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Acta Scientiarum. Health Sciences
ISSN: 1679-9291
eduem@uem.br
Universidade Estadual de Maringá
Brasil
Catalá Casteli, Vanessa; Catharino Mendonça, Carolina; Leite de Campos, Márcio Augusto; Ferrari,
Márcio; Pengo Machado, Sílvia Regina
Desenvolvimento e estudos de estabilidade preliminares de emulsões O/A contendo Cetoconazol
2,0%
Acta Scientiarum. Health Sciences, vol. 30, núm. 2, 2008, pp. 121-128
Universidade Estadual de Maringá
Maringá, Brasil
Disponível em: http://www.redalyc.org/articulo.oa?id=307226623005
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DOI: 10.4025/actascihealthsci.v30i2.812 
Acta Sci. Health Sci. Maringá, v. 30, n. 2, p. 121-128, 2008 
Desenvolvimento e estudos de estabilidade preliminares de emulsões Desenvolvimento e estudos de estabilidade preliminares de emulsões Desenvolvimento e estudos de estabilidade preliminares de emulsões Desenvolvimento e estudos de estabilidade preliminares de emulsões 
O/A contendo Cetoconazol 2,0%O/A contendo Cetoconazol 2,0%O/A contendo Cetoconazol 2,0%O/A contendo Cetoconazol 2,0% 
Vanessa Catalá Casteli, Carolina Catharino Mendonça , Márcio Augusto Leite de 
Campos, Márcio Ferrari e Sílvia Regina Pengo Machad o* 
Faculdade de Farmácia, Universidade de Cuiabá, Av. Beira Rio, 3100, 78015-480, Jardim Europa, Cuiabá, Mato Grosso, Brasil. 
*Autor para correspondência. E-mail: silviapengo@yahoo.com.br 
RESUMO. O objetivo deste trabalho foi desenvolver emulsões O/A contendo Cetoconazol 
2,0% e avaliar sua estabilidade preliminar por meio da análise de suas características físico-
químicas, tais como homogeneidade, formação de agregados, floculação, cremeação e 
coalescência. As emulsões foram formuladas utilizando diferentes bases autoemulsionantes, 
compostas por álcool cetoestearílico, álcool etoxilado, álcool graxos superiores, ácido 
esteárico, lanolina e outros. As emulsões foram submetidas aos testes de centrifugação, 
estresse térmico e ciclo gela-degela, e suas características organolépticas e físico-químicas 
foram avaliadas no início e no final de cada ensaio. Todas as amostras mantiveram sua 
homogeneidade após o teste de centrifugação, mas somente os sistemas preparados com 
ceras autoemulsionáveis constituídas por álcool graxos superiores (Polawax NF®) e 
Copolímero de Amônio Acriloil dimetiltaurato VP, Trilauril 4 fosfato, Sesquisosterato de 
metil glicose, Óleo de flores de verão e Tetradibutil pentaeritritil hidroxihidrocinamato de 
Glicerina (Hostacerin NCB®) mantiveram sua estabilidade após testes de estresse térmico e 
ciclo gela-degela. 
Palavras-chave: emulsões O/A, Cetoconazol, estabilidade preliminar. 
ABSTRACT. Development and Preliminary Stability Evaluations of O/W 
emulsion containing Ketoconazole 2.0%. The objective of this work was the 
development of O/W emulsions containing Ketoconazole 2.0% and to evaluate their 
preliminary stability by analyzing physical-chemical characteristics such as homogeneity, 
aggregation formation, flocculation, creaming and coalescence. The emulsions were 
formulated using different self-emulsifying bases, composed of cetearyl alcohol, ethoxyl 
alcohol, higher fatty alcohol, stearic acid, lanolin and others. The O/W emulsions were 
evaluated by centrifugation test, thermal stress test, and freezing/defrosting cycles, and its 
organoleptic and physical-chemistry characteristics were analyzed before and after each 
assay. All samples maintained their homogeneity after the centrifugation test, but only the 
systems prepared with self emulsifying composed of higher fatty alcohol (Polawax NF®) 
and ammonium acryloyl dimethyl taurate copolymer, Trilauryl 4 Phosphate, methyl 
glucose Sesquistearate, Summer flower oleum and Glycerin tetradibutyl pentaerythrityl 
hydroxyhydrocinnamate (Hostacerin NCB®) remained stable after the thermal stress test 
and freezing/defrosting cycles. 
Key words: O/W emulsion, Ketoconazole, preliminary stability. 
IntroduçãoIntroduçãoIntroduçãoIntrodução 
Uma emulsão é uma mistura 
termodinamicamente instável de dois líquidos 
imiscíveis, constituídos de uma fase dispersa 
insolúvel na fase dispersante, e um terceiro 
componente, que é o agente tensoativo, responsável 
pela união destas duas fases (Ansel et al., 2000). 
Atualmente, as emulsões têm sido muito utilizadas 
na área farmacêutica, pela sua capacidade de 
veiculação de princípios ativos hidrossolúveis e/ou 
lipossolúveis, pela diminuição da irritabilidade 
dérmica de certos fármacos e, principalmente, pela 
boa aceitação por parte do paciente. Este fenômeno 
explica-se pelo fato de a emulsão possuir facilidade 
no processo de aplicação e remoção em caso de 
alergia (Lachman et al., 2001). 
O Cetoconazol é um agente antifúngico de 
amplo espectro de ação, composto por uma 
molécula imidazólica sintética, que pode ser 
administrado por via oral ou tópica. É utilizado para 
tratamento de infecções superficias e sistêmicas 
(Odds et al., 1980; Heel et al., 1982), pois, comparado 
122 Casteli et al. 
Acta Sci. Health Sci. Maringá, v. 30, n. 2, p. 121-128, 2008 
aos fármacos similares, apresenta vasto espectro de 
ação com poucos efeitos indesejados (Vertzoni et al., 
2006). 
Do ponto de vista farmacêutico, uma formulação 
deve ser compatível com princípios ativos, aditivos 
especiais, não ser irritante, nem se degradar 
(Carmini e Jorge, 1989). Além disso, deve apresentar 
estabilidade, que é a capacidade que o produto tem, 
num determinado período de tempo, do início ao 
final de sua vida útil, e em determinada embalagem, 
de manter as mesmas propriedades e características 
que tinha no momento em que finalizou a sua 
fabricação, por meio de um procedimento 
padronizado (D’León, 2001). 
Um importante critério que governa a qualidade 
e a estabilidade deste tipo de formulação são suas 
propriedades físicas (Mostefa et al., 2006). Mudanças 
nas propriedades reológicas representam sinais 
precoces de possíveis instabilidades nas formulações. 
Como as emulsões são sistemas 
termodinamicamente instáveis, as fontes de 
instabilidades são comuns a todos os sistemas 
dispersos, tais como a cremeação a floculação e 
coalescência das gotas (Rieger, 1996). Estes 
problemas são um ponto significante, pois os 
consumidores podem visualizar a perda das 
propriedades das emulsões (Dukhin et al., 2003). 
Do ponto de vista legal, não existe uma 
resolução específica que indique como devem ser 
feitos os estudos de estabilidade preliminar para 
produtos farmacêuticos. A Resolução n° 1, de 29 de 
julho de 2005 (Brasil, 2005), é um guia para 
realização de testes de estabilidade acelerada e longa 
duração para produtos farmacêuticos com objetivo 
de determinar e/ou acompanhar o seu prazo de 
validade, ou seja, enfocam principalmente a 
estabilidade química da formulação. Assim sendo, 
neste trabalho, utilizou-se o Guia de Estabilidade 
para Produtos Cosméticos (Brasil, 2004) como 
literatura base para realização dos ensaios de 
estabilidade física. 
O objetivo do presente trabalho foi o 
desenvolvimento de emulsões O/A contendo 
Cetoconazol 2,0% e avaliação da estabilidade 
preliminar. 
Material e métodosMaterial e métodosMaterial e métodosMaterial e métodos 
MaterialMaterialMaterialMaterial 
As emulsões foram formuladas com as seguintes 
matérias-primas classificadas conforme a 
Denominação Comum Brasileira (Brasil, 2006) e 
sua classificação química: 1) fase oleosa: ácido 
esteárico (Henrifarma Ltda., SP, Brasil);Polawax 
NF® (Croda, SP, Brasil), cera autoemulsionante 
não-iônica composta de alcoóis graxos superiores; 
Cosmowax J® (Croda, SP, Brasil), cera 
autoemulsionante não-iônica composta de uma 
mistura de alcoóis graxos superiores e alcoóis 
etoxilados; Crodabase CR2® (Croda, SP, Brasil), 
base concentrada autoemulsionante não-iônica 
composta de alcoóis graxos superiores etoxilados; 
álcool de lanolina e Lanolina; Paramul J® (Croda, 
SP, Brasil), base concentrada autoemulsionante não-
iônica composta de álcool cetoestearílico e seu 
derivado etoxilado; Lanette N® (Henkel, SP, Brasil), 
base autoemulsionante aniônica composta de uma 
mistura de álcool cetoestearílico e Alquil sulfato de 
sódio; Hostacerin NCB® (Pharmaspecial, SP, 
Brasil), base autoemulsionante aniônica de preparo à 
temperatura ambiente composta de copolímero de 
Amônio Acriloil dimetiltaurato VP, Trilauril 4-
Fosfato, Sesquisosterato de metil glicose, Óleo de 
semente de flores de verão, Tetradibutil pentaeritritil 
hidroxihidrocinamato de Glicerina; Volpo N 20® 
(Croda, SP, Brasil); Álcool Cetílico etoxilado 20; 
Óleo Mineral (Henrifarma Ltda., SP, Brasil); 
Oxynex 2004® (Alpax, SP, Brasil), mistura de 
antioxidantes composta de Propilenoglicol, BHT, 
Estearato de Glicerila, Palmitato de Ascorbila e 
Ácido Cítrico; 2) Fase aquosa: Cetoconazol (98,9%) 
(Henrifarma Ltda., SP, Brasil); EDTA sódico 
(Henrifarma Ltda., SP, Brasil1); Merguard 1200® 
(Pharmaspecial, SP, Brasil), mistura de conservantes 
composta de Metildibromo glutaronitrila e 
Fenoxietanol; Metabissulfito de Sódio (Henrifarma 
Ltda., SP, Brasil); Pemulen TR2® (BFGoodrich, 
Dinaco AS, SP, Brasil), polímero cruzado de Alquil 
Acrilato C10-30; Carbopol Ultrez 10® (Galena 
Química e Farmacêutica Ltda., SP, Brasil), polímero 
de carboxivinil; Propilenoglicol (Galena Química e 
Farmacêutica Ltda., SP, Brasil); Span 80® (Croda, 
SP, Brasil), tensoativo composto de Oleato de 
sorbitol; e Trietanolamina (Henrifarma Ltda., SP, 
Brasil). 
PrPrPrPreparação da emulsão eparação da emulsão eparação da emulsão eparação da emulsão 
As emulsões foram preparadas (Tabela 1) 
aquecendo as fases oleosa e aquosa a 75oC e, em 
agitação constante (Agitador mecânico modelo RW 
20.N, IKA, Alemanha), verteu-se a fase aquosa sobre 
a oleosa, mantendo a agitação (1.000 rpm) por 30 
min. Foram preparados três lotes de cada 
formulação. 
Estabilidade preliminar de emulsões com Cetoconazol 123 
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Tabela 1. Composição qualitativa e quantitativa dos 
componentes utilizados para preparação das emulsões O/A 
contendo Cetoconazol. 
Formulações Componentes 
emulsão 1(%) 2(%) 3(%) 4(%) 5(%) 6(%) 7(%) 
Ácido esteárico - - 3,0 - - - - 
Carbopol ultrez 10®* - - - - - 1,0 - 
Cetoconazol 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 
Cosmovax J®* - - - 13,0 - - - 
Crodabase CR2®* 18,0 - - - - - - 
Hostacerin NCB®* - - - - - - 5,0 
Lanette LN®* - - - - 18,0 - - 
Paramul®* - 10,0 - - - - 
Pemulen TR2®* - - - - - 0,3 - 
Polawax®* - - 8,0 - - - - 
EDTA Na 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 
Metabissulfito sódio 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 
Merguard 1200®* 0,6 0,6 0,6 0,6 0,6 0,6 0,6 
Óleo Mineral 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 12,5 5,0 
Oxynex 2004®* 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 
Propilenoglicol 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0 
Span 80®* 0,4 0,4 0,4 0,4 0,4 0,4 - 
Trietanolamina - - 1,0 - - 0,4 - 
Volpo 20®* - - - - - 12,5 - 
*nome comercial. 
Testes de estabilidade preliminar Testes de estabilidade preliminar Testes de estabilidade preliminar Testes de estabilidade preliminar 
Todos os testes iniciais foram realizados 24h após 
o preparo das formulações. 
Análise macroscópica das emulsõesAnálise macroscópica das emulsõesAnálise macroscópica das emulsõesAnálise macroscópica das emulsões 
Foi realizada após o preparo da emulsão, 
observando-se as características organolépticas, a 
homogeneidade e os processos de instabilidade 
como cremeação e separação de fase (Ferrari, 1998). 
Teste de centrifugaçãoTeste de centrifugaçãoTeste de centrifugaçãoTeste de centrifugação 
As emulsões classificadas macroscopicamente 
como estáveis foram submetidas ao teste de 
centrifugação. Foram centrifugadas nas velocidades 
de 1.000, 2.500 e 3.500 rpm. (Centrífuga excelsa 
modelo 206 BL FANEM), durante 15 min. cada 
ciclo. Em seguida, as amostras foram visualmente 
avaliadas em relação ao seu aspecto, cor, odor, 
brilho, precipitações, separações de fases, formação 
de caking e coalescências (Ferrari, 1998). 
Estresse térmicoEstresse térmicoEstresse térmicoEstresse térmico 
As emulsões foram acondicionadas em frascos 
plásticos de poliestireno fechados e foram 
submetidas a aquecimento em Banho 
Ultratermostato Criostato (modelo 521/D, Nova 
Ética) na faixa de 50 a 80°C. Programou-se o 
aumento da temperatura de 5 em 5oC a cada 30 min. 
(Braconi et al., 1995). As amostras foram avaliadas ao 
término de 80oC, após o arrefecimento natural à 
temperatura ambiente (Ferrari, 1998). Os 
parâmetros avaliados foram: a) análise macroscópica; 
b) determinação do valor do pH; c) determinação da 
condutividade elétrica; e d) viscosidade e 
comportamento reológico. 
A classificação do estado da emulsão segue esta 
nomeclatura: N = normal, LM = levemente 
normal, M = modificada e IM = intensamente 
modificada (Ribeiro et al., 1996). 
Ciclo gelaCiclo gelaCiclo gelaCiclo gela----degeladegeladegeladegela 
As amostras foram submetidas a 4°C em 
refrigerador (modelo RE 28, Electrolux), por 24h, e 
45°C, por 24h, em Câmara Climática (modelo 420 
CLD, Nova Ética), completando um ciclo. As 
leituras foram realizadas antes do ínício e no final do 
6o ciclo (12 dias). Os parâmetros avaliados foram os 
mesmos utilizados para o teste de estresse térmico 
(Ferrari, 1998). 
Determinação do pHDeterminação do pHDeterminação do pHDeterminação do pH 
Em tubos de ensaio foram adicionados 1,0 g da 
emulsão e 9,0 g de água destilada. Com auxílio de 
vórtex (modelo Lab Dance, IKA), as amostras foram 
homogeneizadas e, a seguir, o pH foi determinado 
por meio do Medidor de pH (modelo PH 300, 
Alpax), pela inserção direta do eletrodo. Este teste foi 
realizado em triplicata (Lachman et al., 2001). 
Determinação da condutividade elétricaDeterminação da condutividade elétricaDeterminação da condutividade elétricaDeterminação da condutividade elétrica 
A condutividade foi avaliada nas emulsões à 
temperatura ambiente, com auxílio do Medidor de 
Condutividade portátil (modelo Micro Processor, 
Alpax), previamente aferido com solução padrão de 
KCL 0,1 N. Este ensaio foi realizado em triplicata 
(Ferrari, 1998). 
Determinação da viscosidade e do comportamenDeterminação da viscosidade e do comportamenDeterminação da viscosidade e do comportamenDeterminação da viscosidade e do comportamento to to to 
reológicoreológicoreológicoreológico 
A determinação da viscosidade e do 
comportamento reológico das amostras foi realizada 
em Reômetro (Brookfield Mod. RV III) tipo cone e 
placa com interface a um Software Rheocalc 3.0., 
utilizando um spindle CP 52 e uma quantidade de 
amostras de 0,4 g a 25°C. As variáveis contempladas 
neste estudo dependeram da formulação obtida. 
Para as formulações 1, 2, 3, 4 e 5, as medidas foram 
feitas com velocidades de rotação progressivamente 
mais altas (1-30 rpm, com variação em intervalos de 
3 em 3 rpm), para se obter a curva ascendente; o 
procedimento foi repetido no sentido inverso, com 
velocidades progressivamente mais baixas (30-1 
rpm), para obtenção da curva descendente. Para as 
formulações 6 e 7, as medidas foram feitas com 
velocidades de rotação progressivamente mais altas 
(1-100 rpm, com variação em intervalos de 10 em 10 
rpm), para se obter a curva ascendente; o 
procedimento foi repetido no sentido inverso, com 
velocidades progressivamente mais baixas (100-1 
rpm), para obtenção da curva descendente. 
124 Casteli et al. 
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Estudos estatísticosEstudos estatísticosEstudos estatísticosEstudosestatísticos 
Os resultados dos testes de estabilidade foram 
submetidos aos testes estatísticos de Tamhane para 
mostras heterogêneas e Tukey para as homogêneas 
(Sokal e Rohlf, 1995). As análises foram avaliadas 
pelo programa SPSS 13.0 for Windows. 
Resultados e discussãoResultados e discussãoResultados e discussãoResultados e discussão 
Os estudos de estabilidade preliminar consistem 
na realizacão dos testes da fase inicial do 
desenvolvimento do produto, utilizando diferentes 
formulações com durações reduzidas (15 dias). 
Empregam-se condições extremas de temperatura 
com objetivo de acelerar possíveis reações entre seus 
componentes e o surgimento de sinais, que devem 
ser observados e analisados conforme as 
características de cada tipo de produto. Pelas 
condições em que é conduzido, o estudo não tem 
finalidade de estimar a vida útil do produto, mas 
auxiliar a triagem das formulações (Brasil, 2004). 
Teste da centrifugaçãoTeste da centrifugaçãoTeste da centrifugaçãoTeste da centrifugação 
Este teste tem por finalidade aumentar 
abruptamente a força de gravidade, aumentando a 
movimentação das partículas, e gerar condição 
favorável para se observar uma possível instabilidade 
(Brasil, 2004). Inicialmente, a análise macroscópica 
das formulações mostrou que todas se apresentavam 
visualmente estáveis. As formulações 1, 3, 4 e 7 
possuíam coloração branca brilhante, aspecto de 
creme, com alta viscosidade e baixa espalhabilidade. Já 
a formulação 2 tinha o mesmo aspecto das 
formulações anteriores quanto à viscosidade e 
espalhabilidade, mas uma coloração branca amarelada 
brilhante. As formulações 5 e 6 apresentavam aspecto 
de creme-gel branco brilhante, com boa 
espalhabilidade. Após o teste, nenhuma formulação 
apresentou qualquer sinal de instabilidade física, tais 
como a cremeação e a separação de fase. Esta última 
característica, por sinal, é uma das mais importantes a 
ser analisada, pois, uma vez ocorrida a separação de 
fases, todas as outras características específicas de uma 
emulsão também serão afetadas (Sanctis, 1999). 
Teste do estresse térmicoTeste do estresse térmicoTeste do estresse térmicoTeste do estresse térmico 
Neste teste, as formulações foram submetidas ao 
ciclo de aumento de temperatura gradual por um 
período de tempo determinado. A cada elevação de 
10°C, uma análise macroscópica das formulações foi 
realizada a fim de acompanhar o surgimento de 
instabilidades físicas como gotas ou uma camada de 
óleo e separação de fase. As formulações submetidas 
aos testes foram analisadas e os resultados obtidos 
estão demonstrados na Tabela 2. 
Tabela 2. Avaliação das características organolépticas, 
determinação da condutividade elétrica e do pH das formulações 
de Cetoconazol durante teste de estresse térmico. 
Condutividade Elétrica 
(mS cm-3) 
pH 
Formulações 
Estresse 
Térmico 
Antes Após Antes Após 
1 IM 195,7 ± 9,602 S/L 7,0 ± 0,4 S/L 
2 IM 86,9 ± 2,535 S/L 7,2 ± 0,0577 S/L 
3 N 160,5 ± 3,733 128,4 ± 1,951 8,1 ± 0,0577 7,7 ± 0,4725 
4 IM 75,7 ± 9,364 S/L 7,5 ± 0,4358 S/L 
5 LM 1204,0 ± 1,059 1180,0 ± 2,102 6,6 ± 0,0577 7,6 ± 0,0577 
6 M 1828,0 ± 1,342 3,39 ± 1,082 6,3 ± 0,1527 7,0 ± 0,1154 
7 N 1464 ± 2,2030 1567,0 ± 2,924 7,2 ± 0,0577 7,5 ± 0,2645 
Classificação do estado das emulsões: N = normal, LM = levemente normal, M = 
modificada e IM = intensamente modificada. S/L: sem leitura, pois as formulações 
degradaram-se durante os ensaios. Os resultados correspondem a médias das medidas 
de três lotes de cada formulação e seus respectivos desvios-padrão. 
Após o estresse térmico, as formulações 1, 2 e 4 
apresentaram-se intensamente modificadas (IM), 
observando-se a separação de fases. Assim, foram 
descartadas do estudo, por isso não foram realizadas 
as medidas dos valores finais de condutividade, pH e 
comportamento reológico. Para as demais 
formulações, foi estipulado um desvio-padrão 
aceitável de até 10 % entre os valores inicias e finais 
dos parâmetros avaliados. 
A formulação 5 apresentou-se levemente 
modificada (LM) e rósea, indicando processos de 
oxidação. Quanto aos valores de condutividade e 
pH, houve uma diferença de valor maior que 10% 
para condutividade, o que não ocorreu com o pH. A 
formulação 6 apresentou perda visível da 
viscosidade, além de valor de condutividade bem 
menor que o inicial, sugerindo a inversão das fases 
da emulsão. As formulações 3 e 7 foram as que 
apresentaram os resultados mais satisfatórios em 
relação às características organolépticas, 
condutividade e pH. Ambas tem pH dentro da faixa 
de variação do pH cutâneo ideal, ficando entre 4,5-
7,5 (Brooks e Idson, 1991), por isso foram 
selecionadas para análise reológica. 
Modificações nos valores da condutividade 
permitem a detecção de cremeação, sedimentação ou 
inversão de fase (Seiller e Martini, 1999). De acordo 
com alguns autores (Pearce e Kinsella, 1978; Kato 
et al., 1985), a condutividade é frequentemente usada 
para determinar a natureza das emulsões e para 
controlar a sua estabilidade durante o período de 
estocagem. Além disso, esse método é sensível a 
mudanças pequenas na estrutura das emulsões 
(Masmoudi et al., 2005). 
O pH é um parâmetro muito significativo, pois 
uma alteração significativa de seu valor pode sugerir 
modificações químicas dos componentes presentes 
na formulação (Ferrari, 2002). 
Skiba et al. (2000) estudaram a estabilidade de 
formulações aquosas contendo Cetoconazol. Os 
resultados obtidos indicaram que elas apresentaram 
Estabilidade preliminar de emulsões com Cetoconazol 125 
Acta Sci. Health Sci. Maringá, v. 30, n. 2, p. 121-128, 2008 
maior estabilidade química quando armazenadas à 
temperatura ambiente (25ºC), durante até 6 meses, 
em faixa de pH 5,0 a 9,0. Taxa de degradação alta foi 
constatada na formulação com pH 1,0. Este fato 
sugere que o Cetoconazol é susceptível 
especificamente a catálises ácidas. Paralelamente, foi 
realizado um ensaio de estabilidade acelerada (25 e 
50ºC) com uma formulação preparada com pH 7,0. 
Mesmo com neutralidade, houve perda de 5,0% e 
15% do Cetoconazol presente nas formulações 
acondicionadas à temperatura ambiente e em estufa 
seis meses após o início do ensaio. 
Em relação às características físico-químicas do 
fármaco, é sabido que ele deve ser conservado em 
recipientes hermeticamente fechados e ao abrigo da 
luz, pois é facilmente oxidável e fotossensível. 
Aconselha-se, portanto, que toda formulação 
contenha um sistema antioxidante composto de 
sulfito de sódio 0,2% ou metabissulfito de sódio 
0,2%. Além disso, deve ser conservado à temperatura 
ambiente (25ºC) e protegido de temperaturas 
superiores a 40ºC (Pharmapress, 2006). 
As bases autoemulsionáveis utilizadas apresentam 
características distintas. Crodabase CR2®, Polawax 
NF® e Cosmowax J® são ceras autoemulsionantes 
não-iônicas que permanecem estáveis em ampla 
faixa de pH 3-12, como também na presença de altas 
concentrações de eletrólitos (Croda, 2005). Paramul 
J® também é uma base autoemulsionante não-iônica, 
porém com uma faixa de estabilidade em relação ao 
pH mais estreita (pH 5-7) (Galena..., 2005). 
Pemulen TR2® é um emulsificante polimérico, 
derivado de Ácido Poliacrílico de Alta Massa 
Molecular, que permanece estável quando 
neutralizado com base solúvel em água em pH 4 a 8 
e é compatível com matérias não-iônicas ou 
levemente iônicas (Noveon, 2001). Já Hostacerin 
NCB® é uma base de caráter aniônico, que 
permanece estável em pH entre 4-9 (Pharmaspecial, 
2005). Lanette LN® é uma base autoemulsionante 
aniônica, que apresenta estabilidade em pH ácido e 
neutro, compatível com eletrólitos fortes e 
insensíveis a metais (Anfarmag, 2006). 
Analisando em conjunto as características físico-
químicas da base e do ativo nas formulações e os 
resultados referentes aos ensaios realizados, 
observou-se que, embora as formulações 1, 2 e 4 
apresentassem valores de pH dentro da faixa 
aceitável para estabilidade das bases, ocorreu a perda 
de sua estabilidade. Este fatose deve, possivelmente, 
às variações de temperatura extremas empregadas no 
teste. Isto possibilitou a degradação do Cetoconazol 
nas formulações, mesmo com a presença do sistema 
antioxidante. 
A reologia é definida como a ciência que estuda o 
fluxo e a maneira como os materiais respondem à 
aplicação de uma força ou tensão (Tonzar, 2006). É 
útil para prever as instabilidades físicas das emulsões 
em longo prazo (Tadros, 2004). 
A partir da observação das características dos 
reogramas de fluxo ascendente e descendente das 
formulações, constatou-se que ambas não obedecem 
à lei de Newton e são classificadas como fluidos 
não-newtonianos (Martin, 1993). 
Em relação aos parâmetros reológicos avaliados, 
sabe-se que o índice de consistência (IC) está 
relacionado com a própria viscosidade do produto, 
ou seja, com a resistência ao fluxo, enquanto o 
índice de fluxo (IF) está relacionado com o 
comportamento da curva, ou seja, indica o grau de 
pseudoplastia do material; quanto mais próximo de 
1, menor a pseudoplastia (Leonardi et al., 2000). 
Pela análise do IF (Tabela 3) e pelos reogramas 
obtidos, pode-se verificar que todas as emulsões 
estudadas apresentaram comportamento 
pseudoplástico e presença de área de histerese, ou 
seja, os materiais apresentaram tixotropia. A 
tixotropia é a capacidade do material de se deformar 
com velocidade de cisalhamento constante. O 
produto tixotrópico tende a ter maior vida de 
prateleira (shelf-life), pois, durante o armazenamento, 
apresenta viscosidade constante, o que dificulta a 
separação dos constituintes da formulação. Porém, 
durante a aplicação, a formulação torna-se mais 
fluida, facilitando o espalhamento, e recupera a 
viscosidade inicial no momento em que se encerra a 
aplicação, o que evita que o produto escorra (Martin, 
1993). Por outro lado, é interessante ter um valor de 
tixotropia não muito elevado para que o produto não 
escorra sobre a pele após aplicação, em virtude da 
recuperação muito lenta da sua estrutura. 
Contrariamente, valores de tixotropia muito baixos 
geram baixa espalhabilidade e não permitem 
aplicação homogênea sobre a pele (Gaspar e Maia 
Campos, 2003). 
Tabela 3. Comportamento reológico das formulações 
submetidas ao teste de estresse térmico. 
Formulações Tempo η(cP) IC IF 
Inicial 2924,87 ± 149,81 15596,5 ± 2134,75 0,42 ± 0,04 3 
Final 2872,46 ± 209,13 12283 ± 1207,73* 0,45 ± 0,07* 
Inicial 789,03 ± 19,43 10054 ± 258,80 0,43 ± 0,01 7 
Final 605,54 ± 67,78* 5910,65 ± 75,66* 0,49 ± 0,01* 
Legenda: η = viscosidade mínima; IC = índice de consistência e IF = índice de fluxo. 
Valores calculados pelos valores originais (n = 3) expressos pela média ± desvio-
padrão. *diferença significativa (p > 0,05). 
As formulações 3 e 7 apresentaram diferença 
significativa (p < 0,05) entre os valores de IC e IF 
iniciais e finais, embora as características físicas do 
produto permanecessem visualmente inalteradas. 
126 Casteli et al. 
Acta Sci. Health Sci. Maringá, v. 30, n. 2, p. 121-128, 2008 
Em ambas, nota-se diminuição do índice de 
consistência após o teste, o que pode sugerir 
algum tipo de instabilidade (Korhonen et al., 
2001). 
Ciclo gelaCiclo gelaCiclo gelaCiclo gela----degeladegeladegeladegela 
Neste teste, as amostras foram expostas a 
condições distintas de temperatura, ou seja, num 
período de tempo, o produto foi armazenado na 
geladeira e, no outro, na estufa, ocorrendo 
alternância periodicamente até o prazo pré-
estabelecido (Brasil, 2004). As características 
organolépticas e físico-químicas foram avaliadas 
antes e após o ciclo (Tabela 4). 
Tabela 4. Avaliação das características macroscópicas e dos 
valores de condutividade e pH das formulações de Cetoconazol 
durante ciclo gela-degela. 
Condutividade Elétrica 
(mS cm-3) 
pH Formulações Gela- 
degela 
Antes Após Antes Após 
1 IM 146,7 ± 9,602 *S/L 7,0 ± 0,4 *S/L 
2 N 86,9 ± 2,535 74,7 ± 3,278 7,5 ± 0,0577 7,76 ± 0,1476 
3 N 160,55 ± 3,733 147,8 ± 1,951 8,1 ± 0,0577 8,0 ± 0,1527 
4 M 75,7 ± 9,364 S/L 7,5 ± 0,4358 S/L 
5 IM 146,7 ± 1,059 S/L 6,6 ± 0,0577 S/L 
6 LM 1857 ± 1,342 1232 ± 2,102 6,8 ± 0,0577 5,1 ± 0,0577 
7 LM 1204 ± 2,203 1560 ± 1,082 7,2 ± 0,1527 7,6 ± 0,2081 
Classificação do estado das emulsões: N = normal, LM = levemente normal, M = 
modificada e IM = intensamente modificada. *S/L: sem leitura, pois as formulações 
degradaram-se durante os ensaios. Os resultados correspondem a médias das medidas 
de três lotes de cada formulação e seus respectivos desvios-padrão. 
Após a realização do ciclo gela-degela, a 
formulação 1 apresentou coloração rosada e presença 
de camada de óleo sobre a emulsão, sendo descartada 
imediatamente. Na formulação 4, observou-se 
escurecimento da base e perda do brilho original. 
Como já havia apresentado problemas no teste 
anterior, ela foi descartada. O mesmo ocorreu com a 
formulação 5, que apresentou presença de 
cremeação. 
As formulações 2 e 3 apresentaram características 
organolépticas normais, e os desvios dos valores de 
condutividade e pH, antes e após o ensaio, foram 
10% menores. A formulação 6 teve perda visível da 
viscosidade, e a diferença dos valores de 
condutividade e pH foi maior que o desvio aceitável. 
A formulação 7 apresentou leve perda de viscosidade 
e brilho característico da base após o teste. A 
condutividade final foi maior que a inicial e acima 
do limite permitido, mas o pH manteve-se estável. 
Os dados dos estudos de estabilidade preliminar 
devem ser analisados pelo conjunto de resultados 
obtidos nos diversos testes. Assim sendo, optou-se 
por apresentar os dados reológicos apenas das 
formulações 3 e 7, que já haviam apresentado 
resultados satisfatórios nos testes anteriores. 
Tabela 5. Comportamento reológico das formulações 
submetidas ao teste de estresse térmico. 
Formulações Tempo η (cP)* IC IF 
Inicial 3082,43 ± 149,81 15596,5 ± 2134,75 0,42 ± 0,04 3 
Final 3199,29 ± 194,36 17094 ± 4126,67* 0,47 ± 0,04* 
Inicial 789,03 ± 19,43 10054 ± 258,80 0,43 ± 0,01 7 
Final 655,4 ± 67,78* 2532,5 ± 45,96* 0,68 ± 0,01* 
Legenda: η = viscosidade mínima; IC = índice de consistência e IF = índice de fluxo. 
Valores calculados pelos valores originais (n = 3) expressos pela média±desvio-padrão. 
*diferença significativa (p > 0,05). 
Da mesma maneira que anteriormente discutido, 
as formulações apresentam-se como fluido não-
newtoniano, com comportamente reológico 
pseudoplástico e tixotrópico. As formulações 3 e 7 
apresentaram diferença significativa (p > 0,05) entre 
os valores de índice de consistência e fluxo das 
amostras iniciais e finais. Na formulação 3, 
observou-se aumento do IC após o teste. Guaratini 
et al. (2006) também obtiveram resultados 
semelhantes durante testes de estabilidade acelerada 
de formulações contendo vitaminas A e E, sem que a 
estabilidade fosse questionada. 
O conhecimento do comportamento reológico 
dos produtos farmacêuticos permite a compreensão 
dos efeitos das variações de taxa e tensão de 
cisalhamento nos processos de fabricação, bem 
como a falta de consistência e efeitos indesejados nos 
produtos finais; o entendimento dos efeitos dos 
adjuvantes na estabilidade e vida de prateleira das 
emulsões; e a determinação de como o produto 
acabado responderá ao cisalhamento, isto é, como o 
consumidor perceberá e agregará qualidade e valor 
ao produto durante sua aplicação (Tonzar, 2006). 
CoCoCoConclusãonclusãonclusãonclusão 
A formulação de uma emulsão requer grande 
número de passos desde a seleção dos componentes, 
processos e parâmetros avaliados. Neste contexto, a 
utilização de ensaios de avaliação de estabilidade 
preliminar é imprescindível para garantir a qualidade 
do produto. Os resultados deste estudo sugerem que 
as emulsões preparadas a partir da base 
autoemulsionável Polawax® e do blend para emulsões 
Hostacerin NCB® foram as que apresentaram 
estabilidade. Numa próxima etapa, estudos de 
estabilidade acelerada serão realizados. 
AgradecimentosAgradecimentosAgradecimentosAgradecimentos 
À Fundaçãode Amparo à Pesquisa do Mato Grosso 
(Fapemat) e à Faculdade de Farmácia da Universidade 
de Cuiabá (UNIC), pelo apoio financeiro. 
Referências Referências Referências Referências 
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Received on February 11, 2008. 
Accepted on September 09, 2008. 
 
 
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Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, 
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