Genética Médica - Sindrome de Wolf Hirschhorn

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1 Helano Brilhante – Med79 - UFCG 
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Genética Médica 
Síndrome de Wolf-Hirschhorn 
1. Introdução 
▪ A síndrome de Wolf-Hirschhorn consiste em uma 
condição genética caracterizada por um grupo de 
manifestações clinicas, as quais comprometem o 
desenvolvimento e o crescimento do paciente. 
▪ Sua etiologia se relaciona com a deleção de uma 
porção do braço curto do cromossomo 4, 
especificamente a porção 4p16.3. 
▪ Como principais sinais dessa síndrome, cite-se 
hipertelorismo ocular, ponte nasal larga e 
alongada, micrognatia, microcefalia, rima bucal 
para baixa, filtro curto, entre outras. 
 
2. Epidemiologia 
▪ A frequência estimada varia entre 1:20.000 e 
1:50.000 indivíduos nascidos vivos. 
▪ Obs.: Por razoes desconhecidas, a WHS ocorre cerca 
de duas vezes mais em mulheres do que em homens. 
 
 
 
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3. Aspectos Genéticos 
▪ Como supracitado, essa síndrome ocorre em função 
de uma deleção da porção terminal do braço curto 
do cromossomo 4 (região 4p16.3), podendo, assim, 
também ser representada como “4p-“. 
▪ Aproximadamente 20% dos casos apresentam deleção 
restrita a essa região especifica. O restante dos 
casos, em geral, deve-se a deleções maiores, as 
quais podem se estender por outras regiões. 
▪ Obs.: A extensão das deleções na região 4p16.3 – 
região critica - é variável e se encontra associada 
a uma maior chance de desenvolvimento de anomalias 
congênitas, bem como a maior susceptibilidade a 
infecções. 
▪ Translocação Desbalanceada – Troca de porções de 
diferentes tamanhos entre cromossomos. 
 
▪ Algumas pessoas com WHS herdem uma translocação 
desbalanceada, a qual pode excluir genes próximos 
à região final do cromossomo 4. 
▪ Obs.: Entre os portadores de translocações, as 
mais frequentes são entre os cromossomos 4 e 8. 
▪ Além disso, alterações mais complexas, como 
cromossomos em anel, mosaicismo e outros 
rearranjos também tem sido detectadas em 
indivíduos com WHS. 
▪ Gene WHSCS1 – Também conhecido como NSD2 ou MMSET, 
tem sido relatado como o principal gene envolvido 
na patologia da WHS. Ele atua codificando proteína 
de mesmo nome, a qual atua em resposta a danos 
 
 
 
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contra o DNA. A deficiência desse gene pode 
produzir retardo de crescimento e mal formações 
craniofaciais. 
▪ Gene WHSCS2 – Também conhecido como NELF-A, atua 
em diversos processos do ciclo celular e do 
processamento do mRNA. Sua deficiência tende a 
alterar fases do ciclo celular. 
▪ FGFRL1 – Sua deficiência se encontra relacionada 
ao fenótipo craniofacial típico dessa síndrome, 
bem como com outras características ósseas e com 
a baixa estatura. 
▪ Gene LETM1 – Associado às crises convulsivas. 
▪ Gene CPLX1 – Acredita-se que possa ser um potencial 
candidato para o quadro de epilepsia na WHS. 
Desempenha importante papel na liberação e na 
modulação de neurotransmissores. 
▪ Gene PIGG – Também envolvido na ocorrência de 
crises convulsivas. 
4. Manifestações Clínicas 
▪ Nessa síndrome, as dismorfologias faciais 
configuram um dos aspectos mais marcantes. 
▪ Por exemplo, prega epicântica, hipertelorismo 
ocular, ponte nasal larga (continua até a testa – 
suscita a comparação com ‘capacete de guerreiro 
grego’), rima bucal voltada para baixo, 
microcefalia, glabela proeminente, testa alta, 
sobrancelha arqueada, ptose palpebral, orelhas 
baixas e voltadas para frente, filtro curto e 
micrognatia. 
 
▪ Além disso, é importante mencionar a presença de 
outros achados característicos, como o retardo de 
crescimento desde o período pré natal, que se 
prolonga até a vida pós natal, acarretando baixa 
estatura e baixo ganho ponderal (mesmo com aporte 
calórico adequado). 
 
 
 
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▪ Outro achado importante é a epilepsia, que tende 
a ocorrer em cerca de 90% dos casos. 
▪ Outros – deficiência intelectual, dentição 
anormal, fenda labial, fenda palatina, catarata, 
nistagmo, Coloboma, hipospadia, criptoquirdismo 
unilateral, hiperplasia do clitóris, gônadas 
estriadas, ausência de útero e de vagina, pé 
equinovaro, mão dividida, etc. 
5. Diagnostico 
▪ CGH-Array – Detectada todas as deleções da região 
critica, determinando se a exclusão é pura ou parte 
de um desequilíbrio complexo. Porém, não é capaz 
de detectar alterações equilibradas. Apresenta 
custo elevado. 
 
▪ FISH – É um texto dirigido capaz de detectar mais 
de 95% das deleções. Apresenta resolução de até 
150kb, sendo um ótimo método para detecção de micro 
arranjos, por exemplo, quando se utiliza sonda 
WHSCR. 
 
▪ MLPA – Corresponde a uma analise dirigida e rápida, 
que permite a identificação de rearranjos 
submicroscópicos (aproximadamente 100 pares de 
 
 
 
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bases) desequilibrados com uma boa relação custo 
benefício. 
▪ Cariótipo – Identifica anomalias cromossômicas 
estruturais entre 5 e 10 Mb, detectando de 50 a 
60% das deleções da WHS. Caso a deleção seja 
inferior à capacidade de resolução do cariótipo, 
recorre-se ao FISH ou ao MLPA. 
 
6. Aconselhamento Genético 
▪ Caso a deleção seja simples e os pais 
fenotipicamente normais, é bastante improvável que 
eles apresentem algum tipo de deleção. Logo, a 
preocupação com outros filhos afetados não deve 
ser uma realidade próxima. 
▪ Caso a deleção seja parte de uma translocação 
desequilibrada, existe risco superior a 50% de que 
qualquer um dos pais carregue uma versão 
equilibrada da translocação. 
▪ O teste pré natal se encontra disponível para 
famílias nas quais um dos pais é portador de um 
rearranjo cromossômico. 
▪ No diagnostico pré natal, as alterações fetais 
mais frequentes na WHS são atraso de crescimento 
intrauterino, lábio leporino, fendo do palato e 
anomalias cardíacas. 
7. Tratamento 
▪ Sintomático e multidisciplinar. 
▪ Por exemplo, cirurgias corretivas, fonoaudiologia, 
reabilitação, etc. 
▪ Acido valproico para as convulsões. 
▪ Prevenção contra complicações secundarias – 
profilaxia antibiótica para os casos com 
deficiência imunológica e acompanhamento 
sistemático. Hemograma completo anual, teste da 
função renal, US hepática de rotina.