Hemoglobinopatias: Alterações na Hemoglobina

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Gabriela Lopes - Txxx 
Hemoglobinopatias 
 Patologia causada por uma alteração 
(um defeito) na hemoglobina, proteína 
presente nos eritrócitos. 
 Os genes que codificam para 
hemoglobina estão organizados em 
“clusters” nos cromossomos 11 e 16 
 Anomalias hereditárias da Hb: Mutação 
genética que acarreta na substituição 
de um AA, formação de uma estrutura 
anormal de hemoglobina, mudanças 
clínicas insignificantes ou doenças 
graves. 
 
Tipos de hemoglobinopatias: 
1) Alterações de resíduos de aminoácidos no 
interior da hemoglobina 
 São mutações que alteram o caráter 
hidrofóbico da cavidade na qual o 
grupo heme se 
aloja, desestabilizando a estrutura da 
molécula (Hb instável). 
 Há a formação de corpúsculo de Heinz 
– consiste na precipitação de 
hemoglobina, e são visualizados como 
corpos aderidos a membrana interna 
dos eritrócitos de pacientes portadores 
de anemia hemolítica associada a 
hemoglobina instável. 
Ex: Hb Hammersmith  Mutação na β 
Phe (apolar) 42 Ser (polar sem carga): 
alteração de uma fenilalanina por uma 
serina, causando o impedimento da 
ligação do grupo heme. 
 
 Hb Bibba  Mutação na α Leu (apolar) 
136 Pro (apolar): a substituição de uma 
leucina por uma prolina leva ao 
rompimento da α-hélice, 
desestabilizando a molécula e 
formando uma Hb instável. 
 
 Hb Savannah  β Gly (apolar) 24 Val 
(apolar): a questão não é nem trocar 
polar por polar, mas AA diferentes. A 
presença da Gly (aminoácido com a 
menor cadeia lateral) na molécula 
facilita a formação da α-hélice, com 
sua substituição por uma Val ocorre o 
rompimento da α-hélice, 
desestabilizando a molécula e 
formando uma Hb instável. 
 
 Hb Philly  β Tyr (apolar) 35 Phe 
(apolar): com a substituição de uma Tyr 
por uma Phe a molécula de Hb perde a 
capacidade de fazer uma ligação de 
hidrogênio entre α1β1 (α2β2), 
desestabilizando a molécula e 
formando uma Hb instável. 
 
 Hb Bristol  β Val (apolar) 67 Asp (polar 
negativo): com a substituição de uma 
Val por um Aspartato ocorre a oclusão 
parcial da cavidade de ligação com o 
O2 Formação de uma Hb instável, e 
enfraquecimento da ligação do grupo 
heme. 
2) Alterações que estabilizam a 
Metaemoglobina (HbM) 
 Alterações estruturais, que impedem a 
conversão do estado férrico (Fe3+ ou 
seja, baixa ligação com o O2) para o 
estado ferroso (Fe2+ ou, seja alta 
ligação com o O2). 
 Portadores apresentam 
metaemoglobina (HbM); 
 Eliminam a ligação de O2 da 
subunidade (não conseguem ligar com 
O2) 
 Mutações permitem ligação do Fe com 
Oxigênio gerando um superóxido 
 Observada somente na forma 
heterozigota 
 Os individuos são ciánoticos (pele e 
mucosa azulada) e apresentam sangue 
escuro devido a falta de O2 (alta 
concentração de Hb-desoxi) na 
circulação arterial 
Ex: Hb Boston Mutação na α His(polar 
positivo) 58 Tyr(apolar). 
Hb Milwaukee  β Val (apolar) 67 Glu 
(polar negativo). 
 
 
 
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3) Alterações que afetam o contato alfa1 
Beta2 
 Afetam a estrutura quartenária da Hb 
 Aumentam (estado R) ou diminuem 
(estado T) a afinidade com O2 
 A caracteristica da cooperatividade da 
molécula é alterada, pois a 
capacidade de transição entre estados 
é mudada 
 Hb Yakima  β Asp (polar negativo) 99 
His (polar positivo): libera menos O2 nos 
tecidos, pois se mantém no estado R 
(Hb-oxi). 
Hb Kansas  β Asn (polar sem carga - 
asparagina) 102 Thr (polar sem carga - 
treonina) : libera mais O2 nos tecidos, 
pois se mantém no estado T (Hb-
desoxi), tendo maior afinidade com o 
BPG. 
 
4) Alterações de resíduos de aminoácidos na 
superfície da hemoglobina 
 No AA 6 desta proteína, tínhamos que 
ter um glutamato (polar negativo), 
porém ele sofre uma mutação para 
uma valina (apolar). No teste do 
pezinho, descobre-se essa mutação. 
 
 Por que o gene mutado tem maior 
incidência na população 
afrodescendente? Simplesmente por 
causa da seleção natural. Ele possuia 
resistência à malária devido a sua 
hemoglobinopatia. Já quem tem traço 
falciforme, pode adquirir a malária, mas 
não irá morrer em decorrência da 
doença. 
 
 OBS: A formação de fibras dentro da 
célula a fim de “fugir” da água, é 
chamada de polimerização. Quanto 
mais fibras, mais em forma de foice a 
hemoglobina vai estar podendo romper 
a hemácia (anemia hemolítica). 
 
 Quando a hemoglobina está ligada ao 
Oxigênio, a Valina fica mais 
interiorizada na molécula, causando 
menos polimerização da proteína, não 
formando hemácias em forma de foice. 
Quando a hemoglobina não está 
ligada ao Oxigênio (por exemplo 
durante um exercício prolongado), a 
Valina vai ficar mais exteriorizada da 
molécula, causando mais 
polimerização da proteína, formando 
hemácias em forma de foice. 
 
 
 No baço o heme é transformado em 
biliverdina e depois em bilirrubina não-
conjugada(não está ligada ao ácido 
glicurônico), a qual é apolar. Após isso, 
vai para o fígado através da albumina, 
ocorrendo a reação de conjugação 
com a ajuda da enzima UDP-glucuronil 
transferase (reação resulta na junção 
da bilirrubina com o ácido glicurônico), 
produzindo a bilirrubina conjugada 
(polar). A bilirrubina conjugada será 
armazenada na vesícula biliar, que irá 
ser liberada no duodeno após a 
ingestão de gordura. As bactérias 
presentes no duodeno irão transformar 
a bilirrubina conjugada em 
urobilinogênio, a qual produzirá no rim 
a urobilina (responsável pela cor da 
urina) e no intestino grosso o 
estercobilinogênio (responsável pela 
cor das fezes). 
Em indivíduos com anemia falciforme, grande 
parte das hemoglobinas não conseguem 
transformar a bilirrubina não-conjugada em 
conjugada no fígado, dessa maneira a 
albumina percorre a corrente sanguínea com 
a bilirrubina não-conjugada e aos poucos se 
deposita na mucosa, caracterizando a cor 
amarelada no indivíduo. 
 
 Os sintomas são: Dor forte provocada 
pelo bloqueio do fluxo sanguíneo e 
pela falta de oxigenação nos tecidos; 
dores articulares; fadiga intensa; palidez 
e icterícia; atraso no crescimento; 
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feridas nas pernas; tendência a 
infecções; cálculos biliares; problemas 
neurológicos, cardiovasculares, 
pulmonares e renais; priapismo. 
 
Tratamento: a Hidroxiureia aumenta a 
produção de óxido nítrico, promovendo uma 
vasodilatação e reduzindo o processo de 
hemólise. A droga aumenta a produção da 
subunidade , formando mais HbF do que HbS. 
Desse modo, reduz-se a polimerização da Hb, 
diminuindo a formação de hemácias em 
forma de foice. 
 
No Geral: 
Hb C 
 Menor solubilidade; 
 Formação de cristais (cristalização); 
Não há polimerização, nem 
vasoclusão; 
 Confere proteção contra malária. 
 Geralmente inócuas (que não causam 
danos); 
 Normalmente essas alterações 
ocorrem em resíduos de aminoácidos 
que não apresentam papel funcional 
específico; 
 Exceção: a mutação que ocorre na 
subunidade β dando origem a HbS 
(sickle = foice) é em um resíduo resíduo 
de aminoácido aminoácido com papel 
funcional funcional e causa anemia. 
Ex: HbC β Glu (polar negativo) 6 Lys 
(polar positivo): menor solubilidade, 
formação de cristais, não há 
vasoclusão nem polimerização. 
HbO  β Glu (polar negativo) 121 Lys 
(polar positivo): Condição 
assintomática no heterozigoto HbO/A, 
com anemia falciforme com HbO/s e 
HbO/Talassemia heterozigoto com 
anemia severa. 
 
Hb O 
 Condição assintomática (heterozigoto, 
HbO/A); 
 Eventualmente apresenta uma leve 
anemia microcítica; 
Hb O 
 HbO/S (heterozigoto com falcimorme) = 
HbS; 
 HbO/β-talassemia (heterozigoto com 
talassemia) = anemina severa; 
 Homozigotos (HbO/O) são 
extremamente raros. 
 
Hb E 
 Hemoglobina, em si, não apresenta 
grandes alterações funcionais; 
 Condições assintomáticas em 
heterozigose (HbE/A); 
 Em homozigose (HbE/E), os sintomas são 
similares a β-talassemia; 
 Mutação adiciona um sítio de splicingalternativo. 
 
Hb S 
 Mutação que altera o carater 
hidrofílico da superfície da 
hemoglobina; 
 Polimerização da hemoglobina; 
 Falcização da hemácia; 
 Vasoclusão; 
 Dor (liberação de citocinas), edema 
mão-pé, priaprismo; 
 Hipovolemia (circulação esplênica 
prejudicada); 
 Formação de radicais livre danosos a 
membrana celular; 
 Formação de corpúsculo de Heinz; 
 Anemia hemolítica; 
 Cansaço constante; 
 Icterícia (Heme ---- Bilirrubina/pigmento 
amarelada). 
5) Alterações estequiométrica na produção 
de hemoglobina 
TALASSEMIA 
É uma doença hereditária caracterizada por 
redução da taxa de síntese de uma das 
cadeias polipeptídicas que formam a 
hemoglobina, acarretando em sintomas de 
anemia. 
O traço talassêmico é, em geral, 
assintomática. 
Os sintomas são: Fadiga, palidez, pele 
amarela (bilirrubina), deformidades ósseas 
(aumento na medula óssea), crescimento 
lento, inchaço abdominal 
(hepatoesplenomegalia), infecções (baço 
defeituoso) e urina escura (ferro, 
urobilinogênio). 
OBS: esplenomegalia - baço aumentado. 
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hepatomegalia - fígado aumentado. 
Tratamento: Alimentação controlada - ( 
Intermediária:-Vit D e Ca+2 para os ossos- 
Ácido Fólico produção produção de cél. do 
sangue -(Talassemia Maior- Evitar 
alimentos com Ferro - Leite e derivados, 
derivados, chá preto são quelantes quelantes 
de Ferro). Transfusão sanguínea frequentes ( 
Talassemia Maior). Medicações quelantes de 
Ferro -Excesso de Ferro causa danos ao 
coração, fígado (Talassemia Maior). 
 
α-Talassemia 
 Portador assintomático: perda de 
função de 1 dos 4 genes α . 
 Traço talassêmico: perda de função de 
2 dos 4 genes genes α. 
 Assintomático, hemograma com 
anemia microcítica e hipocrômica. 
 Doença de hemoglobina H: perda de 
função de 3 dos 4 genes α. Anemia 
hemolítica, 
esplenomegalia (destruição de hemácias 
defeituosas), alterações esqueléticas 
(aumento da eritropoiese pela medula 
óssea). 
 Hidropsia fetal: perda dos quatro genes 
α. Incompatível com a vida. Hb Bart 
(γ4). 
β-Talassemia 
 Dois alelos da cadeia β; 
 Heterozigose: β-talassemia menor 
(traço β-talassêmico), geralmente 
assintomática; 
 Homozigose: β-talassemia maior 
(anemia mediterrânea = severa); 
 HbA1 (α1β1α2β2) – 98% (normal) 
 HbA2 (α1δ1α2δ2) – 2% (normal) 
β-Talassemia - dois alelos da cadeia 
β; Heterozigose: β-talassemia menor 
(traço β-talassêmico), geralmente 
assintomática; Homozigose: β-
talassemia maior (anemia mediterrânea 
= severa); 
HbA1 (α1β1α2β2) – 98% (normal) 
HbA2 (α1δ1α2δ2) – 2% (normal) 
α-Talassemia - portador assintomático: 
perda de função de 1 dos 4 genes α