Imunidade antitumoral

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Imunidade antitumoral
Imunologia médica
TÓPICOS
· sistema imunitário reconhece e responde contra antígenos tumorais
· mecanismos efetores da resposta antitumoral
· mecanismos de escape do tumor
· imunodiagnóstico e imunoterapia do câncer
TRANSFORMAÇÃO MALIGNA
· tumor
· resultado de mutações ou danos a uma célula que leva a proliferação anormal (transformação)
1. não viável: célula mutante morre por apoptose
2. viável mas imunogênica: sistema imunitária mata a célula por apoptose
3. viável e não reconhecível (não imunogênica): célula escapa do SI e prolifera
· a transformação maligna é muito frequente! porém na maioria das vezes o SI combate
· oncogênese
Mutações podem ser tanto derivadas de carcinogenes, substâncias químicas, quanto defeitos genéticos
· EVOLUÇÃO DE UM TUMOR
· primeiro estágio: célula (dentro de um tecido) sofre mutação
· célula começa a crescer e gerar cópias
· tumor continua circunscrito dentro de um tecido
· células tumorais começam a invadir outros tecidos vizinhos
· últimas etapas: podem entrar na circulação sanguínea ou linfática → metástase
O SISTEMA IMUNITÁRIO RECONHECE E RESPONDE CONTRA OS TUMORES
· resposta imunitária anti-tumoral
· experimento: camundongo sofre injeção de substância carcinogênica → formação de tumor → retirada do tumor por cirurgia → cultivação de células tumorais no laboratório → pega as células tumorais e injeta novamente no camundongo → não há formação de tumor
· se injetar em outro indivíduo, ele sofre a formação de tumor
· o experimento sugere que exista memória contra o tumor
· retirada de linfócitos T CD8 do que já tinha tido o tumor e injeção no outro camundongo → transferência de memória!
· metade do século XX
IMUNODEFICIÊNCIAS E CÂNCER
· importância da imunossupressão
· camundongos vermelhos: mutação que inibe a formação do SI (são imunodeprimidos) e pretos
· sofrem injeção de substâncias carcinogênicas
· camundongos do grupo vermelho possuem maior incidência de câncer (quase 70% dos camundongos vs 20% dos imunocompetentes)
· portadores de AIDS possuem um risco aumentado de sarcoma de Kaposi e linfoma de linfócitos B
MAS COMO O SI RECONHECE CÉLULAS TUMORAIS SE SÃO PRÓPRIAS?
· células tumorais não possuem PAMPS
· tem pequenas diferenças das células normais
· escapam da comunicação celular normal
· se multiplicam rapidamente e indefinidamente (imortalidade) - apenas células tronco tem essa função normalmente
· são mais móveis e invadem tecidos
· evadem da resposta imunitária
· formam metástases
· expressam antígenos específicos de tumores ou associados a tumores
· conjunto de diferenças permite o reconhecimento pelo SI
ANTÍGENOS TUMORAIS
· antígenos específicos de tumores: ausentes em células normais 
1. proteínas mutadas
2. antígenos (ex. BCR-Abl - induz proliferação da célula; ABL e BCR existem normalmente, porém separadas)
3. oncogenes virais (cáncer de colo de útero por HPV, hepatite)
· antígenos associados a tumores
1. proteínas fetais (só são expressas no período embrionário)
2. proteínas normais mas superexpressas
3. carboidratos superexpressos (ex. mucinas ou CA-125)
4. proteínas específicas de tipo celular
MECANISMOS EFETORES DA RESPOSTA ANTITUMORAL
· indução da resposta de linfócitos T aos tumores
· os antígenos apresentados pelas células tumorais são fagocitados por células apresentadoras de antígeno
· normalmente as células dendríticas
· apresentam os antígenos pela via exógena e por apresentação cruzada em MHC 1 e MHC 2
· MHC 2 - apresentação de antígeno para o linfócito TCD4 virgem → se diferencia e vira linfócito T CD4 efetor
· MHC 1 - apresentação pro linfócito T CD8 → recebe a sinalização da CAA e do linfócito T CD4 → ativado e expansão clonal → efetor → vai para a periferia → cai na circulação sanguinea → vai para o local do tumor → reconhece o antígeno → induz apoptose da célula tumoral
· ativação de linfócitos T CD8 é um dos principais mecanismos
· outro mecanismo efetor importante: célula NK!
· NK secreta perforinas e granzimas
· morte da célula tumoral por apoptose
· imunidade humoral
· anticorpos contra Ag tumoral
· ADCC (citotoxicidade celular dependente de anticorpos) mediada por NK, monócitos e neutrófilos
· ativação de complemento
SE O SI RECONHECE E REAGE CONTRA CÉLULAS MALIGNAS, COMO APARECEM CÂNCERES?
· mecanismos de evasão do SI
· imunoedição “seleção natural” no câncer
· células que sofreram transformação mas são imunogênicas são destruídas
· porem aparecem algumas células que diminuem a imunogenicidade
· elas começam então a se multiplicar
· são menos reconhecidas pelo SI
· até se tornarem quase invisíveis para o SI
· seleção de células que começam a evadir da resposta imunitária
· se esse processo de imunoedição não acontece, NÃO há formação de câncer
DIMINUIÇÃO DA EXPRESSÃO DE MHC 1
· na imunoedição as células expressam cada vez menos MHC 1
· ou que não são capazes de apresentar antígeno
· alteração no sistema CAP
· antígeno não vai para a superfície celular
· mais resistentes; evadem da resposta imunitária
ESCAPE DAS CÉLULAS NK
· sinalização “por favor não me mate”
· tumores sofrem mutações que diminuem a expressão de ligantes ativadores de NK
· aumenta a expressão de ligantes inibidores de NK
· outras células associadas a tumor (fibroblastos, macrofagos, linfocitos) secretam uma serie de substancias
· citocina TGF beta, prostaglandina E2 e outros mediadores inflamatórios se ligam a célula NK e aumentam a expressão de ligantes inibitórios
OUTROS MECANISMOS
· redução da expressão de MHC1
· eliminação de moléculas do MHC1
· defeito no processamento e apresentação do antígeno
· perda da expressão de antígenos tumorais
· modulação negativa de ligantes ativadores de NK
· expressão de ligantes inibitórios de NK
· destruição de linfócitos citotóxicos por expressão de ligante de FAS
· produção de moléculas solúveis de MHC1
· indução de Tregs
· secreção pelo tumor ou células imunitárias associadas de TGF-B
· se não ocorrem esses mecanismos de evasão, não há formação de tumor/cancer
IMUNODIAGNÓSTICO DO CÂNCER
· como os seres humanos usam ferramentas baseadas no SI para tratar e diagnosticar o câncer
· antígenos tumorais e antígenos associados a tumores
· imunodiagnóstico usando marcadores tumorais
1. detecção no sangue periférico
2. detecção em biópsias
3. detecção in vivo por cintilografia ou PET
· imunofenotipagem de câncer hematológico
· imuniagnostico de marcadores tumorais
· pode ser feito com sangue periferico ou biopsias de tecido
CEA
· complexo proteina-polissacarideo
· presente no intestino, pancreas e figado fetais
· niveis aumentados em cancer intestinal ou outros (mama, pancreas, bexiga, ovario, colo de utero)
especificidade baixa: aumenta em cirrose, retocolite ulcerativa, etc
· não é bom para rastreamento, mas é bom marcador para seguimento
ex. câncer de intestino → níveis de CEA caem após cirurgia → se esses níveis aumentam de novo pode estar ocorrendo recidiva local antes de achar em imagens
IMUNODIAGNOSTICO IN VIVO
· PET ou cintilografia
· VERLUMA (anticorpo contra EpCAM marcado com tecnécio) anticorpo capaz de reconhecer um antígeno associado a tumor → gruda covalentemente um isotopo radioativo (o tecnecio) → injeta na pessoa → aparelho de cintilografia detecta a emissão radioativa → quanto mais preto mais emissões radioativas
COMPARAÇÃO ENTRE IMUNOPET E PET
· tomografia por emissão de pósitrons
· camundongo injetado com células tumorais na coxa → fez exame de PET → injeta glicose marcada com flúor radioativo → células com taxa metabólica muita alta acendem 
· é bastante útil mas é pouco específico
· por que? muitos órgãos acendem também! coração (grande qtd de sangue), rins (filtração), bexiga (excreção), cérebro
· também gera sinais em tecidos inflamados
· já no imunoPET com o anticorpo que reconhece o antígeno tumoral marcado por isótopo radioativo, rins aparecem muito menos, coração e pulmão não aparece, inflamação também não
· IMUNOPET é muito mais especifico!
IMUNOTERAPIA DO CANCER
· ativação inespecifica: injeção de IL2 ou IFN do tipo 1 -citocinas pro inflamatorias - muitos efeitos colaterais: inflamação intensa, febre, baixa especifidade
· ativação ex vivo de celulas dendriticas, NK ou TCD8 (já que o cancer supreme elas)
· vacinas tumorais (antígenos específicos ou associados a tumores para estimular resposta imunitária)
· essas 3 acima não possuem sucesso clínico muito grande
· maior sucesso clínico:
· imunoterapia com anticorpos monoclonais
· imunoterapia com células T geneticamente modificadas
TRASTUZUMAB - anti Her2
· anticorpo monoclonal que reconhece Her 2
· Her 2 é uma proteína encontrada em superfícies de células (princ mamarias) e são receptoras de fatores de crescimento
· sao encontradas monoméricas → se unem e formam dímeros → reconhecem o fator de crescimento e disparam cascata de transdução de sinal para dentro da célula que vai induzir a multiplicação dessa célula (ex. gestante)
· frequentemente células tumorais de mama produzem maior quantidade de Her2
· Her2 são necessarios na maioria das vezes para que o tumor surja, cresça e se mantenha
· se elimina o Her2 eles deixam de crescer e morrem
· desenvolvimento de anticorpo monoclonal capaz de reconhecer Her2 → se liga ao Her2 → impede que reconheça o fator de crescimento → logo a cascata de sinal não é iniciada
· recobre as células tumorais de anticorpo → ativa complemento pela via clássica → ativa BCC por células NK → leva a morte de células tumorais
· chance de sobrevivência das mulheres com câncer de mama que receberam o Trastuzumab é maior
· funciona na terapia do câncer!
· uma das 10 drogas mais vendidas no mundo