Analgésicos, Antitérmicos e Antiinflamatórios: Histórico e Mecanismos de Ação

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ANALGÉSICOS, ANTITÉRMICOS E ANTIINFLAMATÓRIOS
· Histórico
• Séc. XVIII - Infusão de plantas (Salix alba vulgaris) como antipirético 
• 1838: Píria isolou ác. salicílico da salicina 
• 1844: Cahours isolou ác. salicílico do óleo de Gautéria (Wintergreen) 
• 1860: Kolbe e Lautemann obtiveram por síntese 
• 1897: Felix Hoffmann, químico alemão, do laboratório do comerciante Friedrich Bayer e do técnico em tinturaria Johann Weskott sintetizou a fórmula do AAS; 
• 1899: Dreser introduziu o uso clínico do AAS; • 1900: BAYER produz 4,2 toneladas; 
 1899: registro ASPIRIN A= acetil spir= flor spirea in= novos medicamentos
• 1919: marca passa domínio público; 
• 1994: consumo de 50 mil toneladas.
FARMACOLOGIA DA DOR E DA INFLAMAÇÃO - Fisiopatologia da resposta inflamatória e dolorosa
 Estímulo lesivo celular (físico, químico, biológico) 
Ativação do sistema do complemento;
Lesão celular e liberação de enzimas intracelulares;
Liberação e ativação de mediadores Endógenos - cininas: histamina, prostaglandinas, 5-HT peptídeos: angiotensina, substância P e BK, acidose tecidual produção de íons K+ e H+;
Reação inflamatória aguda alterações morfofisiológicas vasculares, infiltrado celular; 
Sensibilização seletiva por substâncias algésicas durante a inflamação: BK, 5-HT e PGs*;
 Resolução e cronificação
*PGI2,PGE1, PGE2
· SISTEMA DE TERMORREGULAÇÃO - Temperatura corporal
Receptores cutâneos para frio e calor
Efetuadores → Fluxo sanguíneo, glândulas sudoríparas e ventilação pulmonar
Centros Termorreguladores: hipotalâmicos (mediação e modulação: PGs, catecolaminas, cininas, acetilcolina)
Pirogênios endógenos → Leucócitos e outras células → Pirogênios exógenos → Microorganismos
Hipotálamo anterior: calor, sudorese, VD hipotálamo posterior: frio, tremor, arrepios, VC
· MECANISMO DE AÇÃO
Inibição periférica e central da atividade da enzima ciclooxigenase e subsequente diminuição da biosíntese e liberação dos mediadores da dor, inflamação, e febre (PGs).
· MECANISMO DA AÇÃO ANTIINFLAMATÓRIA
• Bloqueio da formação de PGs por inibição da COX ;
• inibição da liberação de histamina; 
• diminuição da migração PMN e monócitos;
· MECANISMO DA AÇÃO ANALGÉSICA
• Bloqueio da formação de PGs por inibição da COX ;
• exceção aos fenamatos que possuem ação antagonista sobre os receptores das PGs;
 	
· MECANISMO DA AÇÃO ANTITÉRMICA
• Bloqueio da formação de PGs por inibição da COX 
 PGE como modulador na regulação da temperatura e ação antipirética relacionada com interferência na liberação de PGs;
· AS CICLOOXIGENASES
COX-1 •enzima essencial constitutiva encontrada na maioria das células e tecidos; produção de PGs para manutenção de funções fisiológicas.
COX-2 formação induzida no processo inflamatório e interleucinas - IL1, IL2 e TNF; prostaglandinas que mediam inflamação, dor e febre.
AS PRINCIPAIS DIFERENÇAS ENTRE AS ENZIMAS:
COX 1 → 1.Continuamente estimulada no organismo; 2.Constitutiva –sua concentração se mantem estável; 3.Gera as prostaglandinas usadas na manutenção dos processos básicos do organismo; 4.Prostaglandinas estimulam funções tais como, produção de muco na parede do estômago, regulação do ácido gástrico e excreção de água pelos rins.
COX 2 → 1.Induzida (normalmente não está presente nas células); 2.Geradas somente em células especiais do pulmão (EXa549); 3.Usadas na sinalização da dor e da inflamação; 4.Produzem prostaglandinas para a resposta inflamatória; 5.Estimulada somente como parte da resposta imune; 6.Produção é estimulada pelas citocinas inflamatórias e pelos fatores de crescimento;
· AS PROSTAGLANDINAS - FUNÇÕES FISIOLÓGICAS DAS PROSTAGLANDINAS 
• estimulação da agregação plaquetária (TXA2) 
• inibição da agregação plaquetária (PGI) 
• relaxamento vascular (PGE2, PGI) 
• contração vascular (PGF, TXA) 
• contração brônquica (PGF2, LCT, LTD, TXA) 
• relaxamento bronquico (PGE) 
• proteção da mucosa gástrica (PGE1, PGI)
•manutenção do fluxo renal e regulação do metabolismo de Na+ e K+ (PGE1, PGI2) 
• indução da contração uterina (PGE, PGF2) • produção de febre (PGE2) 
• hiperalgesia por potencialização dos mediadores da dor
• sensibilização das terminações nociceptivas periféricas
APLICAÇÕES TERAPÊUTICAS DAS PROSTAGLANDINAS
• estimulação uterina: aborto entre 12a e 20a semana 
• trato gastrintestinal: anti-ulceroso 
• agregação plaquetária: substituto da heparina
· CLASSIFICAÇÃO DOS AINES
Inibidores seletivos da COX-1 - aspirina
Inibidores não seletivos da COX-1 - aspirina (altas doses); indometacina; piroxicam; diclofenaco; ibuprofeno; nabumetona;
Inibidores seletivos da COX-2 - meloxicam, etodolaco, nimesulida salicilato
Inibidores altamente seletivos da COX-2 celecoxib refecoxib 
· SALICILATOS - FARMACOCINÉTICA 
• absorção VO (estômago e intestino delgado) – níveis plasmáticos em 30 min; pico em 2 horas 
• fatores que influenciam a absorção: – composição, velocidade de desintegração e dissolução, – alimentos, pH, tempo de esvaziamento gástrico 
• distribuição: livres e ligados a proteína plasmática (albumina) 
• BHE, B placentária, líquido sinovial, peritoneal, saliva, fezes, leite, suor
• Metabolização – esterases mucosa GI (hidrólise) – conjugação com glicina e ácido glicurônico 
• Excreção renal – influenciada pelos fatores relacionados ao pH urinário e competição com outros ácidos orgânicos; 
Aspirina → ác. Salicílico: glicuronídeos (15% urina), (10% salicilato livre); ác. Saliciúrico (15% urina) (75 % urina);
INDICAÇÕES CLÍNICAS: analgesia, dores leves a moderadas, cefaléia, dismenorréia, mialgias, artralgias, neuralgias, desconforto pósoperatório, pós-parto, cirurgias odontológicas, procedimentos ortopédicos, antitérmico,anti-inflamatório, antiagregante plaquetário, queratolítico
TOXICIDADE – TGI, mais freqüentes com tratamento prolongado e elevadas doses – intolerância gástrica (dor, desconforto epigástrico, náuseas, vômitos, anorexia) – ulceração da mucosa com sangramento – exacerbação na presença de etanol;
 Mecanismo proposto: acúmulo de altas concentrações de HCl e da substância na mucosa; liberação de O2, enzimas lisossômicas tecidos destruídos; diminuição síntese PG da microvasculatura (isquemia localizada, anóxia celular) e diminuição síntese PG (PGE1 e PGE2) moduladoras da secreção;
– nefrotoxicidade: ingestão crônica de AAS, fenacetina e paracetamol, 21 a 28% incidência de necrose papilar e nefrite intersticial nos pacientes artríticos (AAS, paracetamol, pirazolônicos, ácido propiônico, derivados do indol, paracetamol), diminuição da função renal
 – hepatotoxicidade: aumento níveis de transaminase, dose-dependente.
· DESEQUILÍBRIO ÁCIDO-BÁSICO 
– doses terapêuticas: (aumento consumo de O2 e produção de CO2, aumento compensatório da respiração)
 – [35 mg/100 mL ] : estímulo do centro respiratório ( hiperventilaçãop e alcalose respiratória)
 – [elevadas] : excreção compensatória de Bicarbonato de Na, K e pH do sangue tende a voltar ao normal, porém resultando alcalose respiratória com diminuição capacidade tampão do sistema.
– [acima de 50 mg/100 mL ] : depressão centros respiratórios e hipoventilação + produção de CO2; alcalose respiratória; pCO2 aumentada; [Bic] diminuída; pH sangue diminuído – acúmulo de ácido lático, pirúvico e cetoácidos por interferência no metabolismo dos carbohidratos + salicilatos ácidos: acidose metabólica.
· CONTRA-INDICAÇÕES
 • pelos efeitos anticoagulantes – terapia anticoagulante – alterações na coagulação (hemofilia, hipoprotrombinemia, deficiência vitamina K) – cirurgias 
• pelos efeitos sobre aparelho GI – úlcera péptica – gastrite ou sangramento gastrintestinal
• gravidez – fechamento prematuro do ductus arteriosus – gestação prolongada – trabalho de parto prolongado – risco sangramento materno 
• febre em crianças - etiologia infecções varicela e outros vírus tipo influenza – síndrome de Reye (lesão hepática severa e encefalopatia)
· DERIVADOS PIRAZOLÔNICOS
EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES – efeitos GI: náusea, vômitos, desconforto epigástrico, diarréia, retenção sódio, fenômenos hemorrágicos, agranulocitose, púrpura,trombocitopenia, hemolítica e anemia aplástica CONTRA-INDICAÇÕES – GI, insuficiências hepática e renal, discrasias sanguíneas, hipertensão arterial;
SUBSTÂNCIAS fenilbutazona Butazolidina®, oxifenilbutazona Tandrex ®; dipirona Novalgina ® ; apazona/ feprazona Zepelan ®
· DERIVADOS PARAMINOFENOL
FARMACOCINÉTICA – menor grau ligação proteína Plasmática – metabólito intermediário tóxico 
EFEITOS FARMACOLÓGICOS – não altera tempo sangramento – menor potência antiinflamatória 
EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES – doses terapêuticas, baixa incidência 
CONTRA-INDICAÇÕES – hipersensibilidade aos Salicilatos, insuficiências hepática e renal 
SUBSTÂNCIAS Fenacetina Descon®, Cibalena, ®, Dorilax ® Acetaminofen ou Paracetamol Tylenol®, Dôrico®
· DERIVADOS ÁCIDO FENILACÉTICO
EFEITOS FARMACOLÓGICOS – inibição COX superior indometacina e propiônicos
EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES – GI (20%): sangramentos, ulcerações ou perfuração parede – hepatotoxicidade (15%): aumento transaminases
SUBSTÂNCIAS Diclofenaco Tandrilax®, Arten ®, Voltaren ®, Cataflan ®
· DERIVADOS DO INDOL
EFEITOS FARMACOLÓGICOS – inibição COX superior indometacina e propiônicos 
EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES – GI (+ sérios): dor epigástrica, anorexia, dispepsia, náuseas, vômitos, úlcera péptica, sangramentoGI – SNC: cefaléia (25 a 50%), vertigens, tonturas, confusão mental, alucinações, distúrbios psiquiátricos (depressão e psicoses) – neutropenia, trombocitopenia, anemia aplástica – erupções cutâneas, prurido, urticária, crises agudas de asma, edema angioneurótico 
CONTRA-INDICAÇÃO – doenças GI, psiquiátricas, epilepsia, parkinson – insuficiência hepática e renal SUBSTÂNCIAS Indometacina Indocid® Sulindaco Clinoril®
· DERIVADOS ÁCIDO PROPIÔNICO
EFEITOS FARMACOLÓGICOS – inibição COX, inibição sistema das cininas e histamina e interferência com produção SRS
EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES – GI (5 a 10%) : – trombocitopenia, agranulocitose, erupções cutâneas, cefaléia, tonturas – prolongamento tempo sangramento 
CONTRA-INDICAÇÃO – hipersensibilidade cruzada, doença GI – insuficiência hepática e renal SUBSTÂNCIAS Ibuprofeno Artril®, Motrim® Naproxeno Naprosyn® Fenoprofeno Algipron® Cetoprofeno Profenid® flurbiprofeno
· DERIVADOS DO OXICAN
EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES – GI (16%), cefaléia, zumbidos, edema, prurido, erupções cutâneas, aumento transaminases, anemias, traombocitopenia, leucopenia, eosinifilia
CONTRA-INDICAÇÃO – doença GI, alteração na coagulação
SUBSTÂNCIAS Piroxicam Feldene® Tenoxicam, Meloxicam Tilatil®
· FENAMATOS
EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES – GI: dispepsia, desconforto gástrico – anemia hemolítica
CONTRA-INDICAÇÃO – doença GI, alteração na função renal
SUBSTÂNCIAS ácido mefenâmico Ponstan® Ácido flufenâmico Mobilisin ® assoc. Ácido etofenâmico Bayro-gel ® Ácido meclofenâmico Ácido tolfenâmico
· DERIVADOS DA FENOXIMETANOSSULFANILIDA
EFEITOS FARMACOLÓGICOS – inibidor PGs fraco – mecanismo central analgésico noradrenérgico – analgésico somente 
EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES - efeitos GI, pele e SNC 
SUBSTÂNCIAS: Nimesulida Scaflan®, Antiflogil®, Neosulida®, Sintalgin®
· PRINCIPAIS EFEITOS ADVERSOS DOS ANTIINFLAMATÓRIOS
• dispepsia e úlcera péptica; diarréia e hemorragia gastrointestinal; disfunção e falência renal (necrose papilar aguda, nefrite intersticial crônica, diminuição do fluxo sangüíneo renal e do ritmo de filtração glomerular e da retenção de sal e água) • inibição da agregação plaquetária e aumento do tempo de sangramento; alteração dos testes de função renal e icterícia; interação com outras drogas.
ANTIINFLAMATÓRIOS: PERSPECTIVAS PARA O FUTURO
• INIBIDORES DA FOSFODIESTERASE - inibição da Fosfodiesterase ↑AMPc → supressão da resposta inflamatória ROLIPRAN 
POSSÍVEIS MECANISMO ENVOLVIDOS: – Inibição liberação mediadores inflamatórios – supressão migração de leucócitos – inibição expressão células de adesão – indução produção IL-10 (atividade inibitória) – estimulação síntese e liberação esteróides e catecolaminas – indução de apoptose
ANALGÉSICOS, ANTITÉRMICOS E ANTIINFLAMATÓRIOS
 
·
 
Histórico
 
•
 
Séc. XVIII 
-
 
Infusão de plantas (Salix alba vulgaris) como antipirético 
 
• 1838: Píria isolou ác. salicílico da salicina 
 
• 1844: Caho
urs isolou ác. salicílico do óleo de Gautéria (Wintergreen) 
 
• 1860: Kolbe e Lautemann obtiveram por síntese 
 
• 1897: Felix Hoffmann, químico alemão, do laboratório do comerciante Frie
drich Bayer e do técnico em tinturaria 
Johann Weskott sintetizou a fórmula do AAS; 
 
• 1899: Dreser introduziu o uso clínico do AAS; • 1900: BAYER produz 4,2 toneladas; 
 
 
1899: registro A
SPIRIN A= acetil spir= flor spirea in= novos medicamentos
 
• 1919: marca passa domínio público; 
 
• 1994: consumo de 50 mil toneladas.
 
 
FARMACOLOGIA DA DOR E DA INFLAMAÇÃO 
-
 
Fisiopatologia da resposta inflamatória e dolorosa
 
 
Estímulo lesivo celular (físico, químico, biológico
) 
 
Ativação do sistema do complemento
;
 
Lesão celular e liberação 
de enzimas intracelulares
;
 
Liberação e ativação de mediadores Endógenos 
-
 
cininas: histamina, prostaglandinas, 5
-
HT peptídeos: angiotensina, 
substância P e BK, acidose tecidual produção de íons K+ e H+
;
 
Reação inflamatória aguda alterações morfofisiológicas
 
vasculares, infiltrado celular
; 
 
Sensibilização seletiva por substâncias algésicas durante a inflamação: BK, 5
-
HT e PGs*
;
 
 
Resolução
 
e c
ronificação
 
*PGI2,PGE1, PGE2
 
 
·
 
SISTEMA DE TERMORREGULAÇÃO
 
-
 
Temperatura corporal
 
Receptores cutâneos para frio e calor
 
Efetuadores
 
?
 
Fluxo 
sanguíneo
,
 
 
g
lândulas sudoríparas 
e v
entilação pulmonar
 
Centros Termorreguladores
: 
 
hipotalâmicos (mediação e modulação: PGs, catecolaminas, cininas, acetilcolina)
 
Pirogênios endógenos
 
?
 
Leucócitos e outras células
 
?
 
Pirogênios exógenos
 
?
 
Microorganismos
 
Hipotálamo anterior: calor, sudorese, VD hipotálamo posterior: frio, tremor, arrepios, VC
 
 
·
 
MECANISMO DE AÇÃO
 
Inibição periférica e central da atividade da enzima ciclooxigenase e subsequente diminuição da 
biosíntese e liberação 
dos mediadores da dor, inflamação, e febre (PGs).
 
 
·
 
MECANISMO DA AÇÃO ANTIINFLAMATÓRIA
 
• Bloqueio da formação de PGs por inibição da COX 
;
 
• inibição da liberação de histamina
;
 
 
• diminuição da migraç
ão PMN e monócitos;
 
 
·
 
MECANISMO DA AÇÃO ANALGÉSICA
 
• Bloqueio da formação de PGs por inibição da COX 
;
 
• exceção aos fenamatos que possuem ação antagonista sobre os recep
tores das PGs;
 
 
 
 
·
 
MECANISMO DA AÇÃO ANTITÉRMICA
 
• Bloqueio da formação de PGs por inibição da COX 
 
 
PGE como modulador na regulação da temperatura e ação antipirética relacionada com int
erferência na liberação de 
PGs;
 
 
·
 
AS CICLOOXIGENASES
 
ANALGÉSICOS, ANTITÉRMICOS E ANTIINFLAMATÓRIOS 
 Histórico 
• Séc. XVIII - Infusão de plantas (Salix alba vulgaris) como antipirético 
• 1838: Píria isolou ác. salicílico da salicina 
• 1844: Cahours isolou ác. salicílico do óleo de Gautéria (Wintergreen) 
• 1860: Kolbe e Lautemann obtiveram por síntese 
• 1897: Felix Hoffmann, químico alemão, do laboratório do comerciante Friedrich Bayer e do técnico em tinturaria 
Johann Weskott sintetizou a fórmula do AAS; 
• 1899: Dreser introduziu o uso clínico do AAS; • 1900: BAYER produz 4,2 toneladas; 
 1899: registro ASPIRIN A= acetil spir= flor spirea in= novos medicamentos 
• 1919: marca passa domínio público; 
• 1994: consumo de 50 mil toneladas. 
 
FARMACOLOGIA DA DOR E DA INFLAMAÇÃO - Fisiopatologia da resposta inflamatória e dolorosa 
 Estímulo lesivo celular (físico, químico, biológico) 
Ativação do sistema do complemento; 
Lesão celular e liberação de enzimas intracelulares; 
Liberação e ativação de mediadores Endógenos - cininas: histamina, prostaglandinas, 5-HT peptídeos: angiotensina, 
substância P e BK, acidose tecidual produção de íons K+ e H+;Reação inflamatória aguda alterações morfofisiológicas vasculares, infiltrado celular; 
Sensibilização seletiva por substâncias algésicas durante a inflamação: BK, 5-HT e PGs*; 
 Resolução e cronificação 
*PGI2,PGE1, PGE2 
 
 SISTEMA DE TERMORREGULAÇÃO - Temperatura corporal 
Receptores cutâneos para frio e calor 
Efetuadores ? Fluxo sanguíneo, glândulas sudoríparas e ventilação pulmonar 
Centros Termorreguladores: hipotalâmicos (mediação e modulação: PGs, catecolaminas, cininas, acetilcolina) 
Pirogênios endógenos ? Leucócitos e outras células ? Pirogênios exógenos ? Microorganismos 
Hipotálamo anterior: calor, sudorese, VD hipotálamo posterior: frio, tremor, arrepios, VC 
 
 MECANISMO DE AÇÃO 
Inibição periférica e central da atividade da enzima ciclooxigenase e subsequente diminuição da biosíntese e liberação 
dos mediadores da dor, inflamação, e febre (PGs). 
 
 MECANISMO DA AÇÃO ANTIINFLAMATÓRIA 
• Bloqueio da formação de PGs por inibição da COX ; 
• inibição da liberação de histamina; 
• diminuição da migração PMN e monócitos; 
 
 MECANISMO DA AÇÃO ANALGÉSICA 
• Bloqueio da formação de PGs por inibição da COX ; 
• exceção aos fenamatos que possuem ação antagonista sobre os receptores das PGs; 
 
 MECANISMO DA AÇÃO ANTITÉRMICA 
• Bloqueio da formação de PGs por inibição da COX 
 PGE como modulador na regulação da temperatura e ação antipirética relacionada com interferência na liberação de 
PGs; 
 
 AS CICLOOXIGENASES