Reações alérgicas

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FARMACODERMIAS
CONCEITO
· São doenças tegumentares (pele e/ou mucosa) e/ou sistêmicas desencadeadas, direta ou indiretamente, de diferentes maneiras, pelo uso de remédios. Etimologicamente, o conceito de farmacodermia não necessariamente condiz com o termo em si, de maneira que talvez fosse melhor designá-la como reação medicamentosa adversa- RMA. 
· As farmacodermias são reações cutâneas a medicamentos utilizados na prática médica. 
· Estima-se uma incidência entre 2 e 3% dos pacientes hospitalizados.
· A OMS define RMA como uma reação não intencional causada por medicamentos utilizados em doses usuais para o homem. A maioria dessas reações é evitável e dose-dependente. 
· Devemos suspeitar de que se trata de uma RMA toda vez que nos defrontarmos com casos em que a clínica, a correlação clinicopatológica, a evolução ou a resposta terapêutica saírem dos parâmetros habituais para aquela suposta doença. 
· Qualquer fármaco pode causar erupções cutâneas, embora os mais frequentemente implicados sejam as penicilinas (especialmente as aminopenicilinas), as sulfonamidas, os anticonvulsivantes aromáticos (fenitoína, carbamazepina, fenobarbital), os Anti-Inflamatórios Não Esteroidais (AINE) do grupo dos oxicams (piroxicam, tenoxicam etc.) e butazonas (fenilbutazona), inibidores da ECA, hidralazina e alopurinol. Existem vários tipos de farmacodermia, cada um apresentando o seu grupo de drogas mais comumente envolvidas (ver adiante). É claro que existem medicamentos que estão incluídos em mais de um tipo de erupção cutânea. Virtualmente, qualquer quadro clínico pode ser mimetizado por fármacos.  
OBS: As RMA de potencial gravidade são reunidas por meio do acrônimo SCAR  (severe cutaneous adverse reactions), sendo incluídas nesse grupo a síndrome de Stevens-Johnson (SJS), a necrólise epidérmica tóxica (NET) e a síndrome de hipersensibilidade a fármacos (SHF) ou erupção a fármacos com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS – drug rash with eosinophilia and systemic symptoms). Pelo fato de o rash nem sempre ser notável, esta palavra foi substituída por reaction. Alguns autores incluem ainda neste grupo a pustulose exantemática generalizada aguda (AGEP – acute generalized exanthematous pustulosis).
CLASSIFICAÇÃO DAS FARMACODERMIAS
Em relação ao tempo
CONSENSO INTERNACIONAL DE ALERGIA:
IMEDIATA: Ocorre 1-6h após a última administração do fármaco (mais comum na 1ª hora); Sintomas: urticária, angioedema, conjuntivite, rinite, broncoespasmo, sintomas gastrointestinais, anafilaxia ; Induzidas por IgE mediado
NÃO IMEDIATA: Ocorre em qualquer período após 1 hora de administração do fármaco; Sintomas: exantema maculopapular e urticária retardada; Mecanismo de alergia tardio dependente de células T
CLASSIFICAÇÃO DE LEVINE:
IMEDIATA: Ocorrem na 1ª hora; Sintomas: hipotensão, edema de laringe, urticária, angioedema, asma
ACELERADA: Ocorrem de 1-72 horas; Sintomas: edema de laringe, urticária, angioedema e exantema 
TARDIA: Ocorrem após 3 dias 
COMUM: Urticária, angioedema e exantema e febre 
INCOMUM: Síndrome “Mono-Like”, LES, vasculites, hematopatias, síndrome Dress (infiltrados pulmonares, eosinofilia, hepatites, erupções cutâneas, enfartamento ganglionares e febre).
OBS: A maioria dos casos de erupções medicamentosas ocorre durante o PRIMEIRO curso do tto com um novo medicamento. Uma exceção é a urticaria e anafilaxia mediada pelo IgE que precisam de uma pré-sensibilização e vai se desenvolver minutos a horas após a readministração. O momento de início da reação medicamentosa é de 4-14 dias (erupções morbiliformes), 5-28 dias para SSJ/NET e de 14-48 dias para DRESS.
Em relação ao mecanismo
PREVISÍVEIS: relacionadas aos efeitos direto dos medicamentos, que podem ocorrer em qualquer indivíduo (p. ex., superdosagem, efeitos colaterais, efeitos secundários e interações medicamentosas)
IMPREVISÍVEIS: aquelas que não estão relacionadas diretamente aos efeitos da droga, como as reações de intolerância, idiossincrasia e hipersensibilidade.
A: PREVISÍVEIS – REAÇÕES TIPO A – DOSE DEPENDENTES – NÃO ALÉRGICAS
· Ocorrem com maior frequência e estão relacionadas a dose. De forma terapêutica um fármaco produz vários efeitos, mas apenas um é almejado como objetivo primário do tratamento sendo então o restante dos efeitos, indesejáveis para a indicação terapêutica 
· Representam 80% dos casos, são consideradas previsíveis e dose-dependentes
Desejáveis 
Farmacológico 
Efeitos
Patológico 
Prejudiciais - Efeitos tóxicos
Indesejáveis
Genotóxico
Não prejudiciais - Efeitos adversos
· Efeitos adversos:
-São reações indesejáveis, porém são previstas, mesmo quando a dose é usada em doses corretas.
Costumam incomodar, mas não são deletérios
Ex: epigastralgia com AAS, sonolência com anti-histamínico, taquicardia com drogas adrenérgicas etc.
· Efeitos tóxicos:
-A incidência e a gravidade da toxicidade é proporcional à [ ] do fármaco no organismo e a duração da exposição. 
São previsíveis e tratados com a diminuição da dose da medicação.
Tendem a acontecer quando:
· O paciente recebeu dose maior
· Recebeu a quantidade convencional, mas metabolizou ou excretou de forma mais lenta do que o usual. 
· Recebem doses convencionais, mas por algum motivo são sensíveis a ele. 
- Superdosagem e efeitos colaterais: O efeito da superdosagem ocorre por ter sido ultrapassado, após administração recente ou após uso prolongado (efeito cumulativo), o limite de tolerância à substância. São manifestações relacionadas ao efeito farmacológico da dosagem excessiva. São exemplos os fenômenos necróticos da ergotamina e de seus derivados, quando utilizados em dose excessiva, e a coloração amarelada da pele provocada por altas doses de atebrina. Os efeitos colaterais são sintomas ou sinais decorrentes da ação farmacológica normal da droga não relacionados à finalidade de sua administração, como a queilite e a secura das mucosas causadas pela isotretinoína e a alopecia difusa causada por citotóxicos.
· Efeitos secundários: 
-São reações indesejáveis, previstas, não diretamente relacionada a ações farmacológicas de uma droga
Por ex: desenvolver cândida por usar corticoide inalatório. 
· Causas
- Superdosagem (ex.: necrose por derivados do ergot); 
- Fatores individuais (ex.: idiossincrasia e intolerância); 
- Efeitos colaterais (ex.: alopecia pelo uso de citostáticos); 
- Alteração do equilíbrio ecológico (ex.: candidíase vaginal após corticoterapia ou antibioticoterapia); 
- Teratogenicidade (ex.: focomelia por talidomida); 
- Fototoxicidade (ex.: tetraciclina, dapsona, psoralenos); 
- Interações medicamentosas (ex.: inibindo ou estimulando a metabolização pelo citocromo p450). 
· Neste grupo merecem destaque: 
a) A urticária não alérgica, provocada pela liberação histamínica induzida por contrastes iodados, morfina, codeína, curare (antracúrio, vecurônio, succinilcolina) e inibidores da ECA 
b) A necrose cutânea pelo cumarínico, quadro grave decorrente de fenômeno tromboclusivo dos vasos cutâneos 
c) A reação de Jarisch-Herxheimer. Esta última é observada classicamente após o uso da penicilina G benzatina para tratar a sífilis. Ocorre após 4 a 12 horas da primeira injeção, manifestando- se por febre moderada, mal-estar, cefaleia, mialgia, rubor facial, leucocitose, exacerbação das lesões preexistentes ou um novo rash eritematoso, durando até 24 horas. Ocorre em 50% dos casos na sífilis primária, em 90% dos casos na sífilis secundária e em 25% na sífilis latente. 
· Reações fotoquímicas: São manifestações que decorrem de alterações da substância em presença da luz, como se verifica com sulfas, fenotiazina e demetilclortetraciclina.
· Desencadeamento ou exacerbação de doenças: Existem múltiplos exemplos desse fenômeno, como exacerbação de psoríase por lítio e betabloqueadores, exacerbação de acne por lítio e halógenos, indução de lúpus eritematoso por hidralazina.
· Alterações metabólicas: Certos agentes são capazes de provocar alterações nas vias metabólicas normais, como asteatose cutânea provocada por hipocolesterolemiantes.
· Efeitos sobre apigmentação cutânea: Certos agentes são capazes de aumentar a síntese de melanina. São exemplos a bleomicina, que produz hiperpigmen-tações mais frequentemente no dorso e nos cotovelos, e a zidovudina (azidotimidina [AZT]) e a ciclofosfamida, que produzem hiperpigmentações ungueais.
· Indução de neoplasias: O uso prolongado de alguns fármacos, como os imunossupressores, pode induzir o aparecimento de tumores cutâneos ou viscerais e de linfomas.
· Teratogenia: É o efeito adverso do agente sobre o desenvolvimento fetal.
· Intolerância e idiossincrasia: Por anomalias enzimáticas constitucionais no metabolismo da substância, ocorre o aparecimento de manifestações de toxicidade com doses normalmente não tóxicas (intolerância) ou surge quadro diverso da ação farmacológica da substância (idiossincrasia). Essas reações não são previsíveis a partir das ações farmacológicas conhecidas da droga e não se relacionam à dose, podendo ocorrer mesmo com doses mínimas. Exemplo de idiossincrasia é o desencadeamento de agitação por prometazina, habitualmente agente de ação sedativa.
· Distúrbio ecológico e biotropismo: Distúrbio ecológico é a alteração da flora normal de microrganismos pelo uso de determinados medicamentos. A eliminação de alguns microrganismos favorece o crescimento de outros, como a candidose que surge no decurso de antibioticoterapia de amplo espectro. Efeito biotrópico é quando há estímulo direto da substância sobre agentes infecciosos. É possível que o eritema nodoso desencadeado por sulfas não decorra de hipersensibilidade ao agente, mas de estímulo biotrópico sobre microrganismos.
· Reações por retirada da droga: São reações decorrentes da suspensão da droga. A possível ocorrência de convulsões após a retirada de benzodiazepínicos é um exemplo.
· Reação de Jarisch-Herxheimer: Consiste na exacerbação de lesões já existentes, em geral acompanhada de fenômenos gerais, febre, cefaleia, mal-estar geral. É encontrada no início do tratamento de doenças infecciosas, como a sífilis. Admite-se que surja em consequência da destruição de grande número dos microrganismos pela droga, liberando-se produtos tóxicos ou sensibilizantes para o hospedeiro. Algumas erupções disidrosiformes por penicilina parecem obedecer ao mesmo mecanismo, pela destruição de bactérias provocada pelo antibiótico.
B: IMPREVISÍVEIS – REAÇÕES TIPO B - ALÉRGICAS
· São incomuns e quando ocorrem o medicamento deve ser suspenso
· Podem ser consequentes de reações de hipersensibilidade ou reações imunológicas, além disso, podem constituir reações idiossincráticas ao medicamento ou ser consequente de algum outro medicamento. 
· São difíceis de predizer e de identificar
· Imprevisíveis, não dependem da dose de medicação administrada 
· Reações alérgicas:
-É uma reação adversa que resulta da sensibilização prévia a uma determinada substância química ou a outra que é estruturalmente similar.
-São MEDIADAS PELO SISTEMA IMUNE 
-Para considerar uma substância imunogênica (antígeno verdadeiro) é preciso ter uma estrutura determinada e peso molecular > 500 daltons. Levar em consideração que:
· A maior parte dos fármacos são fracamente imunogênicos baixo peso molecular
· Poucos medicamentos conseguem provocar uma resposta imunológica = poucos são antígenos completos 
· As drogas em sua maioria funcionam como haptenos, e se ligam por ligação covalente aos seus carreadores (proteínas, carboidratos ou ácidos nucleicos), sendo a especificidade do complexo (hapteno-carreador) determinada pelo hapteno. Os estímulos para a síntese de anticorpos ou sensibilização de linfócitos requerem um antígeno completo. Geralmente a ligação com a proteína não é por ligação covalente, então, não forma complexo imunogênico, assim, acredita-se que ocorre alguma reação que permita a formação desse complexo.
-Fisiopatologia da reação: Para que ocorra uma reação alérgica com uma substância de baixo peso molecular, ela ou seu produto metabólico atuam como hapteno, e combinam-se com uma proteína endógena para formar um complexo-antigênico. Esses antígenos estimulam a síntese de anticorpos (após um período de latência de 1-2 semanas). Assim, na próxima exposição à substância química resulta na interação do antígeno com o anticorpo que vai provocar o quadro clássico de alergia. Assim, geralmente não ocorre no 1º contato com a droga.
· Reações por efeitos farmacológicos ou fatores constitucionais 
-Reações adversas podem ser relacionadas à própria ação farmacológica da substância ou a fatores constitucionais, como alterações genéticas em enzimas que metabolizam as substâncias ou em antígenos de histocompatibilidade (HLA). A necrólise epidérmica tóxica pode ser devida a defeito genético na desintoxicação de drogas.
· Liberação de histamina: A liberação de histamina dos mastócitos pela ação de substâncias como codeína, atropina, hidralazina, polimixina B, d-tubocurarina e contrastes radiológicos pode determinar urticária, hipotensão e cefaleia.
· Ativação do complemento: É exemplo desse tipo de mecanismo a urticária provocada por contrastes radiológicos.
· Alterações do metabolismo do ácido araquidônico:É o caso da inibição da cicloxigenase pelos anti-inflamató-rios não esteroides, levando à inibição das prostaglandinas e ao excesso de formação de leucotrienos, que atuam como mediadores de reações inflamatórias.
· Reações adversas por mecanismos imunológicos
-Os agentes podem atuar como antígenos completos ou como haptenos e muitas características das erupções cutâneas sugerem mecanismos imunes. Em muitas reações adversas, o distúrbio imunológico é provável ainda que não comprovado, e a hipersensibilidade tem como características: 
• Manifestações clínicas diferentes dos efeitos farmacológicos da substância.
• Múltiplos tipos de erupções pela mesma substância.
• Mesmo tipo de erupção por diferentes substâncias. 
• Há em geral uso anterior da droga, sugerindo haver período de sensibilização.
• Na reexposição à droga, a erupção surge mais precocemente.
• Quantidades pequenas da droga são suficientes para desencadear a erupção.
• A hipersensibilidade à droga é persistente.
Classificação segundo Gel-Coombs:
- Reação tipo I: imediata (após 30 a 60 minutos), mediada por IgE, provocando degranulação de mastócitos e basófilos, liberando histamina, prostaglandinas e leucotrienos. Representada por urticária, angioedema e reação anafilática; 
- Reação tipo II: citotoxidade mediada por anticorpos (IgG e IgM); 
- Reação tipo III: mediada por imunocomplexos. Exemplificada pela vasculite cutânea e a doença do soro; 
- Reação tipo IV: mediada pela imunidade celular (linfócitos T helper). Exemplificada pela dermatite de contato. 
Os mecanismos imunes que podem estar envolvidos nas erupções por drogas e medicamentos são: 
· Tipo 1 - Dependentes de IgE: devida à IgE, ocorre com vários agentes, principalmente a penicilina. Existem dois grupos de determinantes antigênicos haptênicos na penicilina: o determinante haptênico major, que compreende o grupo peniciloil e que representa 95% da penicilina ligada a proteínas, e o determinante haptênico minor, que compreende outros metabólitos da penicilina, entre outros, peniciloatos, peniloatos e penicilamina. Na maioria dos indivíduos com alergia à penicilina, a determinação de IgE específica pelo RAST (do inglês radioallergosorbent test) demonstra anticorpos tipo IgE específicos ao grupo peniciloil. As reações imediatas são causadas pelos chamados determinantes antigênicos minor, e as reações tardias, urticariformes e exantemáticas relacionam-se aos determinantes antigênicos major. São caracterizadas pela produção de anticorpos IgE contra proteínas estranhas, que estão comumente presentes no ambiente (p. ex., polens, pelos de animais ou ácaros de poeira na casa) e podem ser identificadas pelas reações papuloeritematosas em testes de pele, as quais se desenvolvem em 15 minutos.
· Citotóxicos: A reação tipo II foi detectada em vários outros órgãos ou sistemas com diversos mecanismos. A introdução de grupos haptenos na superfície celular torna a célulasuscetível à ação citotóxica de anticorpos ou linfotoxinas. Outro mecanismo é a formação de complexos droga-anticorpo-complemento, que se fixam e lisam células, ou a droga lesa a célula, ex-pondo antígenos celulares que desencadeiam o aparecimento de anticorpos. Exemplo de reação citotóxica são as anemias hemolíticas e as plaquetopenias por drogas. É possível que a síndrome de Stevens-Johnson seja uma reação citotóxica envolvendo queratinócitos. ocorrem quando anticorpos IgG e IgM são produzidos contra antígenos de superfície em células do corpo. Esses antígenos podem desencadear reações tanto pela ativação do complemento (p. ex., anemia hemolítica autoimune), quanto por facilitar a ligação das células natural killer
· Dependentes de complexos imunes: A reação III, ou tipo Arthus, envolvem a formação de complexos imunes na circulação, que não são adequadamente depurados por macrófagos ou outras células do sistema reticuloendotelial. A formação de complexos imunes requer quantidades significativas de anticorpo e antígeno (tipicamente em níveis de microgramas de cada). As doenças clássicas deste grupo são lúpus eritematoso sistêmico (LES), glomerulonefrite crônica e doença sérica. Em torno de 14 dias após a administração do agente ou de soro, caracterizando-se por febre, artralgias, edema, urticas, adenopatias e eosinofilia san-guínea. Formam-se complexos antígeno-anticorpo solúveis que se depositam nos tecidos, onde produzirão lesões. Há queda do complemento, indicando seu consumo. O mecanismo das lesões de pele é discutido admitindo-se duas possibilidades: a fixação e a ativação da cadeia do complemento liberam ana-filatoxinas que, atuando sobre os mastócitos, produziriam a degranulação e a consequente liberação de histamina. Outro mecanismo admitido é a fixação dos complexos antígeno-anti-corpo associadamente ao complemento nas paredes vasculares, produzindo vasculite. O exemplo-padrão desse mecanismo é a doença do soro, a qual é produzida não somente por soros heterólogos, mas também por várias drogas como penicilina, sulfonamida, tiouracil, hidantoínas e estreptomicina.
· Reações mediadas por células (hipersensibilidade Tipo IV) são aquelas nas quais linfócitos T específicos são as células efetoras primárias. Exemplos de linfócitos T induzindo respostas indesejadas são:
• sensibilidade de contato (p. ex., a níquel ou plantas como hera venenosa);
• as respostas de hipersensibilidade tardia da hanseníase ou tuberculose;
• a resposta exagerada a infecções virais, tais como sarampo; e
• os sintomas persistentes da doença alérgica
Tipo 1: antibiótico, aines Tipo 2: antibiótico, heparina Tipo 3: antibiótico, alopurinol Tipo 4: antibióticos e anticonvulsivantes
Imediata - antibiotico e aines Tardia - antibiotico e anticonvulsivantes
REAÇÕES BOLHOSAS A MEDICAMENTOS 
SÍNDROME DE STEVENS JOHNSON e NET
· Consideradas, por muitos anos, como entidades distintas, a SJS e a NET são atualmente consideradas espectros opostos de uma mesma doença denominada necrólise epidérmica. 
· A NET constitui a forma mais grave do espectro.
· Quando o descolamento epidérmico for < 10% da superfície corporal (SC), os pacientes são classificados como SJS, > 30% da SC como NET e entre 10 e 30% da SC como formas transicionais. 
· São caracterizadas por necrose de queratinócitos que resultam no descolamento da epiderme, acometimento mucoso (uretrite, estomatite, balanite, vulvovaginite, conjuntivite, uveíte e até mesmo pan-oftalmia com cegueira subsequente) e por sintomas gerais como febre, mialgias e artralgias. 
· O acometimento oftálmico é a sequela crônica mais frequente. 
· A maioria dos casos de SSJ-NET é de etiologia medicamentosa, com mortalidade de 5% para a SSJ, e de 30 a 35% para a NET, configurando forma de erupção medicamentosa grave.
· Ocorre mais em mulheres e pode acontecer em qualquer idade, mas SSJ ocorre mais em crianças
Etiopatogenia
· As drogas são os principais agentes etiológicos da SSJ (mais de 50% dos casos) e da NET (80 a 95% dos casos), que pode ocorrer no período de até um mês após a exposição. 
· Fatores de risco: condição de acetiladores lentos (menor atividade da N-acetiltransferase) , fatores físicos como raio X e radiação ultravioleta, colagenoses, neoplasias e infecção pelo HIV. O risco de reação às sulfonamidas é de 10 a 100 vezes maior nos indivíduos HIV-positivos que na população geral. A interação entre as drogas também pode ser um fator de risco para o desenvolvimento de farmacodermias. 
Os principais grupos de medicamentos implicados são as sulfonamidas (cotrimoxazol e sulfadiazina), os anticonvulsi-vantes e os anti-inflamatórios não-estereoides (oxicam). 
A carbamazepina é o medicamento mais frequente entre os anticonvulsivantes. A hidantoína é a causa mais frequente de NET em crianças. Fenobarbital, nevirapina e lamotrigina são fatores etiológicos importantes.
Alopurinol é a causa mais importante na Europa e em Israel. Drogas antirretrovirais, como a nevirapina e inibido-res das proteases, também podem estar implicadas na SSJ--NET. Além disso, há antibióticos com risco relevante, tais como cefalosporinas, tetraciclinas, aminopenicilinas, quino-lonas e imidazólicos. 
Além das drogas, agentes infecciosos como Mycoplasma pneumoniae têm sido descritos como causa de SSJ-NET, com acometimento mucoso predominante. Nesses casos, é possível que a infecção prévia seja um cofator, estabelecen-do um ambiente favorável para a proliferação de linfócitos T efetores específicos para drogas. Doença enxerto versus hospedeiro (GVHD) é também descrita como etiologia da SSJ-NET. Além disso admite-se que existam casos relacio-nados a malignidades. 
Na patogênese da SSJ-NET, fatores como predisposição genética, alterações na metabolização da droga e resposta imunológica são considerados. A associação genética entre os HLA e a droga específica culminando na reação medicamen-tosa tem especificidade para droga e etnia. Foram identificadas as relações de SSJ-NET induzida por alopurinol em pacientes com HLA-B*58:01 e de SSJ-NET induzida por carbamazepi-na em pacientes com HLA-B*1502 no sudeste da Ásia, o que não foi verificado em pacientes europeus, japoneses ou corea-nos. Também existem trabalhos que indicam que indivíduos brancos com HLA-B*44 são mais suscetíveis a estas reações. Existem ainda estudos que assinalam frequência aumentada dos HLA-A29, HLA-B12 e HLA-DR7 em reações por sulfa-midas e maior frequência de HLA-A2 e HLA-B12 em reações a anti-inflamatórios não estereoides. Assinala-se também que os indivíduos com síndrome de Stevens-Johnson e lesões oculares tem maior frequência de HLA-A*0206 e HLA-DQB 1*0601. 
A interação entre droga, HLA específico e o receptor do linfócito T ativa os linfócitos TCD8+, levando à prolifera-ção e produção de citocinas e proteínas citotóxicas, levando à necrose cutânea por apoptose. Os três principais mediado-res citotóxicos envolvidos são o receptor de morte celular Fas (CD95) com seu respectivo ligante FasL na superfície do queratinócito, a perforina/granzima B e a granulisina, que são produzidas pelos linfócitos T e células NK.
A maioria dos casos é causada por fármacos, principalmente os betalactâmicos, os anticonvulsivantes aromáticos, as sulfonamidas, o alopurinol e os AINE. Predisposição genética pode aumentar a chance dessa interação. Alguns antígenos leucocitários humanos (HLA – human leukocyte antigens) já foram relacionados com a maior predisposição para SJS/NET após contato com determinadas substâncias. Podem-se citar o HLA-B*1502 associado ao uso de carbamazepina e sulfas, HLA-B*3801 à lamotrigina, HLA-B*5901 à metazolamida, HLA-B*7301 aos AINE da categoria dos oxicans e HLA-B*3802 ao sulfametoxazol. Embora seja difícil avaliar tal afirmação em função da exposição exagerada a medicamentos, alguns relatos mostram maior frequência de SJS e NET em pacientes com AIDS. Estudo brasileiro não mostrou pior prognóstico nesse grupo de pacientes.
A possibilidade de etiologia infecciosa deve ser considerada, principalmente em casos de lesões que mimetizemo eritema polimorfo, o que justifica a classificação controversa da SJS como eritema multiforme major. Diversos autores divergem sobre a patogenia de quadros clínicos denominados “eritema multiforme”. Alguns advogam que ambos, agentes infecciosos virais e medicações, são fatores etiológicos, enquanto outros consideram que os medicamentos causam apenas quadros mimetizadores do eritema multiforme e não estão relacionados com a forma clássica.
O mecanismo desencadeador inicial parece ser mediado por linfócitos citotóxicos, que, por meio das linfocinas IL-6, IL-10 e do fator de necrose tumoral-alfa (TNF-α), induziriam à apoptose maciça pela ativação dos receptores Fas,* possivelmente devido a modificações em proteínas de complexo maior de histocompatibilidade tipo I por ligação não covalente do fármaco desencadeante a antígenos leucocitários humanos (HLA) específicos, levando à ativação de células T CD8+. Haveria ainda uma interação com o aumento exagerado na quantidade de óxido nítrico e da óxido nítrico sintetase produzidos nos queratinócitos que, por sua vez, foram estimulados pelo aumento do TNF-α e do interferon-α, produzidos a partir dos linfócitos T ativados.
The pathologic mechanisms that induce skin damage in Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis (SJS/TEN) are incompletely understood. Early studies of the immunophenotype of lymphocytes detected in the blister fluid of SJS/TEN lesions suggested a cell-mediated cytotoxic reaction against keratinocytes leading to massive apoptosis [87]. Subsequent studies demonstrated that cytotoxic T cells are drug specific, human leukocyte antigen (HLA) class I restricted, and directed against the native form of the drug rather than against a reactive metabolite [88-90].
Drugs can stimulate the immune system by directly binding to the major histocompatibility complex (MHC) class I and the T cell receptor. This results in the clonal expansion of a population of drug-specific cytotoxic T cells that kill keratinocytes directly and indirectly through the recruitment of other cells that release soluble death mediators, including granulysin [91]. (See "Drug allergy: Pathogenesis", section on 'Interaction of drugs with the immune system'.)
By directly binding to HLA class I peptide pouch, drugs can also alter the repertoire of peptides recognized as foreign [92] and make the HLA drug complex recognized as foreign [93]. This explains the severity of the reaction and its similarity to acute graft-versus-host disease. (See "Pathogenesis of graft-versus-host disease (GVHD)".)
Mediators of keratinocyte apoptosis — Drug-specific CD8+ cytotoxic T cells, along with natural killer (NK) cells, are thought to be the major inducers of keratinocyte apoptosis [88,89]. Various cytotoxic proteins and cytokines such as soluble Fas ligand, perforin/granzyme, tumor necrosis factor (TNF)-alpha, and TNF-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL) have been proposed as mediators for the extensive keratinocyte apoptosis in SJS/TEN. However, it is now accepted that granulysin, a cytolytic protein found in cytotoxic T cells and NK cells, plays a key role in the pathogenesis of SJS/TEN [94].
Granulysin — Granulysin is a cytolytic protein produced and secreted by cytotoxic T lymphocytes, NK cells, and NK/T cells. The gene expression profiling of cells from five patients with SJS or TEN identified granulysin as the most highly expressed cytotoxic molecule [95]. Both fluid and cells from SJS/TEN patient blisters demonstrated cytotoxicity when incubated with keratinocytes, but the effect was reduced by depletion of granulysin. Control fluid or cells from patients with burns did not show such activity. The levels of granulysin in blister fluid correlated with the severity of disease. In addition, injection of granulysin from patient blisters into mouse skin caused dose-dependent blistering and necrosis.
The mechanism through which cytotoxic T lymphocytes and NK cells are stimulated to release granulysin is unknown. The results of one study suggest that the interaction between the CD94/NKG2C receptor on cytotoxic T lymphocytes and HLA-E, an MHC class Ib molecule, expressed by keratinocytes in patients with SJS or TEN may promote degranulation [96].
Interleukin-15 — Serum levels of soluble interleukin (IL)-15 are increased in patients with SJS/TEN and appear to be correlated with disease severity and in-hospital mortality [97]. IL-15 is a widely expressed cytokine produced by many cell types, including immune cells (monocytes, macrophages, and dendritic cells) and keratinocytes [1]. IL-15 has a key role in promoting and maintaining long-lasting cytotoxic T cell and NK cell responses. In in vitro models, the addition of exogenous IL-15 has been shown to increase the secretion of granulysin and, to a lesser extent, of granzyme from blister fluid cells from patients with TEN [97]. In addition, in an in vitro lymphocyte transformation test designed to reveal the sensitization of T cells to a specific drug, the suppression of IL-15 signaling with a monoclonal antibody reduced the drug-mediated lymphocyte activation [97].
These findings suggest that IL-15 may have an important role in the pathogenesis of SJS/TEN. However, further studies are needed to determine whether IL-15 expressed in lesional skin of SJS/TEN patients elucidates the mechanisms of IL-15-driven T and NK cell responses in SJS/TEN.
Other factors — Soluble Fas-ligand, perforin, TNF-alpha, TRAIL, and granzyme B, which are involved in distinct nonapoptotic cell death pathways, are also found in high concentrations in the peripheral mononuclear cells and blister fluid of SJS/TEN patients [98-100]. However, elevations in these mediators are not specific to SJS/TEN.
ACHADOS CLÍNICOS 
· Pródromo: Sintomas inespecíficos, febre, frequentemente excedendo 39 ° C e sintomas semelhantes aos da influenza precedem em um a três dias o desenvolvimento de lesões mucocutâneas
· Fotofobia, coceira ou queimação conjuntival e dor ao engolir podem ser os primeiros sintomas de envolvimento da mucosa. Mal-estar, mialgia e artralgia estão presentes na maioria dos pacientes.
· Em alguns pacientes, uma erupção exantemática pode ser o sinal precursor da síndrome de Stevens-Johnson / necrólise epidérmica tóxica (SSJ / NET). Os sinais e sintomas que devem alertar o médico para a possibilidade de SJS / NET incluem febre> 38 ° C, mucosite, sensibilidade cutânea e bolhas
· Stevens-Johnson (SSJ): febre, estomatite erosiva, acometimento ocular grave e lesões cutâneas disseminadas, descritas como máculas eritematosas, algumas com centro necrótico 
· Necrólise epidérmica tóxica (síndrome de Lyell): descolamento de pele em grandes retalhos, conferindo ao doente aspecto de grande queimado. 
· Asboe-Hansen ou bulla spread sign: extensão lateral da bolha quando se aplica pressão
Lesões mucosas
· As lesões mucosas podem preceder ou ser simultâneas ao acometimento cutâneo. A mucosa bucal e os lábios estão quase sempre comprometidos e, com menor frequência, a conjuntiva e a mucosa ano-genital. Erosões muito dolorosas dificultam a ingestão de líquidos e alimentos e são acompanhadas de hipersalivação. Os lábios apresentam-se recobertos por crostas hemáticas. O processo pode estender-se para a mucosa nasal, a faringe, a laringe e esôfago. 
· O acometimento ocular agudo é muito comum e não há correlação com a gravidade do acometimento cutâneo A conjuntiva pode apresentar congestão, vesiculação e até erosões com lacrimejamento. O quadro pode evoluir para conjuntivite purulenta com fotofobia, úlceras de córnea, uveíte e panoftalmia. As lesões oculares necessitam obrigatoriamente de assistência oftalmológica, devido ao risco de sequelas graves. A síndrome do olho seco é a principal sequela, seguida de cicatrizes subconjuntivais, erosões corneanas, triquíase, simbléfaro e perda visual. Erosões urogenitais podem levar à retenção urinária e parafimose 
Lesões cutâneas
· As lesões cutâneas iniciam-se com sensação de ardor ou mesmo dor. A erupção, em geral, inicia-se como máculaseritematosas que acometem inicialmente a face e a parte superior do tronco e pode estender-se por toda a pele, predominando no tronco e na região proximal dos membros. O quadro cutâneo geralmente evolui em 2 a 3 dias; algumas vezes em horas ou até em uma semana. 
· As lesões cutâneas individuais são, em sua maioria, caracterizadas por máculas eritematosas, ou eritematopurpúricas de tamanho e forma irregulares (alvos atípicos), que geralmente vão confluindo, formando extensas áreas de eritema que podem evoluir com bolhas e descolamento cutâneo. O sinal de Nikolsky pode estar presente (é um achado em que as camadas externas da pele se descolam das camadas internas quando esfregadas levemente)
Falência cutânea aguda 
· As consequências da extensa necrose epidérmica compreendem o que atualmente se conhece como falência aguda da pele. Isso explica a gravidade e a multiplicidade de falências orgânicas decorrentes da perda do manto cutâneo. A falência cutânea aguda resulta na alteração do balanço hidreletrolítico, com perda de fluido de 3 a 4 litros em um doente com mais de 50% da superfície corpórea acometida.
· A perda de fluidos, eletrólitos e proteínas levam à redução do volume intravascular causando hipovolemia e insuficiência renal. A destruição da barreira mecânica facilita as infecções, principal causa de óbitos nesses doentes. A alteração na termorregulação leva à febre e calafrios, que refletem alto catabolismo muscular. Ocorre também estado hipermetabólico e alterações no sistema imune da pele.
Acometimento de órgãos internos 
· Sintomas gerais, como febre alta, mesmo na ausência de in-fecção, podem ocorrer até o décimo dia de evolução. Inten-sa dor cutânea e prostração estão presentes, conferindo ao doente fácies de intenso sofrimento devido ao quadro clínico de aspecto dramático.
· O acometimento gastrintestinal pode levar a erosões esofágicas com disfagia e sangramento. Aproximadamente metade dos casos de SSJ-NET apresenta aumento das aminotransferases de duas a três vezes o normal. Hepatite está presente em 10% dos casos. Alguns casos de pancreatite aguda foram descritos.
· Erosões traqueais e brônquicas são verificadas em vários casos de autópsia. Envolvimento respiratório é frequente e preocupante. Edema intersticial pode ser de início subclínico, evoluindo para quadro clínico aparente, sendo que 10 a 20% dos doentes necessitam de ventilação artificial. 
· Muitos dos doentes com SSJ-NET apresentam disfunções renais, tais como lesão renal aguda (20,8%), com necessidade de diálise em 3,1% dos pacientes, hiponatremia inicial (15,6%) e hipocalemia (7,3%), principalmente nos pacientes que apresentaram sepse, hipoalbuminemia, lesão renal crônica prévia e nos que utilizaram alopurinol, anti-inflamatórios não esteroides e antibióticos. Tais alterações têm fisiopatologia complexa, em parte explicadas pelas alterações hemodinâmicas e por necrose tubular aguda. 
· Alterações hematológicas são frequentes. Anemia, linfopenia com depleção de linfócito T CD4+, neutropenia (que é fator de prognóstico reservado) e trombocitopenia também podem ser encontradas. Coagulação intravascular disseminada pode ocorrer como complicação evolutiva.
Diagnóstico
A diagnose da SSJ-NET é realizada habitualmente por meio de parâmetros clínicos. Comprometimento do estado geral, febre, intenso ardor cutâneo e grave acometimento mucoso conferem ao doente fácies característica da síndrome. 
Acometimento da mucosa é obrigatória, e pelo menos em 2 lugares
A biópsia da pele lesada com exame anatomopatológico confirma o diagnóstico clínico. DIAGNÓSTICO COMPLEMENTAR DEFINITIVO
Na SSJ-NET, a resposta in-flamatória na epiderme e na derme é pouco expressiva em re-lação à extensa necrose epidérmica. Necrose eosinofílica das camadas basais e suprabasais da epiderme resultam na cliva-gem dermoepidérmica. A epiderme completamente necrótica pode descolar-se totalmente da derme. Infiltrado inflamatório mononuclear de intensidade moderada é observado na papila dérmica com exocitose para a epiderme. 
Dificuldades no diagnóstico diferencial da SSJ-NET po-dem ocorrer nas erupções exantemáticas, sejam de etiologia viral ou mesmo medicamentosa. O exantema maculopapular pode ser indistinguível da fase inicial da SSJ-NET. Porém, as lesões não evoluem para áreas purpúricas, bolhosas ou com descolamento epidérmico e o quadro mucoso não é extenso. 
A principal diagnose diferencial que exige medidas labo-ratoriais mais urgentes é a síndrome da pele escaldada estafi-locóccica (SSSS), uma vez que as condutas terapêuticas são diferentes. Ela é causada por toxina estafilocóccica, epider-molisina, que leva à clivagem intraepidérmica alta (subcór-nea). A SSSS não apresenta acometimento mucoso ou de ór-gãos internos, e é muito rara em adultos. Em casos de dúvida, o diagnóstico pode ser rapidamente feito por exame citológi-co de raspado de lesão ou exame microscópico de fragmento de epiderme descolada ou de biópsia por congelação. Nos ca-sos de SSSS, a lâmina epidérmica é microscopicamente cons-tituída por estrato córneo e algumas células granulosas, pois a clivagem epidérmica ocorre ao nível da granulosa, enquanto que na NET as lâminas de pele esfoliada compreendem toda a epiderme pois a clivagem é subepidérmica. Quanto ao exa-me citológico na SSSS, esse revela apenas células epiteliais com pequenos núcleos sem células inflamatórias, enquanto na NET, além das células epiteliais com grandes núcleos, en-contram-se células inflamatórias pelas mesmas diferenças no nível de clivagem da epiderme nessas duas entidades.
Histologia
· A marca registrada da síndrome de Stevens-Johnson / necrólise epidérmica tóxica (SJS / NET) é a necrose de queratinócitos, variando de necrose parcial a necrose de espessura total da epiderme. 
· Em lesões iniciais, queratinócitos apoptóticos estão espalhados na camada basal da epiderme, mas em lesões estabelecidas, necrose epidérmica de espessura total e bolhas subepidérmicas podem ser vistas. 
· Um infiltrado inflamatório ralo, perivascular, linfo-histiocítico, contendo uma quantidade variável de eosinófilos está presente na derme superficial.
· NET= infiltrado inflamatório menos proeminente, maior destruição epidérmica
Tratamento
O diagnóstico e retirada das drogas suspeitas de forma precoce melhoram a sobrevida dos doentes com SSJ-NET. Além disso, o doente deve ser tratado em unidades de terapia intensiva ou unidades de queimados. A seguir, os cuidados específicos que devem ser tomados: 
Terapêutica de suporte: 
• Manutenção do equilíbrio hidreletrolítico e suporte calórico.
• Manipular o doente em ambiente aquecido (30-32°C), em condições estéreis e evitar trauma cutâneo.
• Anticoagulação profilática e prevenção de úlcera de estresse.
• Controle da dor e ansiedade. 
• Cuidados pulmonares.
Antibioticoterapia sistêmica: se confirmado infecção secundária
Profilaxia do tétano e proteção gástrica
Cuidados com as mucosas: 
• Cuidados oculares são obrigatórios a fim de evitar sequelas oculares que podem culminar com amaurose. É fundamental que o caso seja acompanhado em conjunto com oftalmologista.
• As mucosas bucal e nasal devem ser higienizadas com solução salina isotônica. No caso de haver crostas, essas devem ser retiradas. Cremes de antibióticos (mupirocina) podem ser utilizados.
• As mucosa urogenitais não devem ser descuidadas, pois também podem evoluir com sinéquias.
Cuidados com a pele: não existe consenso em relação aos cuidados com a pele. As abordagens podem ser mais agressivas, com debridamento de pele não viável sob anestesia geral. Outros autores preferem tratamento mais conservador, sem debridamento. 
• Antissépticos tópicos como nitrato de prata a 0,5% podem ser utilizados. Tópicos contendo sulfas devem ser evitados.
• As áreas descoladas podem ser recobertas com gaze do tipo raiom vaselinado ou curativos do tipo hidrogel. 
Terapêutica específica: também não há consenso quanto ao uso de medicamentos específicos para SSJ-NET. Muitos médicos utilizam apenas as medidas vistas nos itens anteriores, e em diversosestudos os cuidados inten-sivos tem resultados equiparáveis ao uso de medicações específicas. São opções terapêuticas: 
• Corticoterapia sistêmica: os estudos sugerem que a corticoterapia sistêmica prolonga o tempo de cicatrização, aumenta muitas vezes o risco de sepse por agentes infecciosos mais virulentos, aumenta a morta-lidade e não tem efeito na progressão da doença. O uso da corticoterapia pode ser eficaz nas fases iniciais (primeiras 48 horas) com a doença ainda em progressão.
· Imunoglobulina intravenosa (IgIV): recentemente o uso da IgIV em altas doses (1 g/ kg/dia por 2-3 dias) surgiu na literatura como medida terapêutica promissora na progressão da doença. O seu uso baseia-se no fato de que IgIV pode inibir a interação Fas-Fas ligante, interação esta diretamente envolvida na apoptose dos 
Inibidores do fator de necrose tumoral - em alguns relatos de casos, uma única infusão de 5 mg / kg do inibidor de TNF-alfa infliximabe interrompeu a progressão do descolamento da pele e induziu uma rápida reepitelização da pele desnudada [87-90]. O etanercepte, administrado em uma única injeção subcutânea de 50 mg, foi usado com sucesso em um pequeno número de pacientes [91-93].
Prognóstico:
· Para avaliação prognóstica, utiliza-se o Escore Prognóstico SCORTEN, que deve ser aplicado no 1° e 3° dia de hospitalização. Esse escore avalia alguns itens, como a idade (>40 anos), presença de neoplasia, frequência cardíaca (>120 bpm), porcentagem da superfície corporal afetada (>10%), ureia (>28mg/dL), glicemia (>252 mg/dL), HCO3- (< 20mg/ dL), pontuando 1 ponto a cada item positivo. Pontuação entre 0 a 1, implica um risco de mortalidade de 3,2%. Pontuação 2 implica um risco de morte de 12,1%. Pontuação 3 implica um risco de morte de 35,3%. Pontuação 4 implica um risco de morte de 58,3%. Pontuação >5 implica um risco de morte de 90%. Avalia o risco de morte
SÍNDROME DRESS – REAÇÃO A DROGAS COM EOSINOFILIA E SINTOMAS SISTÊMICOS/DIHS – SÍNDROME DE HIPERSENSIBILIDADE INDUZIDA POR DROGAS 
· A síndrome DRESS, reação a drogas com eosinofilia e sintomas sistêmicos (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms) é uma reação medicamentosa grave, potencialmente fatal, que pode ser definida pela tríade de febre, erupção cutânea e acometimento de órgãos internos. 
· Na sua forma completa, a síndrome inclui febre, erupção cutâneo-mucosa extensa, linfonodomegalia, anormalidades hematológicas com eosinofilia e linfócitos atípicos, acometimento hepático e pode haver acometimento de outros órgãos. O envolvimento multi-visceral diferencia a DRESS de outras erupções medicamento-sas. 
· A reação surge, em média, de 2 a 6 semanas após a exposição à droga, sendo esse início tardio uma das características da DRESS. 
· Na reexposição, a reação adversa pode ocorrer de forma mais precoce. 
· O reconhecimento dessa forma de erupção medicamentosa é importante devido à taxa de mortalidade de cerca de 10%. A real incidência é desconhecida, estima-se que ocorra em 1 a cada 1.000 a 10.000 exposições a medicamentos e não há predileção por sexo ou idade.1-3
Etiologia e fisiopatogenia 
· A fisiopatogenia da DRESS é multifatorial e, além da exposição à droga, estão envolvidos fatores como predisposição genética, alterações nas vias metabólicas de detoxificação, formação de linfócitos T sensibilizados à droga, hipogama-globulinemia transitória e ativação de infecção viral latente, especialmente da família Herpesviridae.
· Várias drogas associadas à DRESS são metabolizadas em intermediários oxidativos reativos que podem ser im-portantes na patogenia da reação medicamentosa. Os anti-convulsivantes aromáticos são metabolizados por reações de oxidação que os transformam em intermediários aromáticos reativos (areno óxido), formados pelas vias oxidativas do citocromo P450. Em geral, são detoxificados pela enzima epóxido hidrolase e excretados por via renal. Em determina-das condições, como nos polimorfismos genéticos, em que há deficiência desta enzima, os radicais reativos acumulam--se e podem ligar-se a macromoléculas proteicas dos tecidos, determinando necrose celular tóxica, apoptose ou desencade-ar respostas imunomediadas.
· A reativação em cascata de infecção latente dos herpes--vírus humanos (HHV), que pode ser evidenciada por meio da elevação dos níveis séricos de IgG em torno da 2ª semana após o início das manifestações clínicas, principalmente do HHV-6, mas também descritos HHV-7, citomegalovírus e vírus Epstein-Barr, tem papel importante na patogênese da DRESS. As manifestações clínicas com acometimento multi-visceral e possível piora ou persistência do quadro, apesar da retirada da droga, corroboram a hipótese da participação da reativação viral na reação medicamentosa. 
· Diversos medicamentos foram reportados como desencadeantes da DRESS, sendo os mais frequentemente envolvidos:
•Anticonvulsivantes aromáticos, especialmente carbamazepina e fenitoína, embora possam ocorrer também com fenobarbital, lamotrigina e ácido valpróico. Ocorre reação cruzada entre esses agentes aromáticos, podendo explicar a piora do quadro clínico apesar da troca de anticonvulsivante. A strong association between HLA-A*31:01 and carbamazepine-induced DRESS has been found in European and Han Chinese patients.
• Antimicrobianos: minociclina, trimetropima, nevirapina, abacavir, medicações para tuberculose.
• Alopurinol: Em populações de ascendência chinesa Han, o HLA-B * 58: 01 está fortemente associado a reações cutâneas graves induzidas por alopurinol, incluindo DRESS [25-28]. Uma alta frequência de HLA-B * 58: 01 também foi encontrada em pacientes portugueses com DRESS induzido por alopurinol [29]. As recomendações para o teste de HLA antes do uso são discutidas em outro lugar.
• Sulfonamidas: mais frequentemente dapsona e sulfassalazina.
• Dapsona - uma associação entre HLA-B * 13: 01 e a síndrome de hipersensibilidade à dapsona, que tem características clínicas sobrepostas com DRESS, foi encontrada em um estudo chinês de genoma e em um estudo de caso-controle na população tailandesa 
• Abacavir - a hipersensibilidade ao abacavir, que está associada ao HLA-B * 57: 01, não se enquadra nos principais critérios clínicos ou biológicos para DRESS, embora tenha várias características semelhantes. A triagem antes do uso é revisada em outro lugar.
Manifestações clínicas 
· Após 2 a 6 semanas da introdução da droga, inicia-se quadro de febre e mal-estar acompanhados por faringite e linfonodomegalia cervical. 
· A febre geralmente é alta, em picos, varian-do entre 38 e 40 oC, e pode persistir por várias semanas após o medicamento ter sido suspenso.
· A erupção cutânea ocorre em 90% dos doentes e as lesões mucocutâneas são polimorfas. Na maioria dos casos inicia-se com exantema morbiliforme (exantema maculopapular) que não difere dos exantemas de evolução benigna. No início, dis-tribui-se na face e no tronco superior e, posteriormente, nas ex-tremidades. Com frequência há edema facial mais proeminente na região periorbitária (FIGURA 47.26). O quadro exantemático pode evoluir para eritrodermia esfoliativa (FIGURA 47.27). Pode haver pústulas foliculares e não foliculares, lesões em alvo e presença de lesões purpúricas. A gravidade das manifestações cutâneas não reflete necessariamente a gravidade do acometi-mento dos órgãos internos, devendo-se, assim, proceder uma investigação minuciosa quanto ao envolvimento visceral (dife-renciação dos exantemas) nos casos de DRESS. 
· O envolvimento mucoso pode ocorrer como conjuntivite, tonsilite, faringite e erosões na mucosa bucal. A linfonodomegalia é comum e pode ser localizada ou generalizada. Nos estágios iniciais da doença, a histopato-logia do linfonodo demonstra hiperplasia benigna, porém as alterações histológicas podem progredir e demonstrar células linfoides atípicas. 
· O fígado é o órgão interno mais frequentemente acometi-do, o que ocorre em cerca de 85% dos casos.Pode ser apre-sentado por meio de alterações de padrão colestático, misto ou hepatocelular, e levar à necrose hepática fulminante, comdistúrbios da coagulação e insuficiência hepática, sendo esta a maior causa de mortalidade. O rápido reconhecimento da DRESS e a retirada da droga suspeita podem limitar o dano hepático. Entretanto, a hepatite pode evoluir por várias sema-nas apesar da retirada da droga, com flutuação nos níveis das enzimas hepáticas e canaliculares.
· Anormalidades hematológicas, como leucocitose com eosinofilia e linfócitos atípicos mononucleose-símile, são co-muns. A presença de linfócitos atípicos no curso da DRESS pode estar relacionada a um maior dano hepático. 
· Acometimento de outros órgãos possíveis: pancreatite, infiltrados pulmonares, miocardite eosinofílica, pericardite e envolvimento do sistema nervoso central, como na síndrome hipereosinofílica. 
· Envolvimento renal, manifestando-se como nefrite intersticial aguda, ocorre em 10 a 30 por cento dos casos de DRESS, mais frequentemente naqueles induzidos por alopurinol [56,58]. Idade avançada e alterações preexistentes da função renal podem ser fatores predisponentes. As anormalidades renais incluem um aumento moderado no nível de creatinina, hematuria, proteinúria de baixo grau e sedimento urinário anormal com eosinófilos ocasionais.
· Envolvimento pulmonar se apresenta com sintomas inespecíficos, incluindo tosse, febre e taquipneia / dispneia. A medição da saturação de oxigênio da hemoglobina por oximetria de pulso pode revelar uma hipoxemia insuspeita. A radiografia de tórax ou tomografia computadorizada pode fornecer evidências de pneumonite intersticial e / ou derrame pleural. Linfócitos T CD8 + específicos para drogas e eosinófilos podem ser encontrados no fluido de lavagem bronco-alveolar.
· Tireoidite com desenvolvimento de auto-anticorpos pode estar presente na fase aguda. Entretanto, é uma das manifestações tardias mais frequentes, justificando o acom-panhamento em longo prazo dos pacientes que apresenta-rem DRESS, que podem evoluir com hipo ou hipertireoidis-mo até 3 anos após a resolução do quadro. Deve-se atentar também para o desenvolvimento de diabetes melito tipo 1 fulminante, lúpus eritematoso e de lesões esclerodermifor-mes semelhantes às evidenciadas na doença enxerto versus hospedeiro.
Diagnóstico
· Deve-se suspeitar de DRESS e prosseguir a investigação de acometimento de outros órgãos em um indivíduo utilizando medicações sistêmicas que apresentem os seguintes sinais e sintomas:
• Erupção cutânea. 
• Febre (38-40 oC).
• Edema de face. 
• Linfonodomegalias. 
Ainda não há um consenso internacional quanto aos me-lhores critérios para a definição do diagnóstico de DRESS, sendo mais utilizado atualmente o critério proposto pelo gru-po europeu RegiSCAR, baseado em um escore que avalia aprobabilidade de tratamento de um caso de DRESS. Considerações sobre a aplicação do escore:
• A linfonodomegalia é considerada na presença de linfo-nodos palpáveis com mais de 1 cm em pelo menos dois sítios anatômicos.
• A morfologia é considerada sugestiva de DRESS na presença de duas ou mais das seguintes lesões cutâneas: dermatite esfoliativa; edema (especialmente da face, excluindo-se o edema dos membros inferiores); púrpura (exceto membros inferiores); infiltração.
• O envolvimento de órgãos internos deve considerar 1 ponto para cada órgão acometido, com um valor máximo de 2 pontos no total, mesmo que mais de 2 órgãos sejam comprometidos. O envolvimento de órgãos internos é definido a partir de dados clínicos, laboratoriais e de imagem. São consideradas as seguintes alterações para definir o acometimento de órgãos internos: 
• Hepático: TGP > 2 vezes o valor superior de norma-lidade (VSN) em 2 datas consecutivas ou bilirrubina direta > 2 vezes o VSN em 2 datas consecutivas ou TGP, bilirrubina total e fosfatase alcalina, todas > 2 vezes o VSN.
• Renal: creatinina sérica > 1,5 vezes o valor basal do paciente em 2 datas consecutivas e/ou proteinúria > 1g/dia, hematúria ou redução da depuração de cre-atinina.
• Pancreático: elevação de amilase e/ou lípase > 2 vezes o VSN.
• Pulmonar: tosse e/ou dispneia sem outras causas de-finidas, com exame de imagem demonstrando envolvi-mento intersticial, alterações no lavado broncoalveolar ou na gasometria.
• Cardíaco: – elevação da creatinofosfoquinase (CPK) > 2 vezes o VSN, troponina sérica > 0,01 μg/L ou alte-rações eletrocardiográficas.
Exames complementares 
Os exames laboratoriais iniciais na investigação de DRESS são:
• Hemograma – evidencia linfocitose com linfócitos atí-picos e/ou eosinofilia.
• Transaminase glutâmico-oxalacética (TGO), transa-minase glutâmico-pirúvica (TGP), bilirrubinas, fosfatase alcalina e gamaglutamiltransferase (GGT).
• Ureia e creatinina. 
• Amilase e lipase. 
• CPK, desidrogenase lática (DHL). 
• Fator antinuclear (FAN). 
• Hemoculturas se houver picos febris. 
• Anticorpos tireoideanos. 
No seguimento devem ser repetidos duas vezes/semana o hemograma completo, TGO, TGP, fosfatase alcalina e GGT, ureia e creatinina, além dos demais exames, de acordo com as alterações iniciais e evolução clínica.
Laboratory abnormalities detected in patients with DRESS include:
●Leukocytosis with eosinophil counts >700/microL (in 50 to 90 percent of cases) [11,14]
●Atypical lymphocytosis with large activated lymphocytes, lymphoblasts, or mononucleosis-like cells (in 30 to 70 percent of cases)
●Increased serum alanine aminotransferase (in up to 80 percent of cases)
●Reactivation of human herpesvirus-6 (HHV-6) and other viruses (in 40 to 60 percent of tested patients)
Histopatologia 
O exame anatomopatológico na DRESS pode demonstrar infiltrado inflamatório linfocitário com eosinófilos na der-me, espongiose e queratinócitos apoptóticos. Por vezes há um infiltrado em faixa com linfócitos atípicos simulando o epidermotropismo de linfomas cutâneos. Estudos recentes têm demonstrado correlações clínico-patológicas, sugerin-do a presença de mais de um padrão inflamatório na mesma biópsia como uma pista diagnóstica.
Histopathologic examination of a skin biopsy reveals a variable combination of spongiosis, acanthosis, interface vacuolization, a lymphocytic infiltrate in the superficial dermis, predominantly perivascular, variable presence of eosinophils, and dermal edema [48,49]. Occasionally, the lymphocytic infiltrate contains atypical cells or is dense enough to raise the suspicion of cutaneous lymphoma. (See "Cutaneous T cell pseudolymphomas", section on 'Drug-induced pseudolymphoma syndrome (DRESS mimicking CTCL)'.)
In a review of 50 skin biopsies from 36 patients with DRESS, the most frequent histopathologic pattern was an interface dermatitis often involving the pilar units, followed by eczematous, erythema multiforme-like, and AGEP-like pustulosis [50]. Of note, more than one histologic pattern was frequently observed in a single biopsy. Atypical lymphocytes, sometimes resembling Sézary cells, were present in approximately one-third of cases. Lymphocytes phenotyping showed a predominance of CD8+ lymphocytes, with numerous cytotoxic cells expressing granzyme B.
Although rarely performed, the histopathologic features of lymph node, liver, and kidney biopsies are as follows:
●Pathologic findings in lymph nodes range from benign reactive hyperplasia to presence of atypical lymphocytes that may suggest lymphoma [51]. Most often, lymph nodes demonstrate benign features similar to viral-induced lymphadenopathy, with partial or complete effacement of nodal architecture by a polymorphous infiltrate of immunoblasts, small lymphocytes, eosinophils, and plasma cells.
●Liver biopsy demonstrates an acute hepatitis injury pattern with lobular inflammation, scattered foci of necrotic hepatocytes, and granulomatous infiltrates containing eosinophils [52]. Portal inflammation and cholestasis also may be seen. Confluent hepatocyte necrosis and lobular disarray due to inflammation and regenerative changes are seen in severe cases.
●Kidney biopsy demonstrates tubulointerstitial nephritis with interstitial edema and infiltrates of lymphocytes, histiocytes, eosinophils, and plasma cells [53].
Tratamento
· O reconhecimentoprecoce da DRESS e retirada imediata da droga responsável são os passos mais importantes para uma evolução favorável. Tratamentos empíricos com antibióticos e anti-inflamatórios não-esteroides não devem ser utilizados. 
· Os benzodiazepínicos, agudamente, e o ácido valpróico, após resolução da hepatite, podem ser usados no controle das cri- -ses convulsivas em pacientes com DRESS. A gabapentina e o topiramato também apresentam perfil de segurança como substitutos aos anticonvulsivantes aromáticos. 
· Os corticoides sistêmicos podem ser utilizados na dose inicial de 1 mg/kg de peso/dia de prednisona na presença de sinais de gravidade, como elevação das transaminases acima de cinco vezes o limite superior de normalidade ou acometimento de outros órgãos (pulmão e rim). A prednisona deve ser re-tirada lentamente, em 6 a 8 semanas, para evitar recidivas. Casos resistentes à corticoterapia podem ser tratados com pulsoterapia com metilprednisolona. 
· Caso haja confirmação da reativação viral, pode-se associar ganciclovir. 
· A maioria desses doentes, mesmo os com manifestações leves, deve ser hospitalizada para monitoramento da função hepática e renal e para excluir envolvimento de outros órgãos. Os casos leves podem evoluir bem sem corticoterapia sistêmica.
Drug withdrawal and supportive measures — Identification and prompt withdrawal of the offending drug is the mainstay of treatment for patients with drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS). We also suggest avoidance of introducing new medications, if possible, during the course of DRESS and in patients in whom DRESS is suspected. In cases related to antiepileptic drugs, valproic acid is often used as substitution for the suspected medication.
Patients with severe cutaneous adverse drug reactions usually are hospitalized for treatment. Those with exfoliative dermatitis require fluid, electrolyte, and nutritional support. Additional measures include a warm and humid environment and gentle skin care with warm baths/wet dressings and emollient. (See "Erythroderma in adults".)
Patients without severe organ involvement — Patients with DRESS without clinical, laboratory, or imaging evidence of renal or pulmonary involvement and those with only modest elevation of liver transaminases (ie, <3 times the upper limit of normal) can be treated symptomatically.
For symptomatic relief of pruritus and skin inflammation, we suggest high or super high potency topical corticosteroids (groups one and two (table 5)) rather than systemic corticosteroids. Topical corticosteroids are applied two to three times per day for one week.
Topical corticosteroids for symptomatic treatment of pruritus in patients with DRESS have not been evaluated in a randomized trial and their use is based upon clinical experience in other pruritic inflammatory skin conditions.
In case series, complete recovery is reported in patients without severe organ involvement treated with only supportive care including topical corticosteroid [72-74]. In such patients, it is unclear whether systemic corticosteroids shorten the clinical course.
Monitoring — Patients with DRESS should be monitored for progression of the skin eruption and/or development of clinical or laboratory symptoms related to organ involvement. Laboratory monitoring may include complete blood count with differential, liver function tests (serum aminotransferases, bilirubin, prothrombin time), blood urea nitrogen (BUN), and creatinine. Laboratory tests are performed at weekly intervals in patients with favorable disease course. More frequent monitoring may be warranted in patients with severe or progressing disease. (See 'Clinical presentation' above.)
Prognóstico
SCORTEN (acrônimo do inglês score of ilness severity for toxic epidermal necrolysis), utilizado para estimativa da taxa mortalidade, foi desenvolvido pelo EuroSCAR.
Fatores prognósticos devem ser sempre avaliados, o que facilita a adoção das medidas necessárias. O escore de gravidade SCORTEN (SCORe of Toxic Epidermal Necrosis) considera o descolamento da epiderme > 10%, idade > 40 anos, presença ou ausência de neoplasias, frequência cardíaca > 120 bpm, dosagem da ureia > 28 mg/dL, glicemia > 252 mg/dL e bicarbonato sérico > 20 mg/dL como fatores intimamente relacionados com a mortalidade e morbidade dos pacientes acometidos. Essas características devem ser identificadas assim que possível e consideradas no manejo do paciente e na decisão por terapia intensiva. Também é aplicável à SSJ e a grandes queimados.
Evolução
As principais causas de mortalidade são: 
• Septicemia por Staphylococcus aureus e Pseudomonas aeruginosa.
• Edema pulmonar. 
• Tromboembolia pulmonar. 
• Sangramento gastrintestinal.
Geralmente, a pele evolui sem cicatriz, porém alterações na pigmentação são quase inevitáveis e podem resultar em hiper-pigmentação ou hipopigmentação. Quando ocorre perda ungue-al, o novo crescimento pode ocorrer com distrofia ou anoníquia. Erosões mucosas podem persistir por meses após a ree-pitelização da pele e podem deixar cicatrizes atróficas seme-lhantes à do penfigoide cicatricial. 
As sequelas oculares são as de maior morbidade. Pode ocorrer simbléfaro, entrópio, ectrópio, triquíase, opacidades da córnea e formação de pannus, que pode resultar em ce-gueira. As complicações oculares tardias são mais frequentes quando o acometimento inicial é grave. Complicação ocular também pode ocorrer em pacientes sem sintomas oculares iniciais.
As lesões dos lábios e da mucosa bucal geralmente se resolvem sem sequelas. Fimose nos homens e sinéquia va-ginal nas mulheres podem necessitar de cirurgia para cor-reção. Sinéquias esofágicas e brônquicas também podem ocorrer.
Síndrome de Sjögren-símile pode resultar do comprome-timento das glândulas lacrimais e salivares.
Mortality 
The overall mortality rate among patients with SJS and TEN is approximately 25 percent, ranging from approximately 10 percent for SJS to more than 30 percent for TEN [54,101,102]. In the United States, the mean adjusted mortality rates between 2009 to 2012 were 4.8 percent for SJS, 19.4 percent for SJS/TEN, and 14.8 percent for TEN [103]. Mortality is considerably lower in children, ranging among centers from 0 to 9.5 percent [104-106].
Sepsis, acute respiratory distress syndrome, and multiple organ failure are the most common causes of in-hospital death. Patients who develop acute renal failure requiring renal replacement therapy have also an increased mortality risk [107]. Older age (>70 years) and presence of comorbidities, such as liver cirrhosis and metastatic cancer, are also associated with an increased risk of death [108].
Disease severity (ie, the extent of cutaneous involvement) is the main risk factor for mortality within 90 days of disease onset [54]. However, the risk of death remains high beyond 90 days and up to one year after the onset of the reaction and is mainly influenced by the patient's age and presence of comorbidities. Among 460 patients with SJS/TEN included in the European study RegiSCAR between 2003 and 2007, death rates of 23 and 34 percent were reported at six weeks and one year after discharge, respectively [54].
Recurrence 
Recurrence of SJS/TEN may occur if the patient is re-exposed to the offending drug. Recurrent episodes due to structurally unrelated drugs or infectious agents have also been reported [109-111]. The overall risk of recurrence is unknown, although it seems to be higher in children with SJS/TEN associated with infections.
●In a series of 55 children with SJS/TEN, 10 children with SJS had recurrence up to seven years after the index episode, and three experienced multiple recurrences [109]. Recurrence was most often associated with Mycoplasma pneumoniae or herpes simplex virus infection and occasionally with antiepileptic drugs.
●In another retrospective study, nine children (all male) had 29 episodes of SJS or incomplete SJS, with a median interval between episodes of 15 months (range 2 to 69 months) [110]. Involvement of oneor more mucous membranes occurred in all episodes, while rash was generally mild and present in approximately two-thirds of the episodes. M. pneumoniae infection was documented in one-third of the episodes; additional pathogens identified included Chlamydophila pneumoniae, human metapneumovirus, parainfluenza virus type 2, and rhinovirus/enterovirus.
●In a 10-year population-based cohort of 708 patients hospitalized for a first episode of SJS or TEN, 7.2 percent of 581 survivors were hospitalized for a second episode and 1.4 percent had multiple recurrences; lack of direct access to medical records precluded information about medication exposures [112]. The median time to first recurrence was 315 days.
Taken together, the results of these studies suggest that patients with SJS or, to a lesser extent, with TEN have a high risk of recurrence after a first episode, reflecting a long-lasting vulnerability or a genetic predisposition to severe drug reactions. However, an overestimation of the recurrence rate due to the misclassification of cases of erythema multiforme as SJS cannot be excluded. (See "Erythema multiforme: Pathogenesis, clinical features, and diagnosis".)
Long-term sequelae — Long-term sequelae include cutaneous, mucosal, ocular, and pulmonary complications, which are increasingly reported as survival improves [109,113,114]. Patients should be advised that uncommon eye disorders can develop even years after the event and that new symptoms should trigger prompt evaluation by an ophthalmologist.
●Cutaneous sequelae are common and include postinflammatory hypo- or hyperpigmentation, scarring, eruptive nevi, abnormal regrowth of nails, telogen effluvium, and chronic pruritus [113,114]. Scarring may occur when superinfection complicates re-epithelialization or following surgical interventions, such as debridement of necrotic skin or skin grafting using staples directly into the affected skin.
●Ophthalmologic sequelae develop in approximately 50 to 90 percent of patients with acute ocular involvement and include dry eye, photophobia, ingrown eyelashes (trichiasis), neovascularization of the cornea, keratitis, symblepharon, and corneal scarring leading to visual impairment and, rarely, blindness [113,115-119]. These sequelae are mainly due to functional alteration of the conjunctival epithelium and decreased lacrimal film, leading to recurrent inflammation and scarring. In a series of 30 patients with acute ocular involvement, approximately one-half developed chronic ocular diseases [118]. Disorders included ocular surface failure due to loss of corneal epithelial stem cells, recurrent episodic inflammation, scleritis, and progressive conjunctival cicatrization resembling mucous membrane pemphigoid (see "Ocular cicatricial pemphigoid"). In some patients, new ocular signs and symptoms appeared up to eight years after the acute SJS/TEN. In a study of 54 patients with SJS or TEN, nearly 90 percent developed chronic ocular sequelae six months or more after the initial presentation [119]. Although only 11 percent of patients had severe ocular involvement detected during the acute phase, 17 percent developed late severe complications, including trichiasis, mucocutaneous junction abnormalities, and extensive corneal opacities.
●Oral and dental sequelae are not rare and include mouth discomfort, xerostomia, gingival inflammation and synechiae, caries, and periodontal disease [120]. Severe dental growth abnormalities, such as dental agenesia, root dysmorphia, root-building abortion, and microdontia, may occur in children.
●In women, long-term vulvovaginal and urinary sequelae include labial agglutination, introital stenosis, vaginal dryness, dyspareunia, urinary retention, and hematocolpos [23,35,121,122]. Vaginal adenosis also has been reported [123,124].
●Long-term pulmonary complications include chronic bronchitis/bronchiolitis with obstructive changes (including bronchiolitis obliterans and bronchiolitis obliterans organizing pneumonia), bronchiectasis, and obstructive disorders [125,126]. Pulmonary sequelae may also occur in asymptomatic patients. A series of 32 patients with SJS/TEN underwent pulmonary function tests (PFT) at a median time of three months after the acute episode. Although only two patients had dyspnea, abnormal PFT were demonstrated in more than half of the cases [127]. The most frequent PFT abnormality was a reduced carbon monoxide (CO) diffusion, which persisted at 12 months in 8 of 10 patients. (See "Overview of bronchiolar disorders in adults" and "Clinical manifestations and diagnosis of bronchiectasis in adults".)
●Long term psychologic complications and psychiatric disorders (eg, anxiety, depression) and decreased health-related quality of life have been reported in survivors of SJS/TEN [128].
DRESS
Most patients with DRESS recover completely in weeks to months after drug withdrawal. The prevalence of sequelae is unknown. Autoimmune diseases have been reported in some patients months or years after the resolution of the drug reaction [81,82]. In a retrospective study of 43 patients with DRESS followed-up for at least one year, four patients developed autoimmune diseases (Graves' disease, diabetes mellitus type 1, and autoimmune hemolytic anemia) and two patients developed chronic renal failure [81].
The author of this topic review suggests that patients recovering from DRESS be monitored by their primary care provider for manifestations of autoimmune diseases. Laboratory monitoring, including autoantibodies and thyroid stimulating hormone, also may be warranted based upon clinical findings.
Patients who recover from DRESS may have an increased risk of reaction to structurally unrelated drugs [83]. The risk appears to be higher in the first few months following DRESS occurrence.
Retrospective studies have reported a mortality rate for DRESS of 5 to 10 percent [11,56]. In a prospective multinational study, 2 of 117 patients (1.7 percent) died during the acute phase of the disease [14]. The main causes of death are acute liver failure, multiorgan failure, fulminant myocarditis, or hemophagocytosis [78,84,85].