Fisiologia - Neurotransmissores

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Beatriz Machado de Almeida 
Neurotransmissores 
Neurotransmissores associados à depressão 
Comunicação sináptica 
A comunicação entre 
neurônios se dá pela 
comunicação de 
neurotransmissores 
(Dopamina, GABA...); 
Essa comunicação se dá através de sinapses, liberação 
de neurotransmissores e sua ligação com o receptor 
específico pra ele; isso, no SNC, acontece neurônio-
neurônio. No SNP pode ser do neurônio com outras 
células-alvo, como a célula muscular, mas isso também 
depende da liberação de neurotransmissores e atuação 
deles em regiões específicas, como na fenda sináptica, 
se comparada aos hormônios, por exemplo, que são 
liberados na corrente sanguínea e tem um grande 
volume de distribuição. 
Então, esses neurotransmissores são liberados nessa 
região mais restrita, onde se tem uma aproximação 
importante na célula-alvo, com receptores específicos 
e o tempo de permanência depende da quantidade de 
neurotransmissor liberado. Quanto maior a quantidade 
de neurotransmissor liberado, maior será a 
sinalização e quanto menor a remoção desse 
neurotransmissor da fenda, maior o tempo de ação. 
Neurotransmissores 
• Substâncias liberadas por um neurônio que afeta 
um alvo específico. 
• Atuam em alvos próximos ao local de sua liberação. 
• Interação transitória com seus receptores. 
• Mecanismo específico para removê-lo da fenda 
sináptica. Nessa aula veremos a recaptação do 
neurotransmissor, fazendo com que não se permita 
por longo período de disponibilidade naquele local, 
por exemplo noradrenalina. Mas, se naquele 
momento eu continuo precisando de liberação de 
noradrenalina? A recaptação vai promover a 
remoção da NA, mas de maneira regulada; esse 
neurônio será novamente ativado, sofre novo 
potencial de ação e libera mais NA. Isso acontece 
sempre de uma maneira controlada, impedindo que 
se tenha uma disponibilização muito alta de 
neurotransmissor e fazendo com que todas essas 
ações sejam completamente reguladas. 
A dopamina e a noradrenalina são produzidos a 
partir da tirosina e a serotonina a partir do 
triptofano. 
 
CATECOLAMINAS 
❖ As catecolaminas (dopamina, noradrenalina) são 
produzidas a partir da tirosina. 
❖ A tirosina é obtida da dieta (maioria) e pode ser 
sintetizada no fígado a partir da fenilalanina. 
Como pode ser obtida pela dieta (produção 
endógena), a tirosina não é um aminoácido 
essencial. 
❖ A tirosina, dentro dos neurônios dopaminérgicos, 
vai ser convertida pela ação da enzima tirosina 
hidroxilase (hidroxilação), formando a L-DOPA. A 
L-DOPA sofre ação da enzima L-aminoácido 
aromático descarboxilase, que vai descarboxilar e 
formar a dopamina. A dopamina vai ser armazenada 
em vesícula para, quando o neurônio dopaminérgico 
for ativado, liberar a dopamina. 
❖ Nos neurônios noradrenérgicos, a dopamina 
continua no processo de síntese: a dopamina vai ser 
hidroxilada pela enzima dopamina beta-hidroxilase 
(presente na vesícula) e transformada em 
norepinefrina, que vai ser liberada quando o 
neurônio for estimulado. 
❖ Na medula adrenal, 
nas células cromafins, 
há a enzima 
feniletanolamina N-
metiltransferase, que 
vai converter (metilar) 
a norepinefrina em 
epinefrina. Ou seja, os 
neurônios, no sistema 
nervoso, produzem 
noradrenalina, e nas 
adrenais é produzida a 
adrenalina. Noradrenalina e adrenalina têm muitos 
feitos compartilhados, mas existem alguns 
receptores que tem mais afinidade por um ou por 
outro. Ex: beta-2, beta-1. 
 
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Neurotransmissores 
As catecolaminas têm efeitos diversos sobre muitos 
receptores, regulando diversas ações, como a contração 
cardíaca, pressão arterial (modificam resistência 
periférica), participam da regulação da glicemia (inibem 
liberação de insulina), estimula liberação de glicose 
hepática, aumenta liberação de ácidos graxos pelos 
adipócitos, aumenta termogênese. Além de tudo isso, 
afetam processos complexos no SNC, como o humor, a 
atenção e a emoção. 
 
Essa imagem é importante para entender as vias de 
produção de monoaminas (que são bem parecidas). 
Entender essas vias são importantes para saber o que 
pode ser bloqueado ou estimulado, com medicamentos 
que sejam mais seletivos em uma monoamina no que na 
outra. 
O primeiro é o neurônio pré-sináptico e o segundo o 
pós-sináptico. 
Pré-sináptico: na membrana tem um transportador de 
L-aminoácidos aromáticos, que faz um cotransporte 
com sódio, conseguindo colocar para dentro da célula 
tirosina e outros aminoácidos, como o triptofano. Há a 
conversão em L-DOPA, depois em dopamina (ação da 
hidroxilase e descarboxilase), que vai ser armazenada 
em vesículas. Resumo: À medida que há disponibilidade 
de tirosina, vai sendo produzida a dopamina e à medida 
que há triptofano, vai sendo produzida serotonina. 
Uma vez que o neurônio foi estimulado, há um potencial 
de ação, a abertura de canal de cálcio e liberação do 
conteúdo da vesícula, por fusão dela com a membrana 
plasmática. Quanto mais neurotransmissor dentro da 
vesícula, mais exocitose de neurotransmissor 
armazenado. 
O transportador TVMA é o transportador de 
monoaminas. É transportador importante (e alvo 
farmacológico) para conseguir armazenar dopamina. A 
conversão de dopamina em noradrenalina acontece 
dentro da vesícula. Assim, sem o TVMA não é possível 
armazenar e, nem mesmo, fazer conversão em 
noradrenalina. 
A dopamina se liga a receptores de diferentes tipos 
com diferente distribuição. 
Os autos receptores (seja da dopamina, noradrenalina 
ou serotonina) fazem um feedback negativo. Então, 
quanto mais dopamina, mais dopamina se liga ao auto 
receptor, que inibe mais as vias de síntese da 
dopamina. Se houver necessidade de mais dopamina, o 
receptor precisa ser estimulado novamente, para gerar 
a síntese e a liberação. Assim, de maneira regulada, não 
é mantido uma quantidade significativa de 
neurotransmissores na fenda sináptica, pois a liberação 
é momentânea, já se ligando aos receptores, 
promovendo sua ação e sendo removido do local. 
A remoção ocorre por recaptação (transportador de 
dopamina, de noradrenalina...), permitindo que a 
dopamina seja: 1. reincorporada em vesículas 
(reciclagem) ou 2. degradada por ação da MAO, com 
formação de um metabólito secundário (hidrossolúvel, 
sendo possível excretar pela urina). Esses mecanismos 
regulatórios permitem que os neurotransmissores não 
sejam produzidos de maneira muito aumentada no 
momento. Caso precise de mais neurotransmissor, 
precisa manter a estimulação do neurônio pré-sináptico. 
DOPAMINA 
❖ Sistema nigroestriatal está envolvido na 
estimulação do movimento intencional. 
❖ Dopamina produzida a partir da tirosina. 
❖ Essa imagem mostra as vias dopaminérgicas. As 
bolinhas pretas (quanto maior a bolinha, maior a 
 
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Neurotransmissores 
concentração de 
neurônios 
dopaminérgicos) 
representam a 
produção de 
dopamina no SNC. Na substância negra, há 70-75% 
dos neurônios dopaminérgicos da região. 
❖ Uma via importante é o sistema nigroestriatal, 
onde os neurônios dopaminérgicos vão alcançar a 
região estriada, formando o sistema nigroestriatal, 
que está envolvida com a estimulação do movimento 
intencional. Então, durante o envelhecimento, há o 
acúmulo de processos neurodegenerativos, mas, 
esses processos podem ser mais precoces e 
intensos algumas vezes. 
❖ No caso de pacientes com Parkinson, há a 
neurodegeneração, principalmente na região de 
substância negra, envolvendo a substância 
nigroestriatal. Com isso, o paciente tem uma 
diminuição na condução dopaminérgica, 
interferindo na intenção de movimento. Por isso, o 
paciente até consegue se movimentar depois de 
iniciado o movimento, mas tem uma dificuldade 
muito grande para começar o movimento. 
❖ Além dessa da via nigroestriatal, há na área 
tegmental ventral a presença de neurônio 
dopaminérgicos e as viasenvolvidas com a secreção 
de dopaminas, envolvendo o sistema límbico e 
córtex pré frontal, que envolvem alterações de 
humor e comportamento (em situações com 
mudança de produção de dopamina). 
❖ No hipocampo também tem secreção de dopamina, 
regulando a hipófise, diminuindo a secreção de 
prolactina. Os lactotrofos tem receptores de 
dopamina (D2), regulando negativamente a 
produção de dopamina. 
❖ Na área postrema também há receptor para 
dopamina; resposta - ativação do centro de vômito. 
Degradação da dopamina 
Imagem: mostra as formas de 
DEGRADAÇÃO da dopamina pela 
célula, a fim de converter em 
metabólito hidrossolúvel que 
pode ser excretado pelo rim. 
Ela vai ser metabolizada pela 
MAO ou pela COMT. Ambas vão 
produzir o ácido homovanílico. 
Receptores da dopamina 
Os receptores da 
família D1 são acoplados 
à proteína Gs, ativando 
adenilato ciclase, 
aumenta AMPc, ativa 
PKA, PKC, com 
mobilização de cálcio. 
Nessa família tem o D1 e 
o D5. 
A família de receptores 
D2 também está na 
membrana, só que estão 
acoplados a proteína Gi, 
com inibição da ativação 
de PKA, PKC. Diminuem 
corrente de cálcio e 
aumentam corrente de 
potássio. 
Encontrada sobre a 
forma de D2, D3 e D4. 
Então, apesar da substância dopamina ser uma só, a 
ação sobre a célula alvo depende do tipo de receptor 
que é encontrado na célula e da via de sinalização 
intracelular, que vai ser deflagrada pelo receptor 
ativado. Isso é válido para a dopamina e para outros 
neurotransmissores e hormônios. 
Norepinefrina 
A norepinefrina 
(noradrenalina) também vai 
ser formada no neurônio a 
partir da tirosina, com a 
diferença que, nos neurônios 
noradrenérgicos, a dopamina 
é convertida em 
noradrenalina dentro da 
vesícula, que é armazenada 
temporariamente, que vai 
ser liberada quando 
necessário. 
Podem se ligar ao auto receptor ou ser recaptada pelo 
transportador específico para ela. A ação da MAO 
converte em metabólito inativo, interrompendo a ação 
da noradrenalina. 
 
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Beatriz Machado de Almeida 
Neurotransmissores 
A noradrenalina que é recaptada, além de poder ser 
degradada ou reutilizada: há transportador que 
transporta a noradrenalina para dentro da vesícula 
novamente para ser reutilizada posteriormente. 
 
Dois exemplos de drogas que atuam sobre a 
sinalização da NE é a cocaína e a reserpina. 
A cocaína inibe o transportador receptador de NE, 
mantendo um aumento de NE na fenda sináptica, 
aumentando a biodisponibilidade da NE. Então, a 
cocaína estimula. 
A reserpina inibe o transporte vesicular, inibindo o 
armazenamento de NE na vesícula, diminuindo a 
disponibilidade desse neurotransmissor liberado quando 
a sinapse ocorrer. Então, a reserpina deprime. É um 
fármaco anti-hipertensivo. 
 
O quadro ilustra as isoformas dos receptores. 
Alfa 1 e 2. Beta 1, 2 e 3. 
Um mesmo receptor pode estar em tecidos diferentes, 
com ações diferentes. Mesmo neurotransmissor e 
mesmo receptor, em diferentes tecidos, geram ações 
opostas. Ex: receptor alfa1 no músculo vascular liso 
gera contração, mas no intestinal causa relaxamento. 
Isso envolve os mecanismos intracelulares que são 
ativados dentro de cada célula. 
Serotonina 
❖ O ciclo metabólico envolve sua síntese, captação 
em vesículas sinápticas, exocitose, recaptação no 
citoplasma e, em seguida, captação em vesículas ou 
degradação. 
❖ O ciclo metabólico é 
bastante parecido ao das 
catecolaminas: o aminoácido 
triptofano (essencial – 
absorvido pela dieta) sofre 
hidroxilação e descaboxilação, 
formando serotonina, que vai 
ser armazenada na vesícula. Quando o neurônio é 
estimulado, sofre um potencial de ação, liberando 
serotonina. 
❖ A serotonina pode se ligar a 15 tipos de 
receptores diferentes, que vão ativar as vias de 
sinalização intracelular. 
❖ O auto receptor faz feedback negativo. Então, 
quanto mais serotonina se ligar a ele, menor vai 
ser a produção dela no momento. 
❖ A MAO degrada a serotonina. O transportador de 
serotonina promove sua recaptação. 
❖ Como o triptofano é um aminoácido essencial, é 
proveniente de algumas fontes de dieta: 
• Carnes magras (ave e peixe); 
• Leite e derivados; 
• Feijão e grão de bico; 
• Amendoim e castanha do Pará; 
• Centeio, aveia, cereais integrais; 
• Chocolate amargo; 
• Frutas como banana, morango, abacaxi e mamão; 
• Folhas como agrião, espinafre, rúcula; 
• Legumes como tomate e abóbora. 
Assim, uma das formas de tratamento (não 
exclusivamente) é a fonte alimentar. Em indivíduos com 
depressão, é muito importante essa alimentação rica 
nesses elementos que promovem maior fonte de 
triptofano. 
Depressão 
• Doença grave por afetar todas as áreas da vida 
do indivíduo que se vê sem interesse em nada, 
perde a capacidade de se sentir alegre, tem uma 
tristeza profunda, baixa autoestima, insônia. 
 
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Beatriz Machado de Almeida 
Neurotransmissores 
• Um problema médico passível de tratamento, 
semelhante a outras doenças. A descoberta de 
drogas antidepressivas e sua utilização na prática 
clínica trouxe um avanço importante no tratamento 
e no entendimento de possíveis mecanismos 
subjacentes aos transtornos depressivos. 
• Houve uma diminuição de risco de agravamento do 
quadro, assim como o risco de suicídio, com a 
possibilidade de aumentar por medicamentos a 
quantidade de neuroreceptores. 
• Prevalência ao longo da vida no mundo está entre 
10-20%, mortalidade de 15%. 
• Situa-se em 4º lugar entre as principais causas de 
ônus ao Estado. (OMS) 
Causas 
 
• A depressão é multifatorial; 
• Estudos genéticos apontam que existe uma 
suceptibilidade de 40% de indivíduos que na 
família já tenham relatado sintomas de depressão. 
Esses dados foram inicialmente obtidos no estudo 
com gêmeos monozigóticos, que compartilham o 
mesmo DNA, e uma vez que um dos indivíduos 
apresentasse sintomas, o outro tinha grande risco, 
inclusive aqueles que eram adotados, que não 
viviam juntos. Isso ressalta ainda mais a 
importância da genética no transtorno de humor. 
• Porém, a genética não é suficiente para explicar a 
depressão. No caso da paciente do caso, tem outros 
fatores como problemas familiares, agressão pelo 
marido; pode ser um rompimento de um 
relacionamento, um óbito de um ente querido, 
enfim, eventos que podem desencadear nesses 
indivíduos, que são mais susceptíveis, desarranjo 
nessa sinalização monoaminégica, de maneira que as 
funções com os neurotransmissores não sejam 
exercidas adequadamente. 
• A bioquímica desses neurotransmissores tem sido 
bastante estudada, e novas classes de fármacos 
estão sendo produzidos para melhorar o quadro 
desses pacientes. 
• Se o problema fosse apenas deficiência de 
neurotransmissor, a utilização de fármacos que 
aumentassem a disponibilidade deles resolveria 
100% dos casos. Só que existem outros fatores 
associados à essa alteração de neurotransmissor, 
como a genética, e outros. 
Teoria monoamínica 
 Os transtornos de humor são causados por 
alteração na sinalização das monoaminas. 
 Imipramina e iproniazida: exercem efeitos no 
humor; 
 Reserpina: Induz depressão 10-15%. 
Na teoria Monoamínica ou Monoaminérgica, começou a 
ser discutida a partir da década de 40-50, diz que os 
transtornos do humor são causados por alteração na 
sinalização das monoaminas. Por diminuição da 
disponibilidade das monoaminas, os quadros de 
depressão se estabelecem. Pois, as monoaminas atuam 
sobre o humor, sono, fome, interesse, emoção. Então, 
a diminuição da disponibilidade das monoaminas estaria 
relacionada a diminuição de todas essas funções. 
Essa teoria surgiu de uma observação não - intencional 
de que o tratamento da tuberculose com a Imipramina 
e iproniazida exercia efeito sob o humor do paciente. 
Ou seja, o paciente era tratado pra tuberculose e 
melhorava o humor. Enquanto pacientes que eram 
tratados para Hipertensão com Reserpina eram 
induzidosà depressão, piorava o humor desses 
pacientes, não em todas as pessoas. Mas, foi a partir 
dessa observação que buscou-se saber quais eram as 
ações delas sobre os neurotransmissores que 
justificassem essas alterações de humor. 
Dessa forma, percebeu-se que a Imipramina é um 
fármaco que bloqueia o transportador de serotonina, 
e ao bloquear essa recaptação, aumenta a 
disponibilidade de serotonina na fenda sináptica, 
melhorando o quadro da depressão. 
A iproniazida atua inibindo a MAO, portanto, inibe a 
metabolização da serotonina, por exemplo, assim como 
as outras monoaminas. E, ao inibir a metabolização 
aumenta-se a quantidade, a concentração de 
monoaminas dentro da célula que será armazenada na 
vesícula, e a cada sinapse tem-se uma concentração 
 
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Beatriz Machado de Almeida 
Neurotransmissores 
maior de neurotransmissor sendo liberado e, portanto, 
melhora do quadro. 
Já a Reserpina, inibe o transportador vesicular, 
inibindo o armazenamento das monoaminas em 
vesículas. Então, a cada sinapse, tem-se menos 
neurotransmissores sendo liberados, induzindo, 
portanto, o quadro de depressão. 
Dessa forma, compreende-se que fisiologicamente há 
explicação, ou pelo menos, parcial, desses 
neurotransmissores no quadro de depressão, e assim, se 
originam os fármacos. 
Áreas cerebrais mais afetadas pela depressão 
 
Existem algumas áreas cerebrais que são mais 
afetadas pela depressão do que outras. Já falamos um 
pouco sobre o Sistema Límbico – a ação da dopamina, por 
exemplo. Nesse sistema há uma área importante nas 
emoções, motivação, desenvolvimento de relações 
afetivas e contatos sociais que essa paciente já tem 
uma diminuição de tudo isso. 
No córtex pré-frontal – planejamento e execução das 
atividades rotineiras → leva a uma falta de motivação, 
falta de vontade de realizar essas atividades da 
rotina (Ex. cuidar dos filhos), diminuição das relações 
afetivas. 
Hipotálamo – regula o desejo sexual, raiva, sono, e 
esses pacientes apresentam alteração de sono (com 
insônia, por exemplo), falta de motivação, de apetite, 
perda de peso. 
• Múltiplos centros no 
tronco cerebral, cujos 
neurônios liberam diferentes 
substâncias transmissoras. 
E, existem muitas ações 
envolvidas com a liberação 
de neurotransmissores (na 
aula falamos dos três principais). E, nesta imagem além 
da norepinefrina, dopamina e serotonina, e a 
localização principal da produção deles (serotonina no 
núcleo da rafe, Norepinefrina no Locus ceruleus, 
dopamina na substância negra); fala também da 
acetilcolina, na formação reticular e, que alteração na 
produção ou na secreção ou na recaptação de um 
desses neurotransmissores e, como há um 
compartilhamento muito grande entre esses 
mecanismos envolvendo todas as monoaminas, 
alteração nessas vias culmina nas alterações de onde 
eles regulam, que é o que acontece no quadro do 
paciente. 
Farmacologia 
 
Importante saber que o tratamento visa aumentar a 
eficiência sináptica dessa transmissão 
monoaminérgica, partindo do pressuposto que o 
paciente tem uma redução significativa na secreção, 
na concentração e na produção dessas monoaminas. 
• Escolha do medicamento antidepressivo: 
❖ Encontrar um agente efetivo para o paciente e 
minimizar os efeitos adversos. 
As vias de atuação dos fármacos envolvem as três vias 
principais (acima). 
• Aumentando a eficiência sináptica da transmissão 
monoaminérgica. 
❖ Inibição do metabolismo - Ex.: iMAO. Quando se 
inibe o metabolismo, inibe a degradação e, com 
isso aumenta a concentração e disponibilidade. 
❖ Bloqueio de recaptura neuronal – fármacos que 
diminuem a recaptação seletiva ou não dessas 
monoaminas, aumentando a disponibilidade. 
❖ Atuação em autoreceptores pré-sinápticos – 
diminuem o feedback negativo e, com isso, 
favorecem a manutenção da produção e secreção 
contínua desses neurotransmissores. 
 
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Beatriz Machado de Almeida 
Neurotransmissores 
 
Um dos principais alvos farmacológicos para 
depressão, para transtornos de humor, será TVMA – 
transporte vesicular; mas, principalmente são os 
recaptadores, que são as proteínas que fazem 
recaptação, e a enzima que promove degradação do 
neurotransmissor. E, tem classes diferentes, que são os 
inibidores da recaptação de serotonina e 
norepinefrina, e compartilham a mesma proteína de 
recaptação. Também tem inibidor seletivo de 
recaptação só de serotonina; tem os agentes 
tricíclicos, e ele bloqueia completamente essa 
recaptação de qualquer uma das monoaminas e os 
Inibidores da MAO, que também leva a uma diminuição 
dessa metabolização e aumenta a biodisponiblidade de 
dopamina, serotonina e noradrenalina.