Ansiolíticos e Hipnóticos: Mecanismos de Ação e Principais Classes

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Prof. Américo Focesi Pelicioni – 28/4/2019 
 
Ansiolíticos (tranquilizantes, calmantes) e hipnóticos (sedativos, soníferos) 
 
 
Ansiedade: é uma condição clínica que produz sentimento desagradável e angústia 
reacional a uma ameaça vaga ou desconhecida. 
Ansiedade e medo estão relacionados, mas na 
ansiedade não existe um estímulo externo real que 
produza essa reação desagradável. 
https://youtu.be/Tv0gJTBmVuc?t=24 
 
A ansiedade pode ser: 
• Fisiológica: quando existe uma preocupação 
real para uma prova ou uma entrevista, por 
exemplo. 
• Patológica: quando não acompanha uma situação de preocupação específica real. 
Pode apresentar-se de forma isolada como no Transtorno de Ansiedade 
Generalizada, ou acompanhar outras doenças como: 
✓ Síndrome do Pânico, 
✓ Transtorno Obsessivo Compulsivo, 
✓ Transtorno Bipolar de Humor, 
✓ Fobias (Agorafobia, Fobia Social, etc.), 
✓ Transtorno de Estresse pós-traumático, 
✓ Esquizofrenia, entre outros. 
 
Numa crise de ansiedade, o Sistema Nervoso Central (SNC) se torna muito estimulado, 
hiperativo, sobretudo em áreas relacionadas ao sistema límbico, que controla 
comportamentos instintivos e emocionais como impulso sexual, raiva, prazer e 
instintos relacionados à sobrevivência, como reações de defesa contra ameaças ou 
evocadas por situações novas e desconhecidas. 
Quando o Sistema Nervoso está muito ativo, é muito difícil relaxar e iniciar o sono, 
causando insônia e agitação. 
Medicamentos ansiolíticos hipnóticos visam diminuir a influência dos 
neurotransmissores estimulantes (excitatórios) sobre o Sistema Nervoso Central. 
https://youtu.be/Tv0gJTBmVuc?t=24
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O GABA (Ácido gama amino butírico) é o principal neurotransmissor inibidor do SNC 
de mamíferos. 
Quando se liga ao receptor gabaérgico (GABA-A ou GABA-B), abre canais de cloreto 
(Cl-) ou abre canais de potássio, hiperpolarizando o neurônio (o potencial de membrana 
se distancia do potencial limiar de 55 mv, que é o potencial em que muitos canais de 
sódio se abrem). Isso diminui a sensibilidade do neurônio, tornando necessário 
estímulos mais intensos para iniciar um potencial de ação (despolarização). 
 
Glutamato é o principal neurotransmissor estimulador (excitatório) de mamíferos. 
Quando se liga ao receptor glutamatérgico ele promove a abertura de canais de sódio 
(Na+) do neurônio, trazendo o potencial graduado para valores mais próximos ao potencial 
limiar de abertura de canais de sódio, que é de 55 mv, aumentando a sensibilidade do 
neurônio, que passa a requerer menos estímulos para iniciar um potencial de ação 
(despolarizar). 
 
Principais classes terapêuticas ansiolíticas: barbitúricos, benzodiazepínicos e 
imidazopiridinos. 
 
Barbitúricos – São fármacos muito antigos: o ácido barbitúrico (malonilureia ou 
hidropirimidina) foi sintetizado em 1864, por Johann Friedrich Wilhelm Adolf von Baeyer, 
químico alemão de origem judaica. O Veronal ® (barbital) foi 
introduzido no mercado em 1903, e o Luminal ® (fenobarbital) 
é de 1912. 
Nome é homenagem a Santa Bárbara + Ureia (molécula 
precursora dos barbitúricos). 
Inicialmente eram vendidos livremente como analgésicos e 
hipnóticos, até que evidências acumuladas por décadas de 
uso indiscriminado e abusivo (concomitante com álcool), 
levaram à restrição do seu uso. 
 
Mecanismo de ação: 
Os barbitúricos podem agir em praticamente todas as células excitáveis (neurônios e 
miócitos), mas sua ação é mais intensa sobre os neurônios do Sistema Nervoso Central. 
O principal mecanismo de ação dos barbitúricos está relacionado com sua afinidade 
pelos receptores do GABA-A, que ao se ligar a ele, em seu sítio ativo, estimula o 
receptor gabaérgico, induzindo a entrada de cloreto nos neurônios pós-sinápticos, 
causando sua hiperpolarização e com isso, levando a: 
✓ depressão de diversos componentes do SNC 
✓ relaxamento muscular, 
✓ bradicardia, 
✓ bradipneia e 
✓ hipotensão, 
 
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Produzindo, dependendo da dose, nessa ordem: 
✓ alívio da ansiedade, 
✓ sedação, 
✓ sono, 
✓ anestesia, 
✓ coma e 
✓ morte. 
 
Obs. Outro mecanismo de ação proposto para os barbitúricos está relacionado ao 
bloqueio de receptores de glutamato, principal neurotransmissor excitatório do SNC de 
mamíferos, potencializando os efeitos depressores GABAérgicos, mas esse mecanismo 
não é consensual entre os diversos autores. 
 
Principais princípios ativos: 
Fenobarbital, pentobarbital, secobarbital, amobarbital, tiopental, tiamilal, metohexital, 
primidona. 
 
 
Duração de ação: 
Cada barbitúrico apresenta diferentes tempos de duração de efeito, que podem variar de 
poucos minutos a horas, quando administrados nas doses recomendadas. 
Por exemplo, o tiopental usado na anestesia, tem duração ultracurta, permitindo o 
retorno do paciente minutos após a interrupção de sua administração. 
Por outro lado, a duração de ação do fenobarbital, do pentobarbital e do secobarbital 
é de horas, sendo mais adequados, portanto, no tratamento de doenças que necessitem 
que esses fármacos atuem por períodos prolongados, como nas epilepsias, na insônia e 
nos distúrbios de ansiedade. 
 
Principais indicações: 
Epilepsia, ansiedade, hipertensão, insônia, sedação e anestesia. 
 
Principais efeitos adversos: sonolência, depressão, vertigem, náuseas, vômitos, 
diarreia, efeito paradoxal (excitação, hiperatividade, irritabilidade e delírio). 
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Interações medicamentosas: Muito frequentes e com várias classes de drogas. 
É um forte indutor do sistema citocromo P450. 
Potencializa e é potencializado por diversos psicotrópicos, incluindo drogas recreacionais 
e de abuso. 
Obs. o álcool potencializa os efeitos dos barbitúricos: mistura muito perigosa, pois diminui 
a dose letal, que normalmente seria cerca de 10 vezes superior à dose terapêutica. 
 
Tolerância: Barbitúricos são indutores enzimáticos! 
Após algum período de uso, o organismo passa a responder menos à droga por aumento 
na sua taxa de metabolismo e excreção, mas também por certa adaptação do sistema 
nervoso aos efeitos da droga, o que faz o paciente necessitar de doses cada vez mais 
altas para produzir os mesmos efeitos desejáveis, com sérios riscos de intoxicação e 
morte. 
 
Assim, uma dose mais elevada, que seria necessária para induzir o sono ou inibir 
convulsão em um paciente, poderia muito bem causar depressão cardiorrespiratória 
(principalmente quando usada concomitantemente com o álcool ou outros agentes 
ansiolíticos e hipnóticos). 
 
Dependência: barbitúricos podem levar ao desenvolvimento de dependência física ou 
psíquica e o risco de dependência aumenta com aumento de dose e da duração do 
tratamento. 
 
Síndrome de abstinência: A privação da droga em pacientes que a utilizaram por muito 
tempo, e principalmente com dosagens elevadas produz síndrome de abstinência 
transitória, que costuma durar até 2 semanas, acompanhando perda de apetite, 
ansiedade, insônia, sudorese, agitação, náusea, hiperatividade, tremores, câimbras, 
taquicardia, alucinação, delírios, paranoia, febre, convulsões, estados psicóticos, 
exaustão, falha renal, colapso cardiovascular, e até mesmo morte. 
 
Desmame deve ser gradual (por exemplo, 50%, 25% e 25%), ao longo de 6 a 24 
semanas. 
 
Gestação e amamentação: os barbitúricos são contraindicados na gestação por 
apresentarem potencial teratogênico (induzem malformações) e na amamentação, salvo 
orientação médica (quando os benefícios superam os seus riscos). 
 
Intoxicação/superdosagem: barbitúricos são muito seguros (índice terapêutico elevado), 
mas por causarem tolerância, interagirem com álcool e por serem utilizados como drogas 
de abuso, é muito comum causarem morte por parada cardiorrespiratória. 
 
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Benzodiazepínicos (BZD) 
São psicotrópicos obtidos a partir da fusão de um anel benzênicoa um anel diazepínico. 
O clordiazepóxido, foi o primeiro benzodiazepínico sintetizado, ainda na década de 
1950, por Leo Henryk Sternbach, químico polonês de origem judaica, na Indústria 
farmacêutica Hoffmann–La Roche, e entrou no mercado em 1961. 
Poucos anos depois a empresa sintetizou o diazepam (Valium®), que entrou no mercado 
em 1963. 
Os dois benzodiazepínicos foram substituindo aos poucos os barbitúricos e finalmente no 
final da década de 1970, os BZD se tornaram os medicamentos mais prescritos no 
mundo. 
No Brasil a entrada dos benzodiazepínicos no mercado foi um pouco mais tardia, por isso, 
por aqui, os barbitúricos ainda eram muito prescritos para o tratamento da ansiedade e da 
insônia até meados da década de 1980. 
 
O diazepam tem o tempo de meia-vida mais longo e é duas vezes mais potente que seu 
antecessor, o clordiazepóxido. 
 
 
Macanismo de Ação: Os BZD se ligam a um sítio alostérico de receptores gabaérgicos 
específicos, chamados GABA-BZ (um subtipo dos GABA-A), aumentando a afinidade 
do receptor pelo ligante natural, o neurotransmissor GABA. 
 
Quando o GABA se liga ao receptor, permite a entrada de cloreto, hiperpolarizando o 
neurônio, causando: 
✓ depressão de diversos componentes do SNC 
✓ relaxamento muscular, 
✓ bradicardia, 
✓ bradipneia e 
✓ hipotensão 
 
 
 
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Produzindo, dependendo da dose, e nessa ordem: 
✓ alívio da ansiedade, 
✓ sedação, 
✓ sono, 
✓ anestesia, 
✓ coma e 
✓ morte. 
 
Principais Princípios ativos: diazepam, flunitrazepam, triazolam, midazolam, 
oxazepam, lorazepam, clordiazepóxido, temazepam, alprazolam, clonazepam, prazepam 
e bromazepam. 
 
Principais indicações: Insônia, convulsões, abstinência alcoólica, transtornos de 
ansiedade e depressão, medicação pré-anestésica e pré-procedimentos, tetania e outras 
desordens que levam a espasmos musculares e estados de superexcitarão do humor 
(mania). 
 
Efeitos adversos: sonolência, ataxia, amnésia, dificuldade de concentração, dificuldade 
de ereção, diminuição da libido, desinibição e efeito paradoxal (agressividade, mania, 
esquizofrenia, impulsividade e ansiedade). 
 
 
 
Boa noite, Cinderela! Uma das drogas usadas nesse golpe é o flunitrazepam, um 
benzodiazepínico. 
 
 
 
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✓ Os efeitos adversos e farmacológicos dos benzodiazepínicos aumentam quando a 
pessoa consome álcool. 
✓ Os efeitos dos benzodiazepínicos se confundem com os efeitos do próprio 
álcool, facilitando a execução do crime e diminuindo as suspeitas das pessoas que 
estão no entorno, porque a vítima apresenta sintomas de embriaguez. 
✓ A vítima apresenta dificuldade de movimento e de fala, fica desinibida, perde 
parte da capacidade de perceber o perigo, se torna mais colaborativa, 
submissa e com menor capacidade de julgamento, de se defender e de se 
negar a praticar ações consideradas de risco ou reprováveis, de esconder 
informações sigilosas, como senhas, endereço e outras informações pessoais e 
frequentemente perde a memória sobre tudo o que aconteceu. 
O flunitrazepam é um benzodiazepínico muito usado nessa modalidade de crime. 
Quando metabolizado ele produz como principais metabólitos o 7-amino-flunitrazepam 
(inativo) e o N-dimetil-flunitrazepam, que é farmacologicamente ativo, embora em grau 
menor que a molécula original do flunitrazepam. 
Ambos metabólitos são eliminados pelos rins conjugados com o glucorunil, que 
aumenta a hidrossolubilidade desses compostos. 
O Steady State dos metabólitos ativos é alcançado após cinco a sete dias de uso 
contínuo, e a meia-vida dos metabólitos ativos é de 20 a 30 horas. 
Interações medicamentosas: Muito frequente com várias classes de drogas. 
Tolerância: Induzem menos que os barbitúricos, mas também podem necessitar de 
ajustes de doses ao longo do tempo para manter seus efeitos terapêuticos. 
Dependência: pode causar o desenvolvimento de dependência física ou psíquica, e o 
risco de dependência aumenta com aumento de dose e de duração do tratamento. 
Síndrome de abstinência – a retirada abrupta da droga pode causar ansiedade, 
irritabilidade, insônia, fadiga, cefaleia, dores, tremores, sudorese, tonteira, náusea, 
dificuldade de concentração, depressão e alucinações. 
Desmame deve ser gradual (50%, 25% e 25%), ao longo de 6 a 24 semanas. 
Gestação e amamentação – contraindicados – induzem malformações palatinas, 
síndrome de abstinência e depressão respiratória no neonato. 
Intoxicação/superdosagem: BZDs são muito seguros (índices terapêuticos bem 
elevados), e a intoxicação aguda ainda pode ser tratada com flumazenil. 
O flumazenil, além de antídoto para sobredosagem, também é indicado para reverter a 
atividade dos benzodiazepínicos ao final de um procedimento ou de uma cirurgia. 
Flumazenil é um antagonista exclusivamente dos benzodiazepínicos, portanto, não 
reverte os efeitos dos barbitúricos ou de outros anestésicos. 
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Imidazopiridinos – (Hipnóticos não ansiolíticos): 
 
Princípios ativos: Zolpidem, zaleplona, zopiclona, eszopiclona e indiplona: 
 
São hipnóticos não ansiolíticos! 
Destinados ao tratamento da insônia ocasional, 
transitória ou crônica, mas NÃO possuem atividade 
ansiolítica. 
 
 
Mecanismo de ação: Estimulam os receptores gabaérgicos do tipo A (GABA-A) dos 
centros do sono no SNC. 
Possuem latência curta (30 minutos em média) e duração de efeito variável. 
Tolerância: pode apresentar perda de eficácia dos efeitos hipnóticos após uso 
prolongado por algumas semanas. 
Dependência: pode causar o desenvolvimento de dependência física ou psíquica, e o 
risco de dependência aumenta com aumento de dose e de duração do tratamento. 
 
Interações Medicamentosas: Ocorre com muitos medicamentos que agem no sistema 
nervoso central, como antipsicóticos (neurolépticos), hipnóticos, ansiolíticos/sedativos, 
agentes antidepressivos, analgésicos narcóticos, drogas antiepiléticas, anestésicos e anti-
histamínicos. 
São metabolizados pelas enzimas microssomais hepáticas do sistema citocromo P450. 
 
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Ansiolítico não hipnótico: Buspirona: 
É um medicamento da classe das azapironas, não-benzodiazepínico, não barbitúrico, 
com propriedades ansiolíticas, mas que NÃO POSSUI atividade anticonvulsivante, 
miorrelaxante, hipnótica ou anestésica. 
Por isso, são frequentemente chamados de ansioseletivos! 
 
 
A buspirona é bem absorvida pela via oral, mas sofre algum Efeito de Primeira 
Passagem. 
 
Mecanismo de ação: Estimula os receptores serotoninérgicos do subtipo 5-HT1A. 
Além disso, alguns autores indicam que há indícios de que a buspirona produz aumento 
na densidade dos receptores D2 da dopamina no corpo estriado, no sistema 
dopaminérgico nigroestriatal e mesolímbico, de serotonina na rafe e de noradrenalina 
no locus coeruleus. 
Interação medicamentosa: Medicamentos indutores e inibidores enzimáticos, sobretudo 
os que agem sobre a enzima CYP3A34 do citocromo P450 podem diminuir ou aumentar 
os efeitos da buspirona. 
 
Efeitos Adversos: são mínimos em comparação a outros ansiolíticos ou outros 
medicamentos usados para controle da ansiedade. 
Por exemplo, apresenta menor comprometimento psicomotor, letargia e sedação que os 
benzodiazepínicos. 
Os efeitos adversos mais frequentemente observados são tontura, cefaleia, sonolência, 
distúrbios gastrointestinais e insônia. 
Ocasionalmente também foram observados nervosismo, excitação, zumbido, sialosquiese 
(redução ou ausência de saliva), mal-estar, náusea, inquietação, vertigens e fadiga. 
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Agentes anticonvulsivantes (“antiepiléticos”) 
 
Convulsões são desordens do SNC, caracterizadas por impulsos nervosos desordenados, 
ocasionados pelo desequilíbrio entre estímulos excitatórios e inibitórios no SNC. 
https://www.youtube.com/watch?v=bL9PROpCv9sA gênese das crises está relacionada com a instabilidade elétrica das membranas 
celulares dos neurônios, cujo excesso de excitabilidade propaga-se localmente, 
originando crises parciais, ou globalmente, originando crises generalizadas. 
Durante as crises convulsivas observa-se o aumento na atividade excitatória do SNC, 
com extensa liberação de glutamato e aumento nos níveis intracelulares de sódio e cálcio. 
Por outro lado, percebe-se a diminuição na atividade inibitória do SNC, com diminuição 
nos níveis de GABA e dos níveis intracelulares de cloreto e potássio. 
Um episódio convulsivo típico pode acompanhar perda de consciência, diminuição dos 
tônus muscular, alterações sensoriais e de comportamento, sendo a epilepsia a causa 
mais comum de episódio convulsivo. 
As convulsões epiléticas podem ocorrer sem provocação evidente, mas as convulsões 
não epiléticas normalmente são desencadeadas por choques elétricos, hipertermia, 
acidose, alcalose, desidratação e/ou ação de substâncias químicas. 
Um terço das epilepsias apresenta influência genética e as restantes são normalmente 
secundárias a lesões cerebrais como por exemplo, más formações durante a gestação, 
complicações no parto (hipóxia e trauma), traumatismo craniano por acidente, acidente 
vascular cerebral e infecções (meningites). 
Apesar de haver várias drogas com ação anticonvulsivante, cada qual com propriedades 
diversas, muitas delas induzem tolerância, dependência, teratogênese, 
hepatotóxidade e causam interação medicamentosa com diversas drogas. A maioria 
possui índice terapêutico elevado, mas intoxicações graves não são incomuns. 
Muitas das drogas usadas no tratamento da epilepsia são fortes indutores de enzimas que 
fazem parte do complexo do citocromo P450 e de enzimas independentes. 
 
 
 
 
 
 
https://www.youtube.com/watch?v=bL9PROpCv9s
Prof. Américo Focesi Pelicioni – 28/4/2019 
 
Principais drogas utilizadas para controle ou prevenção de eventos convulsivos: 
 
Barbitúricos: fenobarbital, primidona, secobarbital 
Mecanismo de ação: se ligam aos receptores gabaérgicos GABA-A, abrindo os canais 
de cloreto, promovendo entrada de cloreto, tornando os neurônios hiperpolarizados, 
portanto, mais difíceis de despolarizarem. 
 
Benzodiazepínicos: diazepam, clonazepam, 
Mecanismo de ação: Se ligam aos receptores GABA-BZ em um sítio alostérico, 
aumentando sua afinidade pelo GABA, que por sua vez abre canais de cloreto, 
promovendo entrada de cloreto, tornando os neurônios hiperpolarizados, portanto, mais 
difíceis de despolarizarem. 
 
Hidantoínas: fenitoína, fosfenitoína 
• Mecanismo de ação: Bloqueiam canais de sódio 
 
Carboxamidas: carbamazepina, oxcarbamazepina 
• Mecanismo de ação: Aumentam o tempo de inativação de canais de sódio 
 
Ácido valpróico: valproato, divalproato 
• Mecanismo de ação: Aumentam a liberação de GABA, além de reduzirem seu 
metabolismo e recaptação. 
• Há indícios de que também poderiam bloquear canais de sódio e canais de cálcio e 
aumentar a densidade de receptores GABAérgicos. 
 
Outros anticonvulsivantes: 
Etossuccimida: Bloqueia dos canais de cálcio 
Vigabatrina: reduz o metabolismo do GABA por bloqueio da GABA transaminase, levando 
ao aumento do neurotransmissor na fenda sináptica. 
Gabapentina: estimula a síntese de GABA, bloqueia canais de cálcio e aumenta o 
metabolismo do glutamato pela enzima ácido glutâmico descarboxilase. 
Lamotrigina: bloqueia os canais de sódio e canais de cálcio, além de atuar como 
bloqueador na recaptação de serotonina. 
Tiagabina: inibe a recaptação do GABA 
Topiramato: Diminui a atividade dos canais de cálcio e sódio, aumenta a atividade do 
GABA e diminui a atividade do glutamato. 
Zonisamida: Bloqueia canais de sódio e canais de cálcio. 
Levetiracetam e Trimetadiona: Mecanismos de ação ainda são desconhecidos