IMUNOLOGIA DOS TUMORES

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IMUNOLOGIA DOS TUMORES
INTRODUÇÃO
- o câncer é um grave problema e uma das
causas mais importantes de morbidade e
mortalidade em crianças e adultos
- a letalidade dos tumores malignos deve-se ao
seu crescimento descontrolado, causando
danos e prejuízos funcionais
- CÉLULAS CANCEROSAS: características que
possibilitam esse crescimento desordenado
1. alterações da regulação da proliferação
celular
2. resistência à morte por apoptose
3. capacidade de invadir os tecidos dos
hospedeiros e formar metástases para
locais distantes
4. evadir os mecanismos de defesa imune
- são diversos os mecanismos/fatores que estão
envolvidos com a patologia molecular do
câncer:
1. autossuficiência nos sinais de
crescimento → contribui para que essas
células possam apresentar crescimento
desordenado
2. insensibilidade aos sinais de
anti-crescimento → pontos de controle
do ciclo/proliferação celular podem não
estar funcionando nessa células e
contribuir para seu crescimento
desordenado
3. evasão à apoptose
4. angiogênese sustentada → importante
para mutação das células cancerosas
capazes de invadir tecidos e realizar
metástase
VISÃO GERAL DA IMUNIDADE TUMORAL
- experimento em que tumores pudessem induzir
respostas imune: 1950
→ tumores foram induzidos como carcinógeno
químico e essas células tumorais foram
transferidos entre camundongos
→ foi observado que este tumor foi esse
excisado e transplantado para outro
camundongo singênico, o que ocorreu o
crescimento tumoral
→ se essas células do tumor original forem
transplantadas de volta para o hospedeiro
original, não há crescimento tumoral
→ esse mesmo camundongo que havia se
tornado imune ao seu tumor original é incapaz
de rejeitar tumores induzidos por mesmo
carcinógeno de outro camundongo
→ células TCD8 de um portador de tumor,
podem transferir imunidade protetora contra o
tumor para um animal livre de tumor
→ a resposta do tumor é eficaz e surge
naturalmente e parece ser mediada por células
T, além disso apresenta um características da
resposta imune adaptativa por apresentarem
especificidade e memória
- VIGILÂNCIA IMUNE: capacidade do sistema
imune de detectar e destruir células tumorais
1. FASE DE ELIMINAÇÃO: o sistema imune
reconhece e destrói células tumorais em
potencial
→ quando um tumor surge, inúmeras células
imunes podem reconhecer e eliminar esse tumor,
mas células variantes surgem e podem ser mais
resistentes para serem mortas → conseguem
sobreviver ao ataque do sistema imune e iniciar
a fase de equilíbrio
2. FASE DE EQUILÍBRIO: se a eliminação não é
realizada com sucesso, as células tumorais
sofrem modificações ou mutações que
objetivam sua sobrevivência, como resultado da
pressão seletiva imposta pelo sistema imune
imune (imunoedição)
→ com o passar do tempo, variantes do
tumorais se desenvolvem devido a essas
alterações/mutações que permitem que essas
células escapem do sistema imune e sobrevivam
a essa pressão seletiva imposta pelo sistema
imune
→ as células que escapou entrou na fase três
3. FASE DE ESCAPE: as células tumorais
acumulam mutações suficientes para enganar
as atenções do sistema imune, o tumor é então
capaz de crescer desimpedido e de tornar-se
clinicamente detectável
→ podem escapar dos mecanismo de morte e
recrutar células reguladores para se protegerem
e se espalharem até tornarem clinicamente
detectável
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- O sistema imune pode ser ativado para
eliminar eficazmente as células tumorais e
erradicar tumores
→ a existência de uma imunidade antitumoral
que pode envolver diferentes tipos de celulares
indica que tumores expressam antígenos que
que são reconhecidos como estranhos pelo
hospedeiro
ANTÍGENOS TUMORAIS
1. ANTÍGENOS ESPECÍFICOS DO TUMOR:
expressos em células tumorais mas não em
normais
→ alguns desses antígenos são exclusivos de
alguns tumores enquanto os outros são
compartilhados de tumores do mesmo tipo
2. ANTÍGENO ASSOCIADOS AO TUMOR:
antígenos tumorais que também são expressas
em células normais
→ na maioria dos casos esses antígenos são
constituintes celulares normais cuja expressão é
desregulada ou aberrante nos tumores
TIPOS DE ANTÍGENOS TUMORAIS
1. PRODUTOS DE GENES MUTADOS -
específicos
- são proteínas diferentes dos presentes em
células normais, sintetizadas por oncogênese
(proco-oncogênese: gene normal que sofre uma
mutação = oncogênese)
- esse genes são produzidos por mutações
pontuais, deleções, translocações
cromossômicas ou inserções de genes virais que
afetam os proto-oncogenes celulares ou gene
supressores de tumor
→ essas alterações resultam em genes alterados
que não estão presentes na células normais, os
peptídeos codificados por eles não induzem
auto-tolerância, podendo estimular as células T
do hospedeiro
→ uma célula normal apresenta peptídeos
próprios ligados ao MHC - quando ocorre uma
mutação pontual numa proteína própria,
permite a ligação de uma de um novo peptídeos
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a essa molécula de MHC e esse novo peptídeos
não é aquele que a célula normalmente
apresenta e pode estimular uma resposta
contra ele
→ além disso uma mutação pontual de um
peptídeos próprio cria um novo epítopo para o
reconhecimento das células T que também é
diferente daquele que as células normais
apresentam é isso também pode resultar na
estimulação da resposta imune
2. PROTEÍNAS CELULARES NÃO MUTADAS
MAS ANORMALMENTE EXPRESSADAS -
associados
- antígenos tumorais que induzem respostas
imunes podem ser proteínas celulares normais,
que são anormalmente expressadas na células
tumorais
→ alguns são proteínas não mutadas
produzidas em níveis baixos nas células normais
e super expressadas nas células tumorais
- exemplo: tirosinase, uma enzima envolvida na
biossíntese da melanina expressa nos
melanócitos normais e nos melanomas
→ acredita-se que a tirosinase seja produzido
em quantidades tão pequenas e em tão poucas
células que não é reconhecida pelo sistema
imune e não induz tolerância
→ portanto o aumento da quantidade
produzida pelas células de melanoma pode
desencadear respostas imunes
- as células tumorais apresentam várias
anormalidades na expressão gênica, incluindo
ativação de genes que codificam proteínas de
linhagem germinativa - antígenos de
câncer/testículos que são proteínas expressas
nos gametas e trofoblastos
- essas foram denominadas proteínas MAGE -
melanomas, carcinomas da bexiga, da mama, da
pele, do pulmão, da próstata e alguns sarcomas,
bem como testículos normais
- peptídeos derivados dessas células podem ser
apresentados às células T por moléculas de
MHC de classe I
- essas proteínas de linhagem germinativo são,
portanto, específicas de tumor na sua expressão
com antígeno
→ exemplo: uma célula normal apresenta
peptídeos próprios ligados a uma molécula de
MHC. Em algumas células ocorre a reação de
genes das células germinativas em uma célula
tumoral, por exemplo, que não são normais. Na
célula diferenciada isso resulta na apresentação
de novos peptídeos ao sistema imune adulto, ou
seja, na célula adulta esses genes da linhagem
germinativa não são geralmente expressos e por
isso, então, como passam a ser expressos na
idade adulta podem levar a ativação de genes
do sistema imune
→ em alguns casos uma proteína própria pode
ser superespressada e pode modificar a
densidade da apresentação dos peptídeos,
permitindo o reconhecimento dele pelas cel T
3. ANTÍGENOS DE VÍRUS ONCOGÊNICOS -
específicos
- os produtos de vírus Oncogênicos funcionam
como antígenos tumorais e induzem respostas
de células T específicas que podem servir para
erradicar tumores
- em tumores induzidos por vírus de DNA, os
antígenos proteicos codificados pelos vírus são
encontrados no núcleo, citoplasma ou
membrana plasmática das células tumorais
- estas proteínas virais sintetizadas
endogenamente podem ser processados e
apresentadas por moléculas de MHC na
superfície da célula tumoral - pode ativar o
sistema imune
- como os peptídeos virais são antígenos
estranhos, os tumores induzidos pelos vírus de
DNA estão entre os tumores mais imunogênicos
conhecidos- Papiloma Vírus Humano (HPV) - associado ao
carcinoma do colo do útero, orofaringe e em
outros locais
→ a oncogenicidade do HPV está relacionada a
expressão de duas oncoproteínas virais (E6 e E7)
- se ligam a Rb e p53, neutralizando sua função
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→ alguma proteína viral em se associar a
proteína p53 envolvida no controle expressão da
atividade de genes envolvidos com a
interrupção do ciclo celular reparo do DNA
senescência e apoptose - a interação essa
proteína com p53 leva ao bloqueio da apoptose,
por exemplo
→ a sua associação com a RB (gene envolvido
com o ciclo celular) inibe sua função e interfere
no ciclo celular
- os antígenos tumorais codificados pelos vírus
não são exclusivos para cada tumor, mas são
compartilhados por todos os tumores induzidos
pelo mesmo tipo de vírus
- a constatação de que as respostas imunes
contra o vírus protegem os indivíduos de
cânceres induzidos pelos vírus levou ao
desenvolvimento de vacinas contra vírus
oncogênicos
- exemplo
→ vacina contra o HPV - usada atualmente por
homens e mulheres, têm reduzido a incidência
de lesões uterinas pré malignas e mulheres
vacinadas
→ a vacina é composta por proteínas
recombinante do capsídeo e do HPV de cepas
oncogênicas Mais comuns, que formam as
partículas semelhantes ao vírus livres do
genoma viral
- vírus tumorais de RNA (retrovírus) são
importantes causas de tumores em animais
- produtos de oncogênese retrovirais,
apresentam as mesmas potenciais propriedades
antigênicas que os oncogenes celulares
mutados
- único retrovírus humano bem definido
conhecido por causar tumores é o vírus
linfotrópico da célula T humana tipo 1 (HTLV-1),
agente etiológico da leucemia/linfoma de
células T de adultos (ATL) um tumor maligno de
células TCD4
- não está esclarecido se a resposta imune
contra antígenos de vírus desempenha um
papel na imunidade protetora contra o
desenvolvimento de tumores
- pacientes com ATL estão imunossuprimidos,
provavelmente porque o vírus infecta as células
TCD4 e induz alterações funcionais nessa
células
- vírus linfotrópico de células T humanas (HTLV-1)
- leucemia/linfoma de células T (Japão e da
bacia do Caribe)
- o genoma do HTLV-I codifica uma proteína TAX
viral que transativa genes citocinas e seus
receptores nas células T infectadas
- isto estabelece circuitos de sinalização que
estimulam a proliferação de células T
- essas células estão em risco maior de
mutações secundárias - leucemia monoclonal
4. ANTÍGENOS ONCOFETAIS - associados
- são proteínas expressas em níveis elevados
tanto nas células cancerosas como em
condições normais de desenvolvimento de
tecidos fetais, mas não em adultos
- acredita-se que os genes que codificam estas
proteínas são silenciados durante o
desenvolvimento e são reativados na
transformação maligna
- não há evidências de que os antígenos
oncofetais sejam importantes indutores ou alvos
da imunidade antitumoral
- os dois antígenos oncofetais mais bem
caracterizados são o antígeno
carcinoembrionário (CEA e a alfa-fetoproteína
(AFP)
- antígeno carcinoembrionário (CEA): proteína
membrana altamente glicosilada que é um
membro da superfamília de imunoglobulinas (Ig)
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e funciona como uma molécula de adesão
intercelular
- a alta expressão do CEA normalmente está
restrita às células do intestino, pâncreas, fígado
e durante os dois primeiros trimestres da
gravidez
- o nível sérico do CEA é utilizado para
monitorar a persistência ou recorrência de
tumores após tratamento
- mas não é um marcador de diagnóstico
porque o CEA sérico também pode estar
elevado em quadros de doenças não
neoplásicas, como doenças inflamatórias
crônicas do intestino ou fígado
-a alfa-fetoproteína (AFP) - glicoproteína
circulante normalmente sintetizada e secretada
na vida fetal pelo saco vitelino e pelo fígado
- os níveis séricos da AFP podem estar
significativamente elevados em pacientes com
carcinoma hepatocelular, tumores de células
germinativas, sendo um indicador tumor
avançado ou de recidiva destes tumores após o
tratamento
- não é um marcador útil para o diagnóstico de
tumores, porque níveis elevados também são
encontrados em doenças não neoplásicas,
como a cirrose hepática
5. ANTÍGENOS GLICOLIPÍDICOS E
GLICOPROTEICOS ALTERADOS -
específicos
- a maioria dos tumores humanos e
experimentais expressam níveis acima do
normal ou formas anormais de glicoproteínas e
glicolipídios de superfície, que podem ser
marcadores de diagnóstico e alvos para terapia
- alguns aspectos do fenótipo maligno dos
tumores, incluindo a invasão tecidual e o
comportamento metastático, podem refletir
propriedades alteradas da superfície celular,
resultantes da síntese de glicolipídios e
glicoproteínas anormais.
→ os gangliosídeos (GM2, GD2, GD3) - são
glicolipídios expressos em níveis elevados em
neuroblastomas, melanomas e diversos
sarcomas.
→ as mucinas são glicoproteínas de elevado
peso molecular que contêm inúmeras cadeias
laterais de carboidratos O- ligadas a um núcleo
polipeptídico.
→ mucinas associadas à membrana como a
MUC-1 é super expressa e aberrantemente
glicosilada em diferentes adenocarcinomas
- MUC-1 - expressa em carcinomas da
mama e do colo do intestino
6. ANTÍGENOS DE DIFERENCIAÇÃO
TECIDO-ESPECÍFICOS - específicos
- os tumores podem expressar moléculas que
são normalmente expressas apenas nas células
de origem do tumor e não nas células de outros
tecidos
- antígenos de diferenciação - são específicos
para determinadas linhagens ou estágios de
diferenciação de vários tipos de células
- a sua importância é de potenciais alvos para a
imunoterapia e para identificação do tecido de
origem dos tumores
- exemplo: Vários antígenos de melanoma que
são alvos dos CTL nos pacientes são antígenos
de diferenciação de melanócitos como a
tirosinase
→ os linfomas podem ser diagnosticados como
tumores derivados de células B por meio da
detecção de marcadores de superfície
característicos desta linhagem como o CD10.
RESPOSTA IMUNE AOS TUMORES
- LINFÓCITOS T
- o principal mecanismo de proteção imune
adaptativa contra tumores está na eliminação
das células tumorais por CTL CD8
- os CTLs podem desempenhar uma função de
vigilância por reconhecer e destruir células
potencialmente malignas que expressam
peptídios derivados de antígenos tumorais que
são apresentados associados a moléculas do
MHC de classe I
- células mononucleares derivadas do infiltrado
inflamatório em tumores sólidos humanos,
denominadas de linfócitos infiltrantes do tumor
(TILs)
- as respostas de células TCD8 específicas para
antígenos tumorais podem exigir apresentação
cruzada dos antígenos tumorais pelas DCs
- a maioria das células tumorais não são
derivadas de APCS e, portanto, não expressa os
coestimuladores necessários para iniciar as
respostas das células T ou das moléculas de
MHC de classe II necessárias para estimular as
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células T auxiliares, que promovem a
diferenciação de células TCD8 - células
dendríticos são as únicas capazes de fazer
apresentação cruzada
- a importância das células TCD4 auxiliares na
imunidade tumoral está menos esclarecida
- as células CD4 podem desempenhar um papel
nas respostas imunes antitumorais,
proporcionando citocinas para a diferenciação
de células T CD8 naive e de memória em CTL
efetores
- essas células também secretam citocinas - TNF
e IFN-y, que podem aumentar a expressão do
MHC de classe I pelas células tumorais e a
sensibilidade à lise por CTLS.
- o IFN-y também pode ativar macrófagos para
eliminar células tumorais
- ANTICORPOS
- hospedeiros portadores de tumores podem
produzir anticorpos contra vários antígenos
tumorais.
- os anticorpos podem destruir as células
tumorais através da ativação do complemento
ou por citotoxicidade dependente de
anticorpos, na qual macrófagos portadores do
receptor Fc ou células NK medeiam a
eliminação.
- CÉLULAS NATURAL KILLER (NK) (ASSASSINAS
NATURAIS)
- as células NK eliminam muitos tipos de células
tumorais, especialmente células que apresentam
expressãodiminuída do MHC de classe I c
expressam ligantes para receptores de ativação
da célula NK
- elas também respondem à ausência de
moléculas do MHC de classe I porque o
reconhecimento destas proporciona sinais
inibidores para as células NK
- alguns tumores perdem a expressão de
moléculas do MHC de classe I, talvez como
resultado da seleção contra as células que
expressam MHC de classe I pelos CTLs
- esta perda de moléculas do MHC de classe I
torna os tumores bons alvos particularmente
para as células NK
- além disso, as células NK podem ser
direcionadas para as células tumorais
revestidas por anticorpo IgG pelos receptores Fc
(Fc RIII y ou CD16)
- a capacidade tumoricida das células NK é
aumentada pelas citocinas IFN-y, IL-15 e IL-12
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- MACRÓFAGOS
- os macrófagos são capazes tanto de inibir
como de promover o crescimento e propagação
de cânceres, dependendo do seu estado de
ativação
- macrófagos M1 ativados podem destruir
muitas células tumorais
- possíveis mecanismos incluem o
reconhecimento de padrões moleculares
associados a danos a partir das células
tumorais em processo de morte por TLRS e
outros receptores da imunidade inata, e
ativação dos macrófagos pelo IFN-y produzido
pelas células T específicas do tumor
- EVASÃO TUMORAL DAS RESPOSTAS IMUNES
- muitos tumores malignos desenvolvem
mecanismos que lhes permitem escapar das
respostas imunes antitumorais.
- estes mecanismos podem ser divididos entre
aqueles que são intrínsecos às células tumorais
e aqueles que são mediados por outras células.
- Escape do Reconhecimento Imune por Perda
da Expressão de Antígeno
- as respostas imunes contra células tumorais
conferem pressões seletivas que resultam na
sobrevivência e no crescimento de células
tumorais variantes com imunogenicidade
reduzida, um processo que tem sido chamado
de imunoedição tumoral.
- os tumores podem ter baixa imunogenicidade
- não possuem peptídeos antigênicos distintos
ou não possuem moléculas de adesão
coestimuladoras necessárias para desencadear
uma resposta primária das células T
- além da perda de antígenos específicos do
tumor, a expressão do MHC de classe I pode
estar regulada negativamente nas células
tumorais de modo que não pode ser
reconhecida pelos CTLs
- os antígenos tumorais apresentados na
ausência de sinais coestimuladores fazem com
que as células T se tornem tolerantes a estes
- tumores exibem diminuição da síntese de
microglobulina-B2, ou de componentes da
maquinaria do processamento do antígeno,
incluindo o transportador associado ao
processamento do antígeno e algumas
subunidades do proteassoma. - isso interfere no
processamento de antígenos e na apresentação
deles via molécula MHC classe I
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- os tumores podem inicialmente expressar
antígenos aos quais o sistema imune responde,
mas os perdem devido à internalização induzida
por anticorpos ou por variação antigênica
- o processo de instabilidade genética que leva
à mudança antigênica é parte de uma fase de
equilíbrio
- Inibição Ativa das Respostas Imunes
- os tumores podem envolver mecanismos
inibitórios que suprimem as respostas imunes
- a resposta das células T para alguns tumores
são inibidas pelo envolvimento de CTLA- 4 ou
PD-1, duas das vias inibitórias mais bem
definidas nas células T
- CTLA-4 - antígenos tumorais são apresentados
pelas APCS na ausência de uma forte imunidade
inata e, então, com baixos níveis de
coestimuladores de B7
- estes níveis baixos podem ser suficientes para
ocupar o receptor de alta afinidade CTLA-4
- PD-L1, uma proteína da família B7 que é um
ligante do receptor inibitório de PD-1 das células
T
- essa proteína é expressa em muitos tumores
humanos e que podem comprometer as
respostas antitumorais das células
- produtos secretados pelas células tumorais
podem suprimir as respostas imunes
antitumorais
- tumores frequentemente produzem
substâncias TGF-ß que inibem a resposta imune
diretamente ou que podem recrutar células T
reguladoras que podem por si secretar citocinas
imunossupressoras
→ TGF-B - inibe a proliferação e as funções
efetoras dos linfócitos e macrófagos.
- as células T regulatórias podem suprimir a
resposta antitumoral das células T
- macrófagos associados a tumores podem
promover o crescimento tumoral e invasão por
alterar o microambiente do tecido e por
supressão de respostas das células T
- macrófagos com fenótipos M2 secretam
mediadores, como IL-10 e prostaglandina E2, que
prejudicam as funções ativadoras e efetoras das
células T
- por outro lado, macrófagos associados aos
tumores também secretam fatores que
promovem a angiogênese, como TGF-ß e VEGF,
que podem favorecer o crescimento do tumor
- Imunoterapia para tumores
- a principal razão para interesse em uma
abordagem imunológica é que a maioria das
terapias atuais para câncer depende de
medicamentos que destroem as células em
divisão ou a divisão celular e estes tratamentos
têm efeitos nocivos sobre as células normais em
proliferação
- como consequência, o tratamento do câncer é
causa de morbidade e mortalidade
significativas
→ vacinação com antígenos tumorais - A
maioria são vacinas terapêuticas, devem ser
ministradas no paciente depois da detecção do
tumor elas podem auxiliar o desenvolvimento da
resposta imune auxiliando no no controle do
desenvolvimento do tumor
- estratégias de vacinação contra tumores
emprego vários adjuvante e métodos de
liberação
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- imunoterapia Passiva para Tumores com
Células T e Anticorpos
- Imunoterapia passiva envolve a transferência
de efetores imunológicos, incluindo células T e
anticorpos específicos para os tumores e para
os pacientes
- Terapia Celular Adotiva
- é a transferência de células imunes em cultura
que tenham reatividade antitumoral para um
hospedeiro portador de tumor
- as células do sistema imune são derivadas do
sangue ou de um tumor sólido de um paciente
com câncer
- elas são tratadas para expandir
numericamente e melhorar a sua atividade
antitumoral, antes da reinfusão no paciente
- CARS são receptores construídos
geneticamente com locais de ligação específicos
para antígenos tumorais codificados por genes
Ig-variáveis e citoplasmáticas contendo
domínios de sinalização tanto de receptores de
antígenos como de moléculas de
coestimulatórias. com caudas
- a morte do tumor é alcançada tanto por
mecanismos citotóxicos diretos como por
mediados por citocinas
- Terapia com Anticorpos Antitumorais
- anticorpos monoclonais específicos do tumor
podem ser úteis para a imunoterapia específica
contra tumores.
- os anticorpos antitumorais podem erradicar
tumores pelos mesmos mecanismos efetores que
são utilizados para eliminar os microrganismos,
incluindo opsonização e fagocitose, ativação do
sistema de complemento, e citotoxicidade
celular dependente de anticorpos.
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