Síndrome X Frágil: Genética Médica

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Síndrome X-Frágil- Genética Médica
Caroline Fernandes T79
Introdução
● Síndrome de X frágil (SXF) ou Síndrome de
Martin-Bell
● Gene afetado: FMR1 - fragile X mental
retardation 1 -Gene metilado = produto proteico
não expressado
● Localização cromossômica: Xq27.3
● Prevalência: 10-50 / 100.000
↠ homens: 14/ 100.000 *
↠ mulheres: 7/ 100.000 *
* para a presença de mutação completa
Prevalência de 1:4000 em homens e 1:8000 em
mulheres
● Hereditariedade: Ligado ao X dominante
● Idade de início: Neonatal, Infância
● Código CID: Q99.2- Cromossomo X frágil
● Causa mais comum de perturbação do
desenvolvimento intelectual hereditário
● Causa monogênica mais comum de
perturbação do espetro do autismo
Histórico:
● Lubs: descreveu a síndrome
● 1981: Richards et al demonstrou que as
síndromes descritas em 1943 e 1969 eram as
mesmas
● 1984: Lubs descreveu as características faciais
● 1991: identificação e sequenciamento do gene
Diagnóstico clínico:
A SXF representa cerca de 30% de todos os
casos de atraso mental ligado ao X, sendo a causa
hereditária e a segunda causa genética mais comum
de déficit cognitivo!! - ao avaliar um indivíduo com
déficit cognitivo significativo, bem como com autismo
inexplicável, deve-se suspeitar de SXF -
A deficiência intelectual é considerada a maior
manifestação clínica da Síndrome do X Frágil;
➢ O atraso na realização de marcos motores e fala
são aparente nos primeiros anos de vida;
➢ Limitação da capacidade de aprendizado,
movimentação e auto expressão.
Problemas de comportamento são
proeminentes nos homens e fazem-se presente em
aproximadamente 50% das mulheres;
➢ sintomas de TDAH;
➢ problemas com controle de impulso;
➢ estereotipias de distração, como agitar as mãos;
➢ contato visual deficiente (aversão ao olhar);
➢ acessos de raiva e irritabilidade;
➢ transtorno obsessivo-compulsivo;
➢ agressão e comportamento autolesivo, como morder
as mãos
Autismo:
● O transtorno do espectro autista (TEA) está
presente em 50%-70% dos indivíduos com
SXF;
● Quando presente, tende a estar associado a
problemas comportamentais mais graves e a
uma taxa aumentada de convulsões.
● Diagnóstico Clínico:
SXF é a causa conhecida mais comum de autismo,
sendo responsável por 2-3% de todos os casos de
TEA!
Etiologia:
● Em > 99%² dos casos, a SXF é explicada pela
expansão de um trinucleotídeo com repetições
CGG na região promotora do gene FMR1,
ocorrendo na região 5’ não traduzida deste
gene;
● Em alguns casos (<1%), podem ocorrer uma
variante de sequência, uma deleção parcial ou
uma deleção completa de FMR1
● Localizado no braço longo do cromossomo X -
região cromossômica Xq27.3;
● É um gene altamente conservado em
mamíferos
● É responsável pela codificação de, ao menos,
12 tipos diferentes de RNAm, participando da
formação/ composição dos tecido epitelial,
cerebral e testicular (regula a tradução)
● A expressão de FMR1 resulta na proteína
FMRP.
FMRP:
Associada a plasticidade sináptica e a
modulação em todo o cérebro, bem como a regulação
de outras proteínas;
● O silenciamento de FMR1 resulta na ↡/Ø
expressão da FMRP; Metilação (CH3)/
Modificação das marcas de histonas
➢ nível de FMRP produzido ↓ (processo de formação
neuronal) ~ grau de déficit cognitivo ↑
*Alterações causadas pela ausência ou deficiência de
FMRP
Fenótipo da pré-mutação- FXTAS
● Síndrome de tremor/ataxia associada ao X-frágil
(FXTAS): doença neurológica progressiva de
início tardio
➢40% de homens hemizigóticos para pré-mutação
➢16-20% de mulheres heterozigotas para pré-mutação
● Toxicidade do RNA
● Manifestações clínicas:
➢ Tremor de intenção
➢ Ataxia de marcha cerebelar
➢ Lentidão de movimentos
➢ Diminuição da expressão facial
Contribuem para a variação clínica:
1. Sexo
2. Magnitude do Déficit de proteína FMRP
3. Grau de metilação
4. Mosaicismo
5. Tipo de mutação completa\parcial
OBS: avaliação clínica do ângulo auriculomastóideo
usado para diagnóstico de orelhas proeminentes.
+ Hábitos de morder as mãos
+ Dentes apinhados com má oclusão.
Hereditariedade:
Padrão dominante ligado ao cromossomo X;
➢Mulheres portadoras da mutação completa tem 50%
de chance de transmitir à prole;
➢Homens portadores da mutação completa, e portanto
afetados, terão chance de 100% de filhas portadoras
(afetadas ou não) e nenhum filho afetado
*Mulheres portadoras da pré-mutação podem ter filhos
e filhas portadores do cromossomo x frágil; Esse
fenômeno não costuma ser observado em homens
portadores da pré-mutação
Aconselhamento genético:
Atentar para:
➢ Gestações de portadoras da pré-mutação*;
Atenção, a genotipagem de trinucleotídeos AGG pode
ser útil para avaliar o risco de expansão do alelo na
transmissão e consequente transmissão do gene com
a mutação completa.
➢ Portadores da pré-mutação com envolvimento
clínico significativo;
➢ Os riscos de recorrência variam de acordo com o
sexo do portador.
❖ A consulta de Aconselhamento Genético está
indicada para investigação e identificação dos
familiares em risco, decisões sobre testes genéticos,
opções reprodutivas e diagnóstico pré-natal.
Atualmente, por meio da fertilização in vitro
(FIV), é possível que seja realizado o diagnóstico
pré-natal (PGD) de embriões acometidos pela SXF;
● No Brasil, nesses casos, é permitido a
realização da escolha do sexo do embrião;
● Indicação: casais que já tenham,
comprovadamente, um alelo FMR1 expandido
(ou alterado) em algum membro da família.
Testes de diagnóstico:
Desde a descoberta da base molecular do SXF,
os testes citogenéticos para seu diagnóstico têm sido
menos utilizados, mas não foram totalmente
abandonados;
Cariótipo
➢ Vantagem: Analisa todos os cromossomos;
➢ Desvantagem: Alto risco de falso negativo;
Reação em cadeia de polimerase (PCR):
➢ Identificar e dimensionar, com exatidão, a região de
repetições do trinucleotídeo CGG de FMR1;
➢ Capaz de diagnosticar e determinar tanto
pré-mutações, quanto mutações completas.
Southern Blot:
➢ Analisa o valor aproximado de repetições, determina
o estado de metilação do gene FMR1 e identifica
mosaicismo.
Quando nenhuma expansão de repetição CGG
é detectada, mas ainda há suspeita de FXS, as opções
são realizar um painel multigene ou um teste genômico
abrangente:
➢ Painel multigene: analisa o FMR1 e outros genes
de interesse, detectando duplicações ou deleções do
gene;
➢ Teste genômico abrangente (sequenciamento de
exoma ou sequenciamento de genoma): identifica
mutações em ponto.
Tratamento:
Quanto mais precoce o diagnóstico, melhor. Controle
de sintomas associados pois não há cura:
➢ Distúrbios cognitivos comportamentais;
➢ Distúrbios psiquiátricos;
Terapia medicamentosa: Convulsões, TDAH,
irritabilidade, agressividade e tiques;
Estimulantes e inibidores seletivos da recaptação da
serotonina (ISRS): ansiedade / comportamentos
obsessivo-compulsivos
Antipsicóticos atípicos: comportamentos agressivos /
autismo
Pacientes se beneficiam :
● Musicoterapia;
● Psicoterapia;
● Fonoaudiologia;
● Acompanhamento psicopedagógico, entre outros.
Estudos de intervenção + X-frágil + Fase 3 e 4
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