Erros inatos do metabolismo

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Fernanda Carvalho, 4º semestre - TUT 04 1 Genética 
Erros inatos do metabolismo
São erros que já estão no indivíduo desde o 
momento em que ele nasce, desde que ele é 
formado. Portanto, é algo intrínseco a ele. Os 
erros inatos do metabolismo (EIM) são 
distúrbios de natureza genética que 
geralmente correspondem a um defeito 
enzimático capaz de acarretar a interrupção 
de uma via metabólica. Ocasionam, 
portanto, uma falha de síntese (anabolismo), 
degradação (catabolismo), armazenamento 
ou transporte de moléculas no organismo. 
Esses problemas também podem ser 
chamados de Doenças Metabólicas 
Hereditárias (DMH). 
 
Na imagem acima existem duas situações: 
1. A primeira situação é a normal em que 
tem um substrato que é convertido em um 
produto através de uma enzima; 
2. Já na segunda situação, há um defeito 
enzimático, o qual gera um acúmulo de 
substrato (o substrato que deveria ter suas 
concentrações reduzidas por conta da 
transformação enzimática, acaba 
aumentando a sua concentração no 
organismo e gerando, em muitas 
situações, problemas relacionados à 
intoxicação). E o que se percebe é que há 
um desvio de rotas, o que acaba 
culminando no aparecimento de rotas 
alternativas que também podem ser 
prejudiciais para o organismo. 
 
Na imagem acima: 
o As enzimas 1,2,3,4 agem conjuntamente 
para gerar o produto final; 
o Na ausência de qualquer uma dessas 
enzimas o defeito será o mesmo: falta do 
produto final; 
o Essas enzimas geralmente atuam em 
cascata, uma auxiliando a outra. 
 
Essa imagem é um outro exemplo em que a 
enzima Y atua em quatro rotas metabólicas, 
as quais produzem produtos diferentes. Logo, 
na ausência da enzima Y, pode-se ter quatro 
problemas metabólicos relacionados a 
quatro produtos diferentes que essa enzima é 
responsável por gerar. E, apesar desses 
problemas serem classificados de maneiras 
diferentes (dependendo da expressão 
fenotípica deles), serão resultados de uma 
mesma causa clínica (ocasionados por uma 
mesma via/mesma enzima). 
 
 
 
 
 Fernanda Carvalho, 4º semestre - TUT 04 2 Genética 
HISTÓRICO: 
Dr. Archibald Garrod: 
 
 1904 – Alcaptonúria: 
o 1º erro inato descrito; 
o Doença autossômica recessiva; 
o É um erro inato do metabolismo da 
fenilalanina e da tirosina; 
o Resulta da deficiência completa da 
enzima ácido homogentísico oxidase 
(HGO); 
o Mutação no gene 3q (3q21 – q23); 
o Acúmulo do ácido em diversos órgãos e 
tecidos, com aumento de sua excreção 
urinária; 
o Geralmente há uma diferenciação na 
pigmentação da pele do indivíduo; 
 1909 – Descreveu outras doenças e 
introduziu o termo “Erros Inatos do 
Metabolismo”. 
 
DIAGNÓSTICO DESSE GRUPO DE DOENÇAS: 
Correlação genótipo (presença de 
mutações) – fenótipo (expressão clínica) = 
intensidade da doença (se a doença é grave 
ou não), sobrevida do paciente e resposta ao 
tratamento. 
 
CARACTERÍSTICAS QUE SUGEREM EIM: 
o Recém-nascido apresenta coma, 
hipotonia, irritabilidade, convulsões, 
acidose, hipoglicemia, distúrbio 
hidroeletrolítico, sepses, icterícia, vômitos 
ou diarreias; 
o Retardo no desenvolvimento neuromotor, 
com perda de habilidades anteriormente 
adquiridas; 
o Hepato e ou/esplenomegalia, icterícia 
colestática e diarreia crônica; 
o Deficiência de crescimento e/ou 
alterações osteoarticulares; 
o Episódios recorrentes de hipoglicemia, 
acidose metabólica, desequilíbrio 
hidroeletrolítico; 
o Relato de irmão falecido precocemente, 
sem diagnóstico definido; 
o Consanguinidade entre pais. 
 
 
INVESTIGAÇÃO DE ERROS INATOS DO 
METABOLISMO: 
 
SUSPEITA CLÍNICA
TESTE DE TRIAGEM
ANÁLISES QUALITATIVAS
ANÁLISES QUANTITATIVAS
ENSAIOS ENZIMÁTICOS
ANÁLISES MOLECULARES
DIAGNÓSTICO
 Fernanda Carvalho, 4º semestre - TUT 04 3 Genética 
PADRÕES DE HERANÇA: 
o Autossômica recessiva; 
o Autossômica dominante; 
o Ligadas ao X; 
o Herança mitocondrial (herança materna). 
 
RELEMBRANDO: 
 
 
 
 
Os açúcares são substâncias utilizadas como 
substrato para a produção e 
armazenamento de energia. São 
metabolizados em 3 monossacarídeos: 
o Galactose; 
o Frutose; 
o Glicose. 
Existem alguns problemas relacionados a 
esses açúcares: 
GALACTOSEMIA: 
A galactosemia é um erro inato bem 
conhecido do metabolismo de carboidratos. 
Causada pela incapacidade de metabolizar 
a galactose-1-fosfato em glicose-1-fosfato. 
Dieta livre de galactose previne 
complicações da doença. 
Crianças afetadas são geralmente normais 
ao nascimento, mas desenvolvem problemas 
gastrointestinais, cirrose hepática e catarata 
nas semanas seguintes à ingestão de leite. Se 
não for descoberta, a galactosemia causa 
deficiência intelectual severa e 
frequentemente é fatal. A remoção 
completa do leite da dieta, entretanto, pode 
proteger contra a maioria das consequências 
nocivas. Além disso, apesar do tratamento 
consciencioso, a maioria das mulheres com 
galactosemia apresenta falha ovariana que 
parece ser resultado da toxicidade contínua 
da galactose. Pode ser causada pela 
deficiência de uma das 3 enzimas: 
o Galactose-1-fosfato-uridiltransferase 
(GALT); 
o Galactoquinase (GALK); 
o UDP–Galactose-4-epimerase (GALE). 
Galactosemia por deficiência de Galactose-
1-fosfato-uridiltransferase (GALT): 
o O gene GALT está localizado no 
cromossomo no braço curto do 
cromossomo 9 (9p13). Já foram descritas 
160 mutações; 
o É conhecida como uma galactosemia 
clássica, a qual afeta a maior parte dos 
indivíduos com galactosemia (1:47.000 
indivíduos); 
o Os pacientes podem apresentar uma série 
de efeitos sintomatológicos relacionados 
a danos cerebrais, catarata, problemas 
articulares,renais, hepatoesplenomegalia, 
etc. 
 Fernanda Carvalho, 4º semestre - TUT 04 4 Genética 
 
Galactosemia por deficiência de 
Galactoquinase (GALK): 
o Gene da GALK localiza-se no segmento 
17q24, o qual possui 23 mutações. Não 
tem frequência definida (mais rara ainda 
do que a GALT). Os problemas 
sintomatológicos geralmente são os 
mesmos do GALT. 
 
Galactosemia por deficiência de epimerase 
(GALE): 
Localizado no cromossomo 1 de braço curto 
(segmento 1p36-35). 8 mutações (muito rara). 
Além dos sintomas comuns, apresentam 
atraso no desenvolvimento neuropsicomotor, 
dificuldade de aprendizado, alguns 
desenvolvem a surdez. 
 
FRUTOSEMIA: 
Causada pela deficiência de duas enzimas: 
frutose 1,6-difosfato aldolase e frutose 1,6-
difosfatase. Herdadas de modo autossômico 
recessivo. 
Frutosemida causada por deficiência da 
Frutose 1,6 Difosfato Aldalose: 
o Gene localizado no braço longo do 
cromossomo 9 (9q22.3). 25 mutações. 
Como sintomatologia tem a disfunção 
hepática e cirrose – quadro crônico 
quando há uma ingesta alta de frutose. 
Frutosemida causada por deficiência de 
Frutose 1,6 Difosfatase: 
o Alterações no gene localizado em 9q22. 
12 mutações. Sintomatologia: apneia, 
convulsões, irritabilidade, vômitos. 
 
DEFEITO NO METABOLISMO DOS METAIS- 
DOENÇA DE WILSON: 
Esses indivíduos não conseguem metabolizar, 
sobretudo o cobre, que se acumula e acaba 
gerando muitos problemas. Geralmente são 
pacientes que têm um quadro de alteração 
no mecanismo motor muito marcante, então 
ficam se movimentando com muita 
frequência, além de problemas 
oftalmológicos, posturais, etc. 
 
 
 
 Fernanda Carvalho, 4º semestre - TUT 04 5 Genética 
São anéis presentes na íris dos pacientes com 
esses problemas metabólicos relacionadosaos metais, principalmente o cobre. 
 
DOENÇAS RELACIONADAS AO METABOLISMO 
DOS AMINOÁCIDOS: 
Mal funcionamento de uma enzima 
envolvida na conversão de um aminoácido 
na via metabólica desse aminoácido. Ex.: 
o Fenilcetonúria: doença autossômica 
recessiva, portanto monogênica, rara, 
congênita, genética, em que os indivíduos 
acometidos terão bastante dificuldade 
em metabolizar o aminoácido 
fenilalanina. A PKU clássica é o epítome 
das enzimopatias. É o resultado de 
mutações no gene que codifica a PAH, a 
qual converte a fenilalanina em tirosina. 
Uma vez que os pacientes com PKU não 
podem degradar a fenilalanina, ela se 
acumula em fluidos corporais e danifica o 
sistema nervoso central em 
desenvolvimento na primeira infância. 
Uma pequena fração de fenilalanina é 
metabolizada para produzir quantidades 
aumentadas de ácido fenilpirúvico, o 
cetoácido responsável pelo nome da 
doença. 
o Geralmente esses indivíduos vão ter o 
acúmulo da fenilalanina, gerando um 
quadro de hiperfenilalaninemia. Esses 
indivíduos irão apresentar uma série de 
sintomas, tais como alteração intelectual, 
dano cerebral, problemas relacionados a 
convulsões, hiperatividade, urina fétida 
com odor bastante característico, além 
de outros sintomas relacionados à perda 
de coloração na pele; 
o Hiperfenillalaninemias: definidas como 
altos níveis de fenilalanina plasmática 
maiores que 2mg/dl. Deficiência da 
fenilalanina hidroxilase (PAH) – responsável 
pela conversão da fenilalanina em 
tirosina. O gene da PAH está localizado no 
braço longo do cromossomo 12 (12q 24.1); 
o A PKU variante inclui os pacientes que 
necessitam apenas de alguma restrição 
alimentar de fenilalanina, mas em menor 
grau da que é exigida na PKU clássica, 
pois seus aumentos nos níveis de 
fenilalanina sanguínea são mais 
moderados e menos prejudiciais para o 
cérebro. 
o O tratamento se dá com restrição de 
proteínas e uma suplementação 
específica com proteínas que contenham 
aminoácidos alheios à fenilalanina; 
o Triagem Neonatal: A PKU é o protótipo de 
doenças genéticas para as quais a 
triagem neonatal em massa é justificada 
porque é relativamente comum em 
algumas populações (até cerca de um 
em 2.900 nativivos), a triagem em massa é 
viável, a falta de tratamento tem 
consequências graves (atraso do 
desenvolvimento severo), e o tratamento 
é eficiente se iniciado precocemente na 
vida. Para que haja tempo suficiente para 
ocorrer o aumento pós‑natal nos níveis de 
fenilalanina no sangue, o teste é realizado 
após 24 horas de vida. O sangue coletado 
de uma picada no calcanhar é testado 
em um laboratório central para análise 
dos níveis de fenilalanina no sangue e a 
medida da proporção entre fenilalanina e 
tirosina. Os resultados positivos devem ser 
confirmados rapidamente, pois os atrasos 
no tratamento além de 4 semanas após o 
nascimento têm efeitos severos no 
prognóstico intelectual. 
 
 
DOENÇAS RELACIONADAS AO METABOLISMO 
DOS ÁCIDOS ORGÂNICOS: ACIDEMIAS E 
ACIDÚRIAS ORGÂNICAS: 
o São doenças que representam um grupo 
bem heterogêneo dessas doenças 
metabólicas hereditárias; 
o Os ácidos orgânicos são convertidos em 
diversos compostos que atuam em 
diversas vias metabólicas; 
o Geralmente isso ocorre por conta do 
bloqueio de vias metabólicas específicas, 
 Fernanda Carvalho, 4º semestre - TUT 04 6 Genética 
que gearam um acúmulo de radicais 
ácidos, e esse acúmulo acaba sendo 
tóxico gerando essas acidemias e 
acidúrias; 
o Diagnóstico: clínico + pesquisa de ácidos 
orgânicos urinários. 
Uma das principais que existe é a Acidúria 
MetilmaLônica (MMA): 
o Geralmente se apresenta no período 
neonatal, porém pode se apresentar 
também no pós neonato (quando 
apresentada nessa etapa pós neonatal 
aparece de forma súbita e mais grave). 
 
 
Essa imagem representa a interferência em 
uma via metabólica importante onde a 
metilmalonil CoA atua (transformação da 
succinil CoA a partir de vários substratos). E é 
exatamente onde tem esse círculo vermelho 
na imagem que ocorre a falha dessa 
transformação e, consequentemente, os 
indivíduos irão acumular esses radicais ácidos 
gerando, portanto, essa patologia. 
o Tratamento: infusão endovenosa de 
glicose e bicarbonato (elemento alcalino 
que irá controlar essa acidúria), 
administração de carnitina (geração de 
energia a partir de gordura a nível 
mitocondrial. Como esses indivíduos 
precisam de energia e o processo de 
produção de energia a partir de ácidos 
graxos é falho, é preciso fazer essa 
administração), suspensão de ingesta 
proteica (pela dificuldade que esses 
indivíduos possuem em quebrar 
aminoácidos), etc.; 
o Diagnóstico pré-natal: é possível através 
da medição de metilmalonato no líquido 
amniótico e urina materna no 2º trimestre 
e por estudos de atividade funcional da 
mutase e metabolismo de cobalamina em 
células do líquido amniótico em cultura. O 
diagnóstico pré-natal genético molecular 
também é possível quando as mutações 
segregantes na família são conhecidas; 
o As mutações são encontradas no 
cromossomo 4 em seu braço longo (4q 
31.1) e no braço curto do cromossomo 6 
(6p21). 
 
 
DEFICIÊNCIA DE ENZIMAS LISOSSÔMICAS – 
ACÚMULO DO SUBSTRATO NÃO 
DEGRADADO: 
 
Mucopolissacaridoses: 
Deficiência lisossômica que degrada os 
glicosaminoglicanos (GAGs); 
Mutações gênicas resultam em excesso de 
mucopolissacarídeos incompletamente 
metabolizados com acúmulo dos mesmos em 
ossos e tecido conjuntivo. Apresentam-se na 
urina. 
 
Mucopolissacaridoses
Mucolipdoses
Esfigolipdoses
 Fernanda Carvalho, 4º semestre - TUT 04 7 Genética 
Síndrome de Hurler (MPS I): 
o Deficiência da enzima alfa-L-iduronidase – 
4p16.3. Já foram descritas 70 mutações 
para esse gene; 
o Aumento da clavícula e costelas; 
o Encurtamento significativo da estatura; 
o Encurtamento do pescoço; 
o Mãos grossas e em forma de garra; 
o Achatamento da ponte nasal; 
o Narinas amplas; 
o Opacificação da córnea; 
o Hidrocefalia; 
o Diagnóstico pré-natal já é possível pelo 
exame bioquímico de fibroblastos do 
líquido amniótico; 
o Após sexto mês de vida alterações faciais, 
turvação da córnea e hérnias umbilicais e 
inguinais estão presentes. 
 
Face atípica, olhos mais caídos, boca 
entreaberta. 
 
Narinas amplas. 
 
Hérnias umbilicais e inguinais, mãos grossas. 
 
Indivíduo de 12 anos com dificuldade de 
crescimento. 
 
 
Síndrome de Hunter: 
o Condição recessiva ligada ao 
cromossomo X (portanto não é 
autossômica); 
o Doença rara ligada majoritariamente a 
indivíduos do sexo masculino; 
o Ocorre em 1:130 000 a 1:150 000 nascidos 
vivos; 
o Em Israel a prevalência é bem maior: 1:36 
000 nascimentos; 
o Característica físicas semelhantes às 
observadas na síndrome de Hurler; 
 Fernanda Carvalho, 4º semestre - TUT 04 8 Genética 
o Manifesta-se por volta dos 2 a 4 anos de 
idade; 
o Declínio no desenvolvimento observado, 
em geral, por volta dos 18 a 36 meses; 
o O comprometimento cognitivo pode ser 
progressivo; 
o Hidrocefalia e perdas auditivas podem 
ocorrer; 
o Morte pode ser decorrente de problemas 
respiratórios ou insuficiência 
cardiovascular; 
o Enzima I2S é a que está relacionada com 
esse defeito. 
 
Face desproporcional/atípica, cabeça 
maior, narinas largas, lábios grossos. Esses 
indivíduos apresentam também infecções 
respiratórias frequentes, dificuldade para 
falar, degeneração da retina, perda da 
audição, presença de hérnia umbilical, 
inguinal. 
o O tratamento é paliativo, com 
administraçãoda enzima I2S, podendo 
retardar um pouco o desenvolvimento 
sintomatológico. 
Síndrome de Sanfilippo: 
o Padrão de herança autossômica 
recessiva (não está ligada ao 
cromossomo sexual); 
o Caracteriza-se pela presença de severos 
prejuízos neurológicos, tais como 
demência progressiva, comportamento 
agressivo, hiperatividade, crises 
convulsivas, prejuízo auditivo e visual, 
distúrbios do sono; 
o Alterações somáticas similares às 
observadas nas outras MPS costumam ser 
menos evidentes e surgirem mais 
tardiamente; 
o Incidência (dos 4 tipos) é de 1:70 000 
nascimentos; 
o Foram identificados 4 tipos desta MPS com 
características clínicas similares. O tipo A é 
o mais severo. 
Patologias associadas: 
 Doença de Gaucher: 
o Deficiência: enzima glicocerebrosidase 
(essa enzima digere a gordura 
gicocerebrosídeo); 
o Acúmulo: glicocerebrosídeo. 
o Doença ligada ao sexo, no cromossomo X; 
o Doença de depósito lisossômico, causado 
pela deficiência da enzima a-
galactosidade; 
o Afeta 1 indivíduo a cada 40.000. 
 
 
Nesses pacientes podem ocorres 
sintomatologia muito características de 
doenças metabólicas. O indivíduo pode 
apresentar doença hepática grave, 
hemorragia estomacal, convulsões. Isso vai 
depender do tipo de doença de Gaucher 
que o indivíduo possui, já que existem 3 
classificações. 
 Doença de Niemann-Pick: 
o Deficiência: esfingomielinase (enzima que 
digere a esfingomielina); 
o Acúmulo: esfingomielina; 
o Doença causada pelo armazenamento 
lisossômico; 
o Origem: autossômica recessiva (eventos 
mutacionais); 
o As quatro formas da doença de Niemann-
Pick caracterizam-se por um acúmulo de 
esfingomielina e colesterol nos lisossomos 
das células, particularmente nas células 
 Fernanda Carvalho, 4º semestre - TUT 04 9 Genética 
de órgãos importantes como o fígado e 
baço. As três formas mais conhecidas da 
doença são os tipos A, B e C. 
Por conta disso, esses indivíduos não irão 
conseguir também decompor o colesterol, 
então são pessoas com problemas 
metabólicos associados aos lipídios. A 
sintomatologia irá depender da classificação 
da doença. 
 Hipercolesterolemia familiar: 
A hipercolesterolemia familiar pertence a um 
grupo de distúrbios metabólicos chamados 
de hiperlipoproteinemias. Essas doenças são 
caracterizadas por níveis elevados de lipídeos 
plasmáticos (colesterol, triglicerídeos ou 
ambos) transportados por lipoproteínas 
contendo apolipoproteína B (apoB). 
Patologia genética em que os indivíduos 
atingidos apresentam níveis de colesterol 
elevado desde a nascença, tendo por isso 
um risco elevado de doença cardiovascular. 
Causa: mutação no gene receptor de LDL. 
Hipercolesterolemia Familiar devido a 
Mutações no Receptor de LDL: mutações no 
gene do receptor de LDL (LDLR) são as causas 
mais comuns de hipercolesterolemia familiar. 
O receptor é uma proteína da superfície 
celular responsável pela ligação da LDL e por 
entregá‑la ao interior da célula. 
Concentrações plasmáticas elevadas de 
colesterol LDL levam à aterosclerose 
prematura (acúmulo de colesterol em 
macrófagos no espaço subendotelial de 
grandes artérias) e ao aumento do risco de 
ataque cardíaco e acidente vascular 
cerebral em ambos os portadores de alelos 
mutantes, heterozigotos e homozigotos não 
tratados. Estigmas físicos de 
hipercolesterolemia familiar incluem 
xantomas (depósitos de colesterol na pele e 
tendões) e arcus corneae prematuros 
(depósitos de colesterol em torno da periferia 
da córnea). 
A hipercolesterolemia familiar decorrente de 
mutações no gene LDLR é herdada como 
uma característica autossômica 
semidominante. Ambos os fenótipos, 
homozigoto e heterozigoto, são conhecidos, 
e um claro efeito de dosagem gênica é 
evidente; a doença manifesta‑se mais cedo 
e de forma muito mais severa em 
homozigotos do que em heterozigotos, 
refletindo a maior redução no número de 
receptores de LDL e a maior elevação do 
colesterol LDL no plasma. Os homozigotos 
podem ter doença cardíaca coronariana 
clinicamente significativa na infância e, se 
não tratados, poucos vivem além da terceira 
década. A forma heterozigota da doença, 
com uma frequência populacional de 
aproximadamente dois para cada 1.000, é 
um dos distúrbios monogênicos mais comuns.