ANTICOAGULANTES, ANTIAGREGANTES E FIBRINOLÍTICOS

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Anticoagulantes, Antiagregantes e Fibrinolíticos
Hemostasia: Relação entre o edotélio, plaqueta e fatores da coagulação sanguinea. Essas três estruturas trabalham de forma coordenada, visando evitar a perda de sangue. 
A hemostasia deve ocorrer de forma coordenada, pois: Quando a hemostasia é excessiva, faavorece a trombose; Quando a hemostasia é insuficiente = Maior probabilidade de hemorragia
Quando um vaso sofre uma lesão:
1st. Ocorre a produção do espasmo vascular (2 a 5 segundos), essa vasoconstrição é resultado do reflexo miogênico, com liberação de adrenalina, noradrenalina, edontelina, serotonina. Isso ocorre, para qu ecom a diminuição do diâmetro, ocorra a redução da passagem do sangue. 
2nd. Depois ocorre a exposição da fibras plasmáticas, fator de von Willebrand, fatores GIIB, IIIB, que são substâncias liberadas, que vão atrair as plaquetas para a região da lesão. E quando elas chegam, passam por uma alteração na morfologia, aumentando seu metabolismo, sendo chamado de ativação plaquetária, além de liberar substâncias, que são agregantes plaquetários (fibrinogênio, ADP, FAP, TxA2), causando a adesão plaquetária, que tem como finalidade, ocluir a lesão, esse processo dura de 3 seg a 3 min. Contudo, é um agregado relativamente frouxo.
3rd. Assim, ocorre a formação de fibrina, maior sustentação ao agragado plaquetário. Cessando a hemorragia, dentro de limites, pois se a lesão for muito extensa, não vai ser suficiente esse processo.
OBS. 1: Os processos de adesão e ativação plaquetária, e a fomração de fibrina é chamado de tampão hemostárico.
OBS. 2: Dengue hemorrágica - diminui o número de plaquetas do indivíduo, fazendo com o que falte plaquetas para o processo de hemostasia (ocorre o tempo todo no nosso corpo), como consequência, observa-se uma série de petéquias na pele (micro-hemorragias).
OBS. 3: Trauma intenso: t = 15-20 seg/ Trauma pequeno: t = 1-2 min. Quanto maior o trauma, a tendencia é a coagulação se desenvolver de forma mais rápida.
DEFEITOS DA COAGULAÇÃO
Genéticos: Hemofilia A (deficiência do fator VIII) e hemofilia B (deficiência do fator IX). Apresentam uma atividade enzimática, abaixo do normal. 
OBS.: Em um indivíduo normal, a atividade do Fator VIII normal é > 40%. Na hemofilia A leve: 5-30% da atividade do FVIII / Hemofilia A moderada: 1-4% da atividade do FVIII / Hemofilia A grave: <1% da atividade do FVIII.
Adquiridos são mais incidentes e possuem tratamento farmacológico: Hepatopatias (os fatores de coagulação são produzidos no fígado, então, indivíduos que têm lesão nos hepatócitos, normalmente, têm alteração de coagulação sanguínea.); Deficiência de vitamina K; Uso de anticoagulantes orais; Coagulação intravascular disseminada (CVID); Trombocitopenia: diminuição no número de plaquetas.
· VITAMINA K
Os fatores da coagulação vitamina K-dependentes são: II, VII, IX e X. 
E elas são encontradas na fomra vit. K1 (fitonadiona/fitomenadiona – ex. espinafre), K2 (menaquinona – ex. metabolismo secundário de bacte´rias saprófagas do TGI) e K3 (menadiona – ex. origem sintética).
Esses fatores são glicoproteínas que, para que sejam considerados biologicamente ativos, precisam se ligar ao cálcio. Para que eles possam se ligar ao íon cálcio, é necessário que ocorra uma gama-carboxilação em sua porção N-terminal, que possui ácido glutâmico. Essa reação transforma ácido glutâmico em ácido carboxiglutâmico. E isso ocorre pelo uso do co-fator da vitamina K. Assim, quando se tem deficiência da vitamina K, ocorre prejuízo na transformação de ácido glutâmico em ácido carboxiglutâmico e assim, os fatores têm dificuldade de se ligarem ao íon cálcio (sem cálcio, não há cascata de coagulação sanguínea).
A K1 não possui boa absorção via oral (apenas parenteral). Através da via oral, a vitamina K1 necessita de sais biliares e de um transportador ativo no TGI, para ser absorvida na porção superior do intestino delgado. Então, como não se sabe da presença desses sais no organismo do indivíduo, considera-se a sua absorção inconstante, variável e errática. Assim foi sintetizada na K3, pois pode ser usada pela via oral, sem necessidade sais biliares e transportadores. 
Usos Clínicos: Tratamento e prevenção de hemorragias por anticoagulantes orais; Deficiência de vitamina K: Deficiência leve é restaurada através de modificação da dieta e, em caso de deficiência grave, administra-se vitamina K por via oral (K3) ou via parenteral (K1); Doenças hemorrágicas do recém-nascido (principalmente bebês prematuros - têm metabolismo em processo de formação, a vitamina K evita que o bebê tenha problema de hemorragia).
DROGAS PARA REDUZIR O COÁGULODA COAGULAÇÃO
· Anticoagulantes: Evitam a coagulação;
· Antiplaquetárias: Evitam a agregação plaquetária.
· Trombolíticas: Digerem o trombo depois de formado.
ANTICOAGULANTES
Heparina
É injetável, sendo um glicosaminoglicano, ou seja, heteropolissacarídeos constituídos por unidades dissacarídicas repetitivas.
Origem: É distribuída de forma heterogênea, mas é encontrada principalmente em locais que estão em contato com o meio externo, como por exemplo: pele, mucosa do trato respiratório, mucosa do trato gástrico, etc.
Função fisiológica (ação fisiológica de uma substância endógena): Interfere no fator de crescimento do fibroblasto, atua na defesa do organismo, entre outros efeitos desconhecidos. Contudo, a função farmacológica é de anticoagulante.
Mecanismo de Ação: A heparina vai estimular outro anticoagulante, chamado antitrombina 3 (AT III), que é carregado negativamente e tem ação anticoagulante lenta. Quando se administra heparina, ela vai inibir vários fatores, principalmente o II e o X, além disso, ela se liga na AT III e trombina (II), promovendo uma velocidade maior da AT III sob a trombina. Ou seja, normalmente é uma inibição lenta, mas quando se administra a heparina, ela promove rapidamente essa inibição. Já o fator X, ela se liga na AT III e este atua no X. 
· FARMACOCINÉTICA
· Não atravessa a barreira hemato-encefálica (muito grande e carregada negativamente);
· Via IV – início imediato de ação;
· Via SC – variável.
· FATORES QUE ALTERAM A CONCENTRAÇÃO DE HEPARINA
· Proteínas ligantes de heparina no plasma (Fator Plaquetário 4 e Vitronectina competem com a heparina para se ligarem em ATIII);
· Fator VIII interfere no TTPa (tempo de tromboplastina parcialmente ativada – exame laboratorial);
· Embolismo pulmonar;
· Diminuição do sítio de ligação da heparina - AT- III (cirrose hepática, síndrome nefrótica, coagulação intravascular disseminada).
· USOS CLÍNICOS (usada em praticamente todos os eventos tromboembólicos, pois evita a coagulação)
· Prevenção do tromboembolismo e trombose venosa. Baixas doses 5000U a cada 8-12h; 
· Trombose venosa profunda pós-operatória e embolia pulmonar;
· Trombose coronária.
OBS. 1: Via Intravenosa: Início com dose única de 5.000 UI seguido por 1200 a 1600 UI/h; Infusão contínua 32.000 UI/24h; Ajuste da dosagem através do TTPa (1,5-2,5) do valor controle. Intervalo do TTPa (6 e 12h).
OBS. 2: Via Subcutânea (Uso profilático (baixas doses)): Usando em tratamentos a longo prazo, como por exemplo na gravidez; Doses iniciais elevadas de 35.000 UI/24h; Efeito anticoagulante retardado por cerca de 1h; Níveis máximos são atingidos em cerca de 3h.
· TOXICIDADE
· Hemorragia (1-33%): Pode ocorrer devido à baixa na hemostasia; 
· Trombocitopenia reversível ou plaquetopenia (<100.000 céls.): 1-5%; 
· Osteoporose em tratamentos prolongados (principalmente em mulheres durante a menopausa).
· ANTAGONISTA
Diminui a superdosagem da heparina. O pricipal é a Protamina 1mg: 100UI de heparina. As reações a protamina incluem: pacientes diabéticos (1%), vasoconstrição pulmonar, hipotensão, etc.
OBS.: É utilizada no transplante cardíaco, depois de administrar-se altas doses de heparina para que não ocorra problema na coagulação.
· INTERAÇÕES
· Ação Sinérgica: Anticoagulantes orais e agentes antiplaquetários.
· Ação Antagônica: Glicosídeos cardiotônicos, nicotina, tetraciclinas e anti-histamínicos (reduzem o efeito da heparina).
Heparina deBaixo Peso Molecular
São fragmentos de heparina comercial obtidos por despolimerização química ou enzimática. Corresponde a aproximadamente um terço da molécula de heparina padrão. Essa heparina também tem atividade anticoagulante, mas só inibe o fator X (para inibir o fator II, precisa-se ligar os dois, mas ela é pequena).
Exemplos: enoxaparina, dalteparina, tinzaparina, ardeparina, nadroparina, reviparina.
· PRINCIPAIS CARACTERÍSTICAS EM RELAÇÃO A HEPARINA PADRÃO
· Vantagens: Mecanismo de ação, possuem meia vida plasmática mais longa, melhor biodisponibilidade, não necessitam de acompanhamento através do TTPa, resposta mais previsível, baixa incidência da heparina induzir trombocitopenia, possivelmente menor risco de sangramento e osteopenia e não se ligam as proteínas plasmáticas e céls. endoteliais.
· Desvantagem: Diferem consideravelmente em sua composição e não deve ser assumido que duas preparações que tenham atividade similar anti-fator Xa produzirão efeitos anti-trombóticos equivalentes.
OBS.: Outros anticoagulantes parenterais: Lepirudina, Bivalirudina, Argatroban, Danaparoide, Drotrecogina alfa. Contudo, não está no mesmo nível da heparina ou da HBPM.
Anticoagulantes Orais
São pouquíssimos utilizados, em vista de seus efeitos colaterais. O representante é a varfarina ou warfarin. Ele atua inibindo os fatores vitamina K- dependente: II; VII; IX e X.
· FARMACOCINÉTICA
· Absorvido de forma rápida e completa por via Oral;
· VD pequeno, liga-se fortemente as proteínas plasmáticas, cerca de 99%. Diminuindo muito sua biodisponilidade, ficando em 1%
· Concentração máxima: 1h e Efeito máx: 36- 48h (se relaciona com o tempo de degradação dos fatores da coagulação: II – 50, VII – 6, IX – 24 e X-36h)
· Início: 12-16h e t1⁄2 = 25-60h e duração de ação: 4 a 5 dias.
OBS. 1: São drogas que interferem com o feto, não devendo ser adminsitrados no 1º trimestre de gestação (drogas teratogênicas). – pois a concentração fetal aproxima-se da materna.
OBS. 2: A biotransformado é no fígado e rins.
· MECANISMO FARMACODINÂMICO
· Sinergismo: Comprometimento da hemostasia; Redução da síntese de fator de coagulação. 
· Antagonismo competitivo: Exercido pela vitamina K. 
· Resistência Hereditária: Alteração do ciclo de controle fisiológico para o metabolismo da vitamina K.
· POSOLOGIA
· 5 a 15mg/dia
· INR = (TPpt/TPref)^ISI
valor de referência (2,0 – 3,0)
TP = 1,2 a 1,5 p/ tromboplastina de coelho
TP = 2,0 a 3,0 p/tromboplastina de cérebro humano
· TOXICIDADE
· Hemorragia
· Durante a gravidez (anomalias e aborto)
OBS.: Outros anticoagulantes orais = Dabigatrana (Pradaxa) – é um inibidor direto de trombina (contraindicado em pacientes com insuficiencia renal grave e inidice de cratinina abaixo de 30, e não apresenta antídodo); Rivaroxaba (Xarelto) – é um inibidor direto do fator Xa; Apixabana (Eliquis) – é um inibidor direto do fator Xa.
ANTIPLAQUETÁRIOS
São drogas que vão evitar a agregação das plaquetas. Existem três grupos principais de drogas:
· AAS: Inibidor da ciclo-oxigenase 1. dose: 160- 320mg.
OBS. 1: Em baixas doses, ela inibe primordialmente a clico-oxigenase I das plaquetas, não havendo a formação de TxA2 (as plaquetas prodzuem isso, contudo, ele tem ação de agregante plaquetário e vasoconstritor), inibindo consequentemente, a agregação plaquetária e atividade vasoconstrictora. Por outro lado, não causa alteração da ciclo-oxigenase II, do endotélio, que tem a função de produzir o PGI2, que apresent ação de antiagregante plaquetário e vasodilatador.
OBS. 2: AAS inibe de forma irreversível a cico-oxigenase, por isso, a inibição dura por todo tempo de vida da plaqueta (7 a 10 dia).
· Dipiridamol: Vasodilatador (Inibe a fosfodiesterase e/ou impede a recaptação da adenosina). Utilizado quando o individuo tem alergia ou algum efeito colateral por AAS.
· Ticlopidina, Clopidogrel: Inibe o receptor purinérgico P2Y12. Impede a retração do coágulo, deixando-o menos denso e mais fácil de ser removido.
· Abicixamabe, Epitifibatida e Tirofibana: Antagonistas dos receptores GP Iib/IIIa.
· USOS CLÍNICOS
· Prevenção da trombose em doenças da artéria coronária e vascular cerebral;
· Tratamento da angina instável;
· Profilaxia do choque. 
FIBRINOLÍTICOS
Compreendem fármacos cujo mecanismo de ação se baseia na ativação do plasminogênio enzimático em plasmina, resultando na quebra da fibrina e lise do coágulo. Ex.: Estreptoquinase	(tenecteplase,	reteplase, alteplase, duteplase); Uroquinase; Ativador do plasminogênio tecidual; Anistreplase ou CAAPE (complexo ativador p- anisolato lys-plasminogênio- estreptoquinase).
· USOS CLÍNICOS
· Embolia pulmonar e trombose das artérias coronarianas, trombose venosa profunda;
· Trombose do cateter venoso central.
OBS.: As drogas antifibrinolíticas inibem a ativação do plasminogênio e consequentemente impedem a formação de fibrinólise. Exemplos: Ácido tranexâmico e Ácido aminocapróico.