDL; 
ROSTASY, 2015). 
Estudos sugerem que a naltrexona possa beneficiar no tratamento do DENMO 
assim como na EM. Morrow (2011) afirma a resposta medicamentosa benéfica da LDN na 
fadiga nos casos de DENMO. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
35 
 
6 DOENÇAS NEURODEGENERATIVAS E OUTRAS COMORBIDADES 
CRÔNICAS. 
6.1 DOR CRÔNICA 
 
 A dor pode ter um efeito devastador na qualidade de vida dos pacientes em 
medicina paliativa. Até o momento, a maioria das pesquisas tem sido centrada no tratamento 
da dor com base em opióides, com uma evidência empírica limitada para o uso de 
medicamentos não opióides em cuidados paliativos. No entanto, medicamentos opióides e 
não-opióides, como antiinflamatórios não-esteróides, têm limitações no uso clínico devido ao 
risco de efeitos adversos; portanto, é necessário que mais pesquisas sejam direcionadas para 
encontrar uma abordagem alternativa ao tratamento da dor no cuidado com conforto 
configuração (TROFIMOVITCH; BAUMRUCKER, 2019). 
Naltrexona é um antagonista competitivo reversível nos receptores μ-opioide e κ-
opioide, em doses baixas segue vias farmacodinâmicas alternativas com vários 
efeitos. Quando utilizado em doses de 1 a 5 mg, atua como um modulador glial com efeito 
neuroprotetor via inibição da ativação microglial. Liga-se ao receptor Toll-like 4 e atua como 
um antagonista, inibindo, portanto, as vias de sinalização celular a jusante que levam a 
citocinas pró-inflamatórias, reduzindo a resposta inflamatória. Seu outro modo de ação 
envolve o bloqueio do receptor opióide transiente que se seguiu a partir de baixo - de do seu 
so que regula positivamente a sinalização de opióides, resultando em níveis aumentados de 
produção endógena de opióides, conhecido como efeito rebote opióide. 
Os mecanismos propostos para o alívio da dor com LDN incluem bloqueio dos 
receptores opióides, causando liberação compensatória de opióides endógenos e antagonismo 
do receptor 4 semelhante a Toll na microglia, que produz uma variedade de fatores 
inflamatórios, como citocinas pró-inflamatórias, substância P, nítrica óxido e aminoácidos 
excitatórios. Outros alvos propostos incluem astrócitos NADPH oxidase-2 e receptor de fator 
de crescimento opioide (OGFr). Até o momento, há muito pouca informação disponível sobre 
o mecanismo de alívio da dor pelo LDN e sua segurança em longo prazo (HOTA et al., 
2016). 
Hota et al., (2016) relataram um caso em que LDN off label foi usado para o 
tratamento de dor neuropática diabética dolorosa refratária à maioria das terapias disponíveis. 
Trata-se de um paciente, sexo masculino, 76 anos de idade com 30 anos de história de 
diabetes tipo 2 e 7 anos de sintomas neuropáticos diabéticos, com queixas de dor em 
36 
 
queimação nas duas pernas abaixo do nível médio da panturrilha. Ele descreveu que a dor 
começou insidiosamente, ocorrendo de vez em quando e associada a certo grau de dormência. 
Posteriormente, tanto as frequências de ocorrência como a intensidade da dor aumentaram, 
perturbando sua noite de sono. A dor foi parcialmente aliviada pela caminhada, massagens e 
paracetamol. O mesmo fazia uso de amitriptilina, pregabalina, duloxetina, lamotrigina e 
antiinflamatórios não esteróides (AINEs) em doses e combinações variáveis. Posteriormente, 
ele foi submetido a um bloqueio do nervo paravertebral lombar (L2-L4) e teve alívio quase 
total da dor posteriormente, mas a dor reapareceu em poucas semanas. Ele também recebeu 
vitamina B-complexo e vitamina D injetáveis em doses terapêuticas sem nenhum benefício. 
Opiáceos, adesivos transdérmicos de capsaicina ou lidocaína não foram utilizados. 
Ao exame físico, apresentava membros inferiores, com a pele sobre o dorso de 
ambos os pés brilhante, sem qualquer úlcera, diminuição da percepção do toque 
bilateralmente abaixo dos joelhos e houve hiperalgesia, mas não alodinia. O paciente avaliou 
sua dor em 90% (0 a 100 pontos), 8 e 8 em uma escala visual analógica (EVA), questionário 
curto de dor McGill e escala de 11 pontos Likert, respectivamente. A pontuação dos sintomas 
da neuropatia foi de 9 em 9. Os reflexos tendinosos profundos estavam ausentes nos dois 
tornozelos, 1+ em ambos os joelhos e 2+ nas articulações dos membros superiores. A força 
muscular era normal em todos os membros. Estudos de condução nervosa mostraram 
polineuropatia sensorial motora bilateral. O paciente apresentava controle glicêmico adequado 
(HbA1c, 6,4%) e usava metformina (2 g / dia), pioglitazona (30 mg / dia) e insulina (20 
unidades / dia) com boa adesão. O trabalho para outras causas de neuropatia não foi 
contributivo. A ressonância magnética da coluna lombar mostrou alterações degenerativas 
sem envolvimento neural (HOTA et al.,2016). 
Foi iniciado o tratamento com LDN oral em doses graduadas (1, 2 e 4 mg de HS 
por 2 semanas cada). Após a terapia com naltrexona, ele teve diarréia, náusea e sonolência 
leves, que desapareceram espontaneamente em poucos dias, sem qualquer intervenção 
(HOTA et al., 2016). Este foi o primeiro relatório que demonstra a eficácia do LDN no alívio 
da dor da neuropatia diabética. 
Ghai et al., (2014) relataram um caso em que o LDN resultou em uma melhora 
dramática na dor paraespinhal. Trata-se de um paciente, sexo masculino, 35 anos, que sofria 
de dor lombar crônica inespecífica no lado esquerdo por 2 anos. A história médica não era 
marcante, e tratamento com analgésicos opióides de ação curta (tramadol), antiinflamatórios 
não esteróides (diclofenaco e piroxicam), antidepressivo tricilíclico (amitripitina), 
antiepiléticos (pregabalina e duloxetina), fisioterapia, injeção de pontos-gatilho, e três 
37 
 
injeções de corticosteróide (acetato de prednisolona 40 mg / mL [duas injeções peridurais e 
uma faceta]) não foram eficazes, apesar da adesão auto-relatada satisfatória. A escala visual 
analógica (EVA, 0 a 100 pontos) para dor foi de 90 a 100 na maioria das vezes e interferiu em 
quase todas as atividades diárias. Sua pontuação no Modified Oswestry's Disability 
Questionnaire (MODQ) era de 65 a 70%. Nenhum outro achado notável foi observado no 
exame físico. Exames laboratoriais dentro dos limites de normalidade. As radiografias simples 
da coluna lombar e as tomografias computadorizadas eram normais, e a ressonância 
magnética lombar revelou protuberância posterior difusa e perfusão do disco póstero-lateral 
direito em L5-S1, causando compressão bilateral (direita> esquerda) do forame neural, 
enquanto a dor estava à esquerda. 
O tratamento foi iniciado com 2 mg de LDN, por via oral na hora de dormir, por 2 
semanas. Quando o paciente não relatou resposta apreciável, a dose foi aumentada para 4 mg. 
Isso resultou em uma redução de 30 a 40% na dor após 2 semanas. Quando a dose de 4 mg foi 
continuada por mais 2 semanas, o paciente marcou seu EVA como 35 e MODQ como 35,5%. 
A administração do medicamento foi interrompida após a ingestão total de LDN por 6 
semanas. Nenhum evento adverso foi observado durante ou após a administração do 
medicamento, e nenhum outro tratamento foi utilizado. No último acompanhamento (6 meses 
após o início do medicamento), o pacienteestava com dor mínima e pôde participar de todas 
as atividades físicas diárias. Um único caso não constitui evidência de eficácia, mas a resposta 
satisfatória no presente caso anuncia uma possível nova opção para lombalgia crônica 
refratária (GHAI et al., 2014). 
6.2 SÍNDROME DA DOR REGIONAL COMPLEXA 
 
O nome síndrome de dor complexa regional (SDCR) reflete características desta 
condição e seu tratamento eficaz é um desafio clínico. Além de um tratamento padrão da dor, 
o LDN melhorou consideravelmente os sintomas em três pacientes (CHOPRA; COOPER, 
2013; WEINSTOCK et al., 2016). 
Os dois primeiros casos relatados incluíram pacientes com SDCR intratável de 
longa duração (> 3 anos) de múltiplas extremidades, afetando gravemente as atividades 
diárias, incluindo as simples, como caminhar. Dentro de um período de dois meses após a 
introdução do LDN, ambos os pacientes reduziram significativamente o uso de cetamina para 
tratamento da dor e melhoraram clinicamente. Além da redução objetiva e subjetiva da 
sintomatologia da SDCR, o primeiro paciente parou de usar uma bengala, enquanto o outro 
38 
 
foi submetido à cirurgia do pé distônico acometido pela SDRC sem qualquer exacerbação da 
doença no pós-operatório, atingindo a remissão completa. O último resultado pode ser de 
particular interesse, pois trauma e cirurgia são fatores comuns envolvidos na etiologia e 
disseminação da SDRC. (CHOPRA; COOPER, 2013). 
Um segundo relato de caso apresentou um paciente com múltiplas comorbidades 
com síndrome de Ehlers-Danlos, supercrescimento bacteriano de intestino delgado, apnéia do 
sono e SDCR da perna direita após cateterismo cardíaco (WEINSTOCK et al., 2016). Após 
oito anos de falha no manejo multimodal da dor para SDCR, o LDN foi introduzido. Além 
dos tratamentos concomitantes que abordam outras doenças, o paciente alcançou a remissão 
em LDN. 
Sturn e Collin (2016) em sua pesquisa apontaram que, embora atualmente não 
existam grandes estudos clínicos randomizados que suportam o uso de baixo - dose 
de naltrexona, apresentaram um estudo de caso, de um paciente com Dor Regional Complexa 
síndrome Tipo I, descrevendo o impacto da composição LDN que melhorou dramaticamente 
sintomas de dor do paciente que foram refratários a outros tratamentos. 
 
6.3 DOENÇA DE PARKINSON 
 
A doença de Parkinson (DP) é um distúrbio do movimento comum, visto na 
prática neurológica, mas o diagnóstico e o tratamento são desafiadores. O diagnóstico é 
clínico e às vezes difícil, considerando um grande número de sintomas motores e não motores 
em pacientes com DP. O tratamento clínico de pacientes com DP é difícil, pois as opções de 
medicamentos são limitadas (RADHAKRISHNAN; GOYAL, 2018). 
A doença de Parkinson é o segundo distúrbio neurodegenerativo mais comum que 
afeta 2-3% da população ≥65 anos de idade. A perda neuronal na substantia nigra, que causa 
deficiência de dopamina no estriado, e inclusões intracelulares contendo agregados de α-
sinucleína são as marcas neuropatológicas da doença de Parkinson. Vários outros tipos de 
células em todo o sistema nervoso autônomo central e periférico também estão envolvidos, 
provavelmente a partir da doença inicial. Embora o diagnóstico clínico dependa da presença 
de bradicinesia e outras características motoras cardinais, a doença de Parkinson está 
associada a muitos sintomas não motores que aumentam a incapacidade geral (POEWE et al., 
2017). 
A (DP) é uma doença neurodegenerativa do sistema nervoso central 
caracterizado por tremor, rigidez, bradicinesia, desequilíbrio postural resultando em quedas 
39 
 
e sintomas psiquiátricos graves como depressão e demência (LUE et al., 2016; CLARKE 
et al., 2016). 
É a segunda doença neurodegenerativa progressiva mais comum que afeta mais 
homens do que mulheres, com a taxa de incidência diferindo entre as etnias e aumentando 
com a idade (LUE et al., 2016). 
Embora as causas exatas permaneçam elusivas, fatores genéticos e ambientais 
contribuem para o risco da doença. Os pacientes com DP tendem a ter níveis mais baixos de 
vitamina D associados à baixa densidade mineral óssea, contribuindo para a incapacidade 
relacionada à doença (MADEIRA, 2017). 
Papay (2014) em um estudo randomizado, com 50 pacientes portadores de Doença de 
Parkinson (DP) e distúrbios de controle de impulso (DCI) em uso de naltrexona por oito 
semanas, apresentaram resultados negativos para a eficácia da naltrexona no tratamento de 
DCI na DP, utilizando uma classificação clínica de melhoria global. No entanto, o estudo não 
possuía precisão estatística para excluir uma diferença importante nas taxas de resposta entre 
naltrexona e placebo. Usando uma avaliação específica da DP da escala de classificação do 
DCI, concluída pelo paciente, o tratamento com naltrexona foi associado a uma diminuição 
dos sintomas do DCI em comparação com o placebo. 
Papay et al. não relataram efeitos significativos da naltrexona em comparação com o 
placebo no tratamento de distúrbios de controle de impulso (CDI) na doença de Parkinson 
(DP) e Galduroz (2014) sugere que os resultados possam ser parcialmente explicados por 
problemas com as medidas de resultado. O questionário utilizado no estudo (QUIP-RS) não 
diferencia claramente entre impulsividade e compulsividade. Embora esses conceitos 
compartilhem vários circuitos neurais, eles ainda estão mal definidos no cenário clínico. 
Estudos da naltrexona para tratar a dependência do álcool indicam que ela atua principalmente 
no desejo, que pode estar neurobiologicamente mais próximo da compulsividade do que da 
impulsividade (BERLIN; HOLLANDER, 2014). 
Outra evidência de um problema relacionado à medida seria o efeito relatado sobre a 
característica de busca de novidade. A impulsividade na DP parece principalmente mediada 
por dopamina, mais relacionada à impulsividade da recompensa do que aos déficits no 
controle inibitório (GRANT; KIM, 2014). 
Esta hipótese seria consistente com um efeito da naltrexona no controle de impulsos 
via modulação opióide da dopamina no corpo estriado (GARBUTT, 2014). Portanto, a falta 
de eficácia da naltrexona neste estudo pode ser uma consequência da confusão de conceitos 
como impulsividade, compulsividade e desejo. Instrumentos que detectam respostas 
40 
 
terapêuticas mais precisas em cada um desses domínios podem ajudar a esclarecer os efeitos 
da naltrexona e de outras farmacoterapias para o DCI (GALDUROZ; 2014). 
Um terço dos pacientes com doença de Parkinson idiopática relatam a fadiga como o 
sintoma mais incapacitante e 58% consideram a fadiga um dos três sintomas mais 
incapacitantes. Guttuso Jr et al., (2010) realizaram um estudo aberto com oito pacientes 
portadores de DP em uso de LDN (4,5 mg/ dia). Os pacientes relataram melhora significativa 
da fadiga na DPI. Deste estudo, quatro indivíduos com DIP que estavam fatigados na linha de 
base sofreram uma redução média de 22% nos escores do PFS-16 (variação de 13 a 30%) e 
um aumento de 15% no total dos escores UPDRS após 8 meses de terapia com LDN. A 
satisfação global média do tratamento em oito meses foi de 8,75 na escala de 10 pontos. 
Nenhum efeito colateral foi associado à terapia com LDN entre os oito indivíduos. 
Bihari (2005) relatou que havia sete pacientes com Doença de Parkinson (DP) em 
sua prática, os quais não mostraram nenhuma progressão desde o início do LDN. De fato, dois 
deles mostraram evidências claras de melhora nos sinais e sintomas. 
Dois pacientes, sexo masculino, com 60 e 48 anos respectivamente, portadores de 
DP, se beneficiaram do uso de LDN, resultados que persistem após mais de dois anos em 
LDN. Bihari encontrou melhora em alguns sinais de sua doença de Parkinson. Entre estes, 
estava agora a ausência do sinal glabelar, um reflexo primitivo que é consistentemente 
encontrado naqueles com DP e que o paciente havia demonstrado no ano anterior em seu 
exame inicial (BIHARI, 2005).