Insulinoterapia: Tratamento para Diabetes

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Insulinoterapia 
	Antes de a Insulinoterapia ser praticada, o único tratamento possível para pacientes com Diabetes Tipo 1 era cortar todo tipo de carboidratos da dieta, fazendo com que os indivíduos vivessem constantemente em um estado de subnutrição e cetoacidose, resultando invariavelmente em óbito dentro de 2 anos de doença. 
 Frederick Bantin, ganhador do prêmio Nobel de medicina pela descoberta da insulina, inicialmente visitava matadouros e coletava o pâncreas dos animais abatidos, a partir dos quais extraia e obtinha a substância que seria utilizada para realizar a Insulinoterapia nos diabéticos de sua época.
 Relembrando o que foi explicado nas aulas anteriores, um paciente recebe o diagnóstico de Diabetes Tipo 2 quando perde mais do que 60% da massa de células beta presentes em seu pâncreas. Além disso, deve-se observar que atualmente a Diabetes não é mais dividida em Insulinodependente ou não insulinodependente.
 Fisiologicamente, existem dois estados de secreção de insulina no organismo humano, a secreção basal e secreção pós-prandeal. A secreção basal está relacionada ao jejum. Por outro lado, a secreção pós-prandial está relacionada à alimentação, causando picos nos níveis de insulina em resposta às refeições realizadas pelo indivíduo.
 Desta forma, o paciente sempre precisará de dois tipos distintos de insulina para que sua terapia seja eficaz, uma insulina capaz de manter os níveis basais e uma insulina capaz de alcançar os picos necessários para a manutenção de uma glicemia adequada.
 A Insulinoterapia deve ser iniciada em pessoas acometidas pela Diabetes Tipo 1 (Doença autoimune produtora de anticorpos destruidores de células beta, que frequentemente se manifesta entre os 05 e 15 anos de idade de um indivíduo) imediatamente após seu diagnóstico. Curiosamente, existe uma forma rara de Diabetes Tipo 1 chamada LADA (Latente Autoimune Diabetes de Adultos), que geralmente é diagnosticada em pacientes adultos, muito magros, que em determinado momento passam a apresentar valores de glicemia muito elevados (Ex: 400 mg/dl).
 Somado a isso, essa terapia também é indicado para pacientes com Diabetes Tipo 2 “em falência”/não responsivos ao tratamento com os hipoglicemiantes orais.
 *De acordo com a maior autoridade neste tema no meio médico, todo paciente pré-diabético deveria ser tratado com 4 medicamentos desde o início: M	ETFORMINA;GLP-1; GLIFLOSINA (Inibidor da SGLT-2); PIOGLITAZONA.
 **Guardar este nomes para a prova.
 A Insulinoterapia também é indicada para pacientes com Diabetes Tipo 2 que são alérgicos aos hipoglicemiantes orais disponíveis, condição rara devido à grande variedade de medicamentos do tipo.
 Além disso, Insulinoterapia também é indicada para gestantes, pois o único hipoglicemiante/antidiabético liberado para mulheres grávidas é a Insulina.
 Pacientes em condição de Stress (Ex: Hospitalização; Pneumonia; Infarto Agudo do Miocárdio; Cirurgia) também devem ser submetidos à Insulinoterapia. 
 Indivíduos em tratamento com Glicocorticóides devem receber Insulinoterapia enquanto estiverem sob uso destes medicamentos.
 Retomando o que foi citado anteriormente, a Insulinoterapia é composta por dois tipos de insulinização, as insulinas responsáveis pelos níveis basais (Ex: NPH; Insulinas Lentas; Análogos de Ação prolongada) e as Insulinas responsáveis pelos níveis pós-prandiais/ Insulina em Bolus (Ex: Análogos Ultra-Rápidos ; Insulina Regular).
 A molécula de Insulina é resultado da transformação da molécula de Pró-insulina, que acaba sendo quebrada em dois pontos distintos de sua estrutura, pelo pâncreas, no momento de sua liberação. Essa transformação da Pró-insulina no momento de sua liberação origina duas moléculas distintas, a Insulina e o Peptídeo-C (Molécula composta por duas cadeias de aminoácidos ligados por duas pontes de sulfeto)
 Em determinado momento, os laboratórios de pesquisa descobriram que ao alterar a estrutura molecular da Insulina, trocando alguns aminoácidos de lugar, era possível alterar a velocidade de ação dessa molécula. A partir desta descoberta, surgiram os Análogos da Insulina.
 A Insulina pura descoberta por Frederick Bantin é um monômero, que pode ser injetada no subcutâneo, difundindo-se lentamente para o plasma sanguíneo. 
 Um pesquisador dinamarquês chamado de Hans Christian Hagedorn descobriu que ao colocar o monômero da Insulina em uma solução de Ph neutro (Ph=7) contendo uma substância chamada Protamina, estes monômeros começam a se associar, formando hexâmetros, tornando a ação dessas moléculas mais lenta. Essa nova molécula passou a ser conhecida como NPH (Neutral Protamine Hagedorn).
 Atualmente, existem moléculas constituídas não apenas de hexâmetros, mas sim de uma associação de múltiplos hexâmetros, fazendo com que estas substâncias tenham uma ação Ultra Lenta.
 A Insulina NPH é a que se encontra disponível no SUS, possuindo um início de efeito em torno de 1,5 horas após a aplicação, um pico de efeito em torno de 7 a 8 horas e uma duração ao longo de aproximadamente 14 horas. Desta forma, uma única aplicação de NPH não é suficiente para fazer um controle basal adequado, pois seu efeito dura menos que 24 horas. Além disso, por possuir pico de ação, a NPH pode causar hipoglicemia no paciente caso esse pico não coincida com a refeição do indivíduo. 
 *O principal efeito colateral das Insulinas é a hipoglicemia
 **O principal responsável pelo aparecimento de hipoglicemia no uso de Insulina é o jejum prolongado.
 A Insulina NPH possui um perfil instável, necessitando de várias aplicações ao longo do dia para ser efetiva. Realiza-se, portanto, um método chamado de “Picos e Vales”, em que os Picos de Insulina resultam na redução da glicemia, na sequência surge os Vales, que consistem na redução dos níveis de Insulina e consequentemente em um aumento da glicemia. Esse método é alcançado através de aproximadamente 4 aplicações distribuídas ao longo do dia.
 
 A Insulina Glargina (Lantus®), por sua vez, é melhor em manter os níveis basais de Insulina, pois apresenta um perfil de ação mais estável, com picos razoavelmente menores do que a Insulina NPH. Somado a isso, com uma única aplicação no dia, a duração do seu efeito se aproxima de 24 horas.
 
 A Insulina Detemir (Levemir®) também é uma das Insulinas Lentas, mas atualmente é pouco utilizada, devido ao fato de precisar de duas aplicações diárias para manter seus efeitos.
 A Insulina Degludeca (Tresiba®), descoberta recentemente, é composta pela associação de múltiplos hexâmeros de Insulina, resultando em uma ação Muito Lenta. Essa substância é atualmente a melhor para o controle basal, devido à sua enorme estabilidade de efeito ao longo de 24 horas, com baixa variação intra e interindividual.
 Ao comparar os Análogos Basais da Insulina, Degludeca com a Glargina, pode-se observar que ambas apresentam bons resultados, reduzindo igualmente os níveis de Hemoglobina Glicada. No entanto, a diferença aparece quando se analisa as taxas de hipoglicemia, onde observa-se que a Degludeca resulta em um número muito menor de casos de hipoglicemia do que a Glargina.
 Apesar de a Degludeca apresentar um tempo de ação de aproximadamente 72 horas, ela deve ser aplicada uma vez ao dia, para que seu efeito mantenha-se estável no paciente. Esse medicamento apresenta significativamente menos casos de hipoglicemias graves, situação em que o paciente não consegue se controlar sozinho, do que os demais fármacos.
 Em relação às Insulinas em Bolus, responsáveis pelos picos ao longo do dia, podemos citar a Insulina Regular e os Análogos Ultra-Rápidos (Ex: Insulina Lispro/Humalog®; Insulina Asparte/Novorapid®; Insulina Glulisina/Aprida®). 
 A Insulina Regular tem o início de seu efeitopor volta de 30 minutos após a aplicação, fazendo o pico de ação entre 2 horas e 2,5 horas, tendo um tempo total de efeito ao redor de 6 horas. Desta forma, esse medicamento deve ser aplicado 30 minutos antes de o paciente iniciar sua refeição. 
 Os Análogos Ultra-Rápidos (Ex: Insulina Lispro; Insulina Asparte; Insulina Glulisina) possuem início de efeito entre 10 e 15 minutos após a aplicação, tendo o pico de ação por volta de 1 hora, e a duração total de seu efeito entre 3 e 4 horas. Os Análogos Ultra-Rápidos apresentam menor risco de causar hipoglicemia no paciente do que as Insulinas Regulares, pois podem ser aplicadas quase que imediatamente antes de o paciente iniciar sua alimentação.
 A Insulinoterapia do paciente com Diabetes Tipo 1 sempre será realizada através de um esquema Basal-Bolus, pois não é possível controlar a glicemia do paciente apenas com um desses dois tipos de Insulina. Para que o monitoramento da glicemia do paciente seja feito adequadamente, é necessário que ele possa medir sua glicose 8 vezes ao longo do dia. 
 *O Professor afirma que a parte a seguir não cairá na prova, mas serve para que se possa perceber a complexidade de um tratamento adequado para a Diabetes.
 Inicialmente o tratamento começa com uma dose de 0,5 Unidade/Kg. 
 Ao calcular o total de insulina que deverá ser administrado ao paciente durante o dia, deve-se dividir esse valor entre as Insulinas Basais (2/3 do total) e as Insulinas em Bolus (1/3 do total). Em seguida, deve-se dividir o total de Insulinas em Bolus pelo número de refeições diárias. 
 Cada unidade de Insulina Ultra-Rápida diminui 50 mg de glicose ou 15g de Carboidratos. Desta forma, o paciente deve verificar sua glicemia antes de cada refeição, calculando primeiramente qual a dose de Insulina Ultra-Rápida necessária para trazer seus valores ao normal, em seguida deve calcular qual a dose necessária pra corrigir a glicemia após a refeição. 
 No SUS, essa profundidade de tratamento é muito complicada de se alcançar, pois o tratamento é muito caro e complexo, por exemplo, cada fita de medição de glicemia custa 1R$, resultando em um total de 240R$/mês. Somando o preço das Insulinas Ultra-Rápidas, o valor se aproxima de 800R$/Mês.
 A Insulinoterapia do paciente com Diabetes Tipo 2 pode ser realizada no esquema Basal-Boulos, mas em alguns casos pode ser realizado sem esse esquema, quando o paciente ainda apresenta alguma função de células beta (10% a 30%). 
 O problema da Insulinoterapia é que a insulina é hipoglicemiante e lipogênica. Conforme o paciente aprende a utilizar essa substância para comer o que desejar, a tendência é que o paciente se alimente cada vez mais, precisando de quantidades maiores de Insulina, potencializando o efeito lipogênico. 
 No entanto, pacientes com Diabetes Tipo 1, quando tratados adequadamente, podem passar a vida inteira sem sofrer nenhuma complicação da doença. Nos EUA existe o prêmio Joslin, concedido para os pacientes, e seus médicos, que conseguem completar 50 anos de doença sem apresentar complicações da Diabetes em seus prontuários. 
 No Diabetes Tipo 2 o tratamento pode ser realizado através da Insulinoterapia apenas, mas também pode ser realizado com a associação de Insulina com outros fármacos, como Metformina, GLP-1, Inibidor da SGLT-2, Pioglitazona. 
 Pode-se utilizar o esquema de Insulinização Bedtime nestes pacientes, que consiste em uma dose única de NPH no período noturno, pois é neste período que ocorre a maior produção de glicose pelo fígado. Desta forma, ocorre uma espécie de neutralização da glicose hepática, poupando o pâncreas do paciente neste período. 
 
 O erro mais frequente no esquema Bedtime de Insulinização é a aplicação da Insulina antes do jantar, pois a NPH inicia seu efeito entre 1,5 horas e 2 horas após a aplicação, fazendo pico após 8 horas. Se o paciente jantar às 19 horas, o pico de ação do NPH vai ocorrer às 3 horas, no momento em que o paciente estiver dormindo, causando hipoglicemia durante a madrugada e hiperglicemia quando o paciente acordar, pois nesse momento o efeito do NPH já acabou, esse processo é chamado de Efeito Somogy.
 O horário correto de administrar NPH no esquema de Bedtime é às 23 horas, fazendo com que o medicamento atue durante o período da madrugada e seu efeito acabe próximo ao momento de despertar do paciente. 
 Pacientes com Diabetes Tipo 2, que ainda possuem um pâncreas parcialmente funcional, podem ser submetidos a um tratamento baseado em duas aplicações diárias de NPH, apenas para manter os níveis basais, deixando o pâncreas parcialmente funcional responsável por trabalhar apenas nos períodos pós-prandiais. 
 
 As Bombas de Insulina são dispositivos muito úteis, em que são colocados cartuchos contendo Insulina Ultra-Rápida, que vai sendo liberada constantemente na região subcutânea de acordo com a necessidade do indivíduo. 
 O Freestyle Libre System possui um dispositivo de medir a glicemia, um aplicador e um sensor na forma de um disco que é fixado em um dos braços do paciente. Este sensor monitora os valores da glicemia do paciente a cada 5 minutos e arquiva os valores obtidos nas últimas 8 horas, fornecendo a informação se a glicemia está estável, subindo ou diminuindo. 
 O Paradigm é uma bomba conectada por um cabo, contendo um sensor fixado no abdômen do paciente. Essa bomba mede a Glicemia do paciente em tempo real, mandando a informação para a bomba através de Bluetooth. Além disso, esse dispositivo possui a capacidade de interromper a infusão de Insulina caso detecte que o paciente está entrando em hipoglicemia, sendo considerado o sistema mais moderno atualmente. O custo para se colocar esta bomba em um paciente gira em torno de 20,000R$, sendo o mais próximo que existe de um pâncreas artificial.
 
 
 
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