HORMÔNIOS DO PÂNCREAS

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PÂNCREAS ENDÓCRINO
Função: coordenar fluxo e destino da glicose endógena, AGLs, aminoácidos, entre
outros, e coordenar a distribuição dos nutrientes que vieram das refeições, por meio
de ações no fígado, músculos e tecido adiposo.
Cada ilhota contém: 1) células beta: insulina; 2) células alfa: glucagon; 3) células delta:
somatostatina e 4) células PP: polipeptídio pancreático. Junções comunicantes existem
entre as ilhotas vizinhas e permitem fluxo de moléculas (efeitos parácrinos) e de
correntes elétricas. As ilhotas são bem vascularizadas e tem um fluxo do centro para a
periferia, isso permite que altas concentrações de insulina vindas do núcleo das células
beta banhem as céulas alfas, delta e PP, que ficam nas porções periféricas. Os
hormônios da ilhota são secretados na veia pancreática e seguem para a veia porta,
este arranjo expõe o fígado a níveis hormonais maiores que os demais tecidos.
O fator promotor de insulina 1 (IPF-1) é necessário para a diferenciação
específica das células beta e para indução da síntese de insulina. Insulina e glucagon
agem de forma recíproca, quando um é necessário o outro normalmente não é.
Cada célula beta e alfa possuem uma face basal (arterial) e apical (venosa), na face
lateral correm canalículos que carregam líquido intersticial na direção venosa,
permitindo a exposição da célula às moléculas reguladoras, como a glicose.
ps: os grânulos secretórios estão na face venosa da célula
A amilina também é produto das células beta, entre suas funções elucidadas, está a de
antagonista não-competitivo da insulina (principalmente no músculo), diminuindo a
sensibilidade à insulina no tecido. Além da pancreastatina que atua inibindo a secreção
de insulina. Ambas liberadas no mesmo grânulo e participam de uma
auto-retroalimentação da insulina.
INSULINA
I. SECREÇÃO
Consiste em duas cadeias peptídicas A e B ligadas por duas pontes dissulfídicas. O gene
que direciona a síntese da pré-pró-insulina contém um peptídio-sinal N-terminal, a
cadeia B, um peptídeo conector (C) e a cadeia A. O peptídeo N-terminal é separado e
forma-se a pró-insulina. As cadeias A e B ligadas por pontes são também ligadas ao
petídio C. A molécula resultante de insulina é separada do peptídeo C, embora sejam
retidos nos grânulos e liberados em razões equimolares. A insulina se associa ao zinco
conforme os grânulos amadurecem, formando o núcleo central denso do granulo,
enquanto o peptídeo C fica em áreas periféricas. Sobram 1% de pró-insulina não
armazenada em grânulos - secreção constitutiva de insulina.
A síntese é estimulada pela glicose ou alimentação e é inibida pelo jejum.
Um transportador específico (GLUT-2) concentrados nos microvilos dos canalículos
entre as células beta facilita a difusão da glicose para o centro da célula beta. Isto ajuda
a manter a concentração de glicose dentro dessa célula em um nível igual a do liquido
intersticial. A enzima glicocinase é um sensor fundamental da glicose, o primeiro passo
limitador no uso da glicose pela ilhota é feito por essa enzima ao fosforilar a glicose. A
glicólise subsequente leva ao piruvato, que estimula a liberação da insulina.
Ps1: só estimula se o piruvato for formado intracelularmente.
Ps2: células beta diferem em sua sensibilidade para glicose e apenas algumas
respondem em determinado momento.
A oxidação da glicose aumenta a [ATP] que faz fechar os canais de K+, despolarizando a
célula. Consequentemente, abre-se um canal de Ca++ regulado por voltagem, que
aumenta sua concentração e ativa o mecanismo de exocitose da insulina.
II. REGULAÇÃO DA SECREÇÃO
Quando o suprimento de substrato é abundante, a insulina é secretada, a fim de
estimular o uso desses nutrientes. Se houver ausência do suprimento, a insulina é
diminuída e a mobilização de combustíveis endógenos é aumentada.
A glicose é o estimulante de maior importância em humanos. A secreção possui uma
resposta bifásica ao estímulo: dentro de segundos da exposição a glicose, um pulso
imediato de insulina é liberado e tem seu pico em 1 minuto. Após 10 minutos de
estimulo continuo, os níveis plasmáticos de insulina sobem mais lentamente e atingem
um platô que pode ser mantido.
A glicose dada por VO possui uma maior resposta de insulina, causada por hormônio
do TGI que potencializam a secreção. O peptídeo 1 semelhante ao glucagon (GLP-1) e o
polipeptídio inibitório gástrico (GIP) são importantes insulinogogos. Em contraste,
somatostatina e células intestinais, diminuem a secreção.
Estimulantes: glicose, aminoácidos e AGLs principalmente de cadeias longas (também
estimula apoptose a longo prazo) – CCK , K+, Ca++, adrenalina (simpático) – receptores
beta adrenérgicos, n. vago (parassimpático).
Os níveis plasmáticos aumentam 3 a 10 vezes após uma refeição e atinge seu pico após
30 a 60 minutos. A insulina circula livre e sua meia-vida é de 5 a 8 minutos. Cerca de
50% da distribuição total de insulina é removida no fígado, essa remoção pode ser
modulada pela glicose e refeições. A insulina é metabolizada nos rins e no fígado.
III. RECEPTOR
Receptor A: sistema nervoso, linfocitos e baço. Receptor B: músculo, tecido adiposo,
fígado e rim.
A transdução de sinal ocorre por via tirosina-cinase, ativada quando uma única
molecula de insulina é ligada na subunidade alfa. Uma vez ativada, ela autofosforila sua
subunidade beta em três tirosinas principais, que irão ser fosforiladas em quatro
substratos do receptor de insulina (IRS).
As IRS são fosforiladas iniciam uma cascata ao ativarem a 3-fosfoinositol-cinase (PI3K),
que ativam uma via dependente da proteína cinase B (PKB), responsável pela inserção
do Glut 4. Outro passo iniciado pelas IRS-1 é acionar a via de sinalização Ras, levando
ao aumento da expressão de genes e do crescimento através de MAP cinases.
A proteína adaptadora APS também está relacionada com via de sinalização de uma
pequena proteína G (Ras).
IV. AÇÕES
A) CARBOIDRATOS
Fígado: promove o armazenamento de glicose como glicogênio ao mesmo tempo em
que inibe a glicogenólise hepática. Além disso, inibe a gliconeogênese.
Músculo: estimula o influxo de glicose para armazenamento.
Tecido adiposo: esterificação de ác. Graxos e seu armazenamento como triglicerideos
B) GORDURAS (melhorar o armazenamento e bloquear a mobilização e a oxidação dos
ácidos graxos)
Fígado: anticetogênica (inibe carnitina aciltransferase) e lipogênica, aumentando a
síntese de colesterol e triglicerídeos.
Tecido adiposo: a insulina reduz a lipólise e liberação de corpos cetônicos, ao inibir a
atividade da enzima lipase hormônio-sensível. O armazenamento de gordura é
estimulado
Músculo: inibição da lipase lipoproteica e lipólise dos depósitos de triglicerídeos.
C) PROTEÍNAS
Hormônio anabólico: Aumenta a captação de proteínas e aminoácidos
Durante uma refeição rica em proteínas, o aumento nos níveis de insulina limita a
elevação dos níveis plasmáticos de aminoácidos. A insulina inibe a proteólise.
GLUCAGON
I. ESTRUTURA E SINTESE
Sintetizado a partir de um precursor pré-pró-glucagon pela celula alfa das ilhotas. Nas
células intestinais, esse precursor produz peptídeos semelhantes ao glucagon. Tanto a
glicose quanto a insulina diminuem sua síntese.
O glucagon formado é armazenado em grânulos, processo no qual é inibido na com
baixos níveis de Ca++ intracelular.
II. REGULAÇÃO
O principio que governa a secreção é a manutenção da normoglicemia face a uma
demanda tissular de glicose, logo, age para aumentar os níveis de glicose circulantes. A
secreção também é estimulada por refeições proteicas, porém, essa resposta pode ser
diminuida se a glicose for administrada junto.
GLP-1, secretina e somatostatina inibem sua liberação. Enquanto jejum por vários dias,
exercícios de intensidade e liberação de ACh aumentam a secreção.
III. AÇÕES
Se liga a um receptor no fígado e estimula AMP-c que ativa PKA, a qual irá converter
fosforilase cinase inativa na sua forma ativa e a taxa de glicogenólise aumenta. Além
disso,estimula a gliconeogênese e inibe glicólise. A concentração celular do regulador
frutose-2,6-bifosfato vai determinar a via metabólica a seguir.
SOMATOSTATINA
Sintetizada pelas células delta e intestinais, sua secreção é estimulada por glicose
aminoácidos, AGLs, glucagon, ACh e beta-adrenérgicos. É inibida por insulina e
alfa-adrenérgicos.
Inibidor potente da secreção de insulina e glucagon – diminui também a taxa de
assimilação dos nutrientes no TGI