Ciclo Celular e Câncer

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Ciclo Celular e Câncer 
 Habilidade de reproduzir 
Melhor distingue os seres vivos do não vivo 
 Rudolf Virchow  célula preexistente dando origem a 
outras células. 
 Continuidade da Vida  reprodução e divisão 
Ciclo Celular: tempo de vida desde o nascimento ate a 
divisão 
 
 As funções da divisão celular 
Reprodução em unicelulares 
 Crescimento e desenvolvimento (zigoto) 
 Renovação Tecidual (nos humanos) 
 
 Termos Importantes 
 Celulas Filhas não implica em parentesco 
 Cancer é falha na regulação ou falta de regulação no 
ciclo celular 
 
 Organização Celular do Material Genético 
 Genoma: a presença do DNA na cel e sua informação 
 Replicação e Distribuição é controlada pois as 
moléculas de DNA estão empacotadas em cromossomos. 
 As proteínas associadas mantem a estrutura dos 
cromossomos e auxliam no controle da atv dos genes 
 Numero característico de cromossomo para cada 
espécie. Cromossomos controlam. 
 
 Distribuição dos cromossomos durante a divisão da célula 
 Cada cromossomo duplicado possui 2 cromatides 
ligadas por complexos proteicos chamadas de coesinas 
As partes superiores e inferiores do centrômero são 
chamados de braços 
 As cromátides-irmas se separam formando 
cromossomos individuais para posterior mitose (núcleo) e 
citocinese (citoplasma). 
 
 Duplicação dos cromossomos 
 Ocorre uma duplicação do cromossomo incluindo a 
replicação do DNA e condensação. Formação de 
Cromátides-irmas e depois processo mecânicos separam 
as cromátides-irma e os distribuem. Na síntese temos 92 
cromossomos. 
 
 Fases do Ciclo Celular 
 A mitose é a parte mais curta. 
Interfase (G1, S e G2) é a mais longa  90% do Ciclo 
 A Celula cresce (G1) continua crescendo enquanto 
copia seus cromossomos (S), cresce mais enquanto 
completa as preparações para divisão celular (G2) e se 
divide (M). 
 Essas Celulas passam grande parte do tempo em G1 
(ou em uma fase relacionada denominada G0) realizando 
suas funções no organismo 
 A Mitose é convencionalmente dividida em 5 estagios: 
prófase, prometáfase, metáfase, anáfase e teolófase. 
(PPMAT) 
 Aumento dos complexos proteicos. 
 
 Divisão Mitótica 
 
G2 da Interfase 
 O envelope nuclear cincunda o núcleo 
 Forma 2 centrossomos (que organizam os 
microtubulos) pela replicação de 1 centrossomo. 
 Cromossomos duplicados da fase S não é visível 
sozinho, não estão condensados ainda. 
 Presença de Nucléolo ainda 
 Presença de 2 pares de centríolos dentro de cada um 
centrossomo. Centriolos são responsáveis pela formação 
dos microtubulos. 
 
Prófase 
 Primeira etapa da Mitose. Dna DISPERSO 
 Fibras de cromatina mais enroladas. Condensando-se 
em cromossomos separados, vistos no MO, estão se 
condensado ainda. 
 O fuso mitótico inicia sua formação com aparecimento 
de microtubulos e ásteres 
 Os Centrossomos se afastam uns dos outros , 
impulsionados pelo aumento do comprimento dos 
microtubulos entre eles. Cada Cromossomo aparece com 
2 cromatides irmãs unidas pelos seus centrômeros e 
coesinas, ao longo de seus braços. (Não 100% 
condensado) 
 Ausencia de Nucleolo. 
 Aster em cada polo da célula. Formação do fuso 
mitótico 
 
Prómetafase 
 Fragmentação do envelope nuclear 
 Invasam de microtubulos na área nuclear 
Cromossomos mais condensados e visíveis. Cada um 
consiste em 2 cromatides-irmas alinhadas e idênticas. 
 Cinetocoro evidente 
 Ligação dos microtubulos aos cinetócoros empurrando 
em forma de remo (frente e tras)  separasse é a enzima 
que cliva as coezinas  que unem os cromossomos 
 Os microtubulos nãp pertencentes aos cinetócoros 
interagem com aqueles do polo oposto do fuso. 
 Estrutura proteica onde o microtubulo se liga, na 
mesma região do centrômero e presente na divisão 
célula: cinetócoro inferior e superior. Com objetivos de 
separar, arrastando para separar 
 
Metáfase: 
 Centrossomos  polos opostos fuso completo 
 Cromossomos alinhados na placa 
metafásica/equatorial 
 Explicação para Trissomias podem não descolar) 
 
Fuso Mitótico (Geral) 
 Inicia sua formação durante a prófase. Estruturas de 
fibras compostas de microtubulos e proteínas associadas. 
 A montagem dos microtubulos do fuso inicia no 
centrossomo. Dentro dos Centrossomos temos os 
Centriolos (2 em cima e 2 em baixo)  Origem do 
microtubulo. 
 Um Par de centríolos está localizados no centro dos 
centrossomos, mas não são essenciais para a divisão 
celular 
 O fuso inclui os centrossomos, os microtubulos do fuso 
e os ásteres 
 Cada uma das duas cromátides irmãs de um 
cromossomo replicado tem um cinetócoro 
 
Anáfase 
 Estagio mais curto 
 Clivação de proteínas coesinas, logo a separação 
 Encurtamento dos microtubulos do cinetoro 
Movimentação dos cromossomos filhos em direção a 
extremidade oposta 
 Cinetocrono  encurta  proteína motora degrada 
microtubulos em tubulinas que vão ser reaproveitados  
despolimerizando as extremidades  Gasto de ATP 
 Final: As extremidades possuem quan equivalentes de 
cromossomos. A cromatina se torna um cromossomo 
pronto. 
 
Telófase e Citocinese 
 Formação de 2 nucleos filhos 
 Nucleolo aparece e cromossomos menos condensado 
Microtubulos remanescentes desaparecem 
 Divisão do citoplasma  2 Celulas filhas  Mitose 
completa. 
 
Prófase  Prometáfase  Metáfase  
Anáfase  Telófase ( c/ Citocinese) 
 
 A frequência da divisão varia com o tipo 
 Falhas nesses processos tem como impacto o câncer 
 
 O Relógio do Ciclo Celular 
 Os mecanimos utilizados pelos seres vivos para auto-
regulação e sobrevivência são diversos 
 A fosforilação – adição de um grupo fosfato - 
apresenta-se como um mecanimos impar no controle da 
sinalização    Ativação da Estutura 
 Alternando a estrutura nativa da proteína ativando e 
inativando 
 Os eventos sequenciais  são flutuações rítmicas 
 Proteinas Quinases (cinases)  enzimas que ativam 
ou inativam outras proteínas  fosforilando-as 
 As quinases estão em concentração bastante 
constante na célula, maior parte do tempo  inativa 
 Para ativar  quinases ligadas as ciclinas  
chamadas de CDK (quinases dependentes de ciclinas) 
 MPF  quinase + ciclina  regulam esse ciclo celular 
 ↨ Atividade MPF indicio de mitose e meiose 
 ↨ MPF  ↨ ciclina  ↨ S e G2  ↓ após mitose 
 MPF = Mitose. ↓ = Fim da Mitose 
 Ciclina se acumulam durante G2 se associam com as 
moléculas CDK o complexo MPF resultante que fosforila 
uma variedade de proteínas, iniciando a mitose. 
 MPF  contribui p/ eventos moleculares para 
condensação dos cromossomos e a formação do fuso 
durante a prófase. 
 MPF controla seu desligamento e são importantes no 
controle dos diferentes estágios do ciclo celular. 
 Degradação MPF  Ciclina degrada e CDK reciclado 
 O pico é na metáfase. E degrada na anáfase 
 Ativação e inativação por proteínas quinases 
 
 
 Proliferação e Apoptose devem está em harmonia para 
evitar desregulação e câncer. RAS  Proliferação ou 
diferenciação e a P53  apoptose, “anja da guarda do 
genoma” 
 
 Sinais de parada do ciclo celular 
Sinais internos e externos nos pontos de verificação 
 
 Sinais internos de parada  interrompem o ciclo nos 
pontos de controles ate serem ultrapassados por sinais de 
continuidade 
 Cruciais se o Ciclo deve avança ou não 
 Na fase G1, G2 e M 
 G1  ponto de restrição  + importante talvez 
 Muitas param na G0  nervosa  nunca se divide 
 
 G1  Ponto de verificação de que tipo G0 caso não 
possa mais se dividir  saída do ciclo  nervosa 
 M  Ocorre na Prometáfase recebe uma parada 
quando um dos seus cromossomos não estiver ligado a 
fibras do fuso, isso na mitose 
G2  Metafase  sinal para avançar  Anáfase 
 
 Fatores Externos e Internos 
 Falta de nutrientes  ex  PDGF  fator de 
crescimento –sinal para dividir- das plaquetas e 
diferenção 
 Inibição dependente da densidade  param de 
dividir células cancerígenas não possuem isso  
parada por ancoragem  imperatriza o RAS  
Produzindo seus próprios fatores de crescimento 
 Celulas cancerígenas quando param de se dividir  o 
fazem em pontos aleatórios do ciclo celular 
 Celulas da fronteira  sinalizam atraves de proteínas 
da superfície a dividir-se em casos de remoção de células 
 Dependencia de ancoragem  Sistema de controle do 
ciclo celular via rotas envolvendo proteínas da membrana 
plasmática e elementos do citoesqueleto ligadas a elas. 
 As defeituosas possuem proteínas alteradas que 
sinalizam o sistema imume  falha no SI  prolifera 
 Benignos  anormais com poucas alterações 
 Malignos  prejudicam outros órgãos  metástase 
 
 Perda do Controle do Ciclo Celular nas C. Cancerígenas 
 Mudanças na superfície da célula  ↓ contato com 
vizinhas ↨ espalhar em tec próximos 
 ↨ vasos sanguíneos em direção ao tumor 
 Separar do tumor  vasos linfáticos  Metástase 
 Os Localizados (benigno)  radiação de alta 
energia Radioterapia tratando danificando o DNA 
cancerígeno pois não possuem processo de reparação e 
morrem  as normais vivem 
 Quimioterapia toxica  TAXOL  congelamento do 
fuso mitótico  impedindo a despolimerização dos 
microtubulos. 
 
 Tipos de Genes associados ao Cancer 
 Oncogenes  causadores de câncer 
 O ambiente influencia 
Mutações  alteram genes relacionados ao ciclo, 
crescimento e receptores  Cancer 
 Virus  onde acharam os primeiros oncogenes 
 Proto- Oncogenes  Genes com função essencial nas 
células normais codificando proteínas que atuam no ciclo 
celular. Mas que podem sofrer Erros e virar Oncogenes 
Mutação Pontual dentro do gene do Oncogene  que 
codifica uma Proteina hiperativa ou resistente à 
degradação 
 
 Genes Supressores de Tumor 
 Proteinas  previnem o crescimento descontrolado 
 Supressoras  Reparam o DNA codificado 
 Controlam Adesão  Ancoramento é crucial em 
tecidoCelulas Justapostas é sinal de Tumor 
 Rotas de Sinalização  Componentes de rotas 
importantes que inibem o ciclo celular 
 
 Inteferencia em Rotas Normal de Sinalização (p53 E RAS) 
 Mutação em RAS  30% dos canceres  Proteina 
hioperativa ras  mesmo na ausência de fator de 
crescimento  divisão aumentada mesmo assim 
 Mutação em P53  50 % dos canceres  é sucessor 
de tumor que inibe o ciclo celular  apoptose  morte 
 Funciona como ativador para vários genes  dentre 
eles o p21  interrompe o ciclo celular  por meio da 
ligação a CDK’S  oferece tempo para REPARAR o DNA 
 
 A RAS normal precisa de Fatores de Crescimento, 
fosforilações, agindo na divisão celular. Na mutante não 
tem fatores e nem fosforilação, e sempre ativado ( 
Super expressão 
 
 A P53 inibe  DNA Danificado não é replicado. Mas 
uma mutação,a proteína inibidora está ausente  Ciclo 
Celular não é inibido 
 
 Predisposição herdada e fatores ambientais 
 Um individuo que herda um oncogene ou um alelo 
mutante de um gene supressor está a um passo mais 
próximo de acumular as mutações necessárias de 
desenvolver câncer. BCRA1 E BCRA2  Selvagem que 
PROTEGEM A MAMA mas os mutantes causam cancer