Resumo - Vírus Influenza e Vigilância Epidemiológica de Síndromes Respiratórias Agudas Graves

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Júlia Figueirêdo – FEBRE, INFLAMAÇÃO E INFECÇÃO 
PROBLEMA 6 – ABERTURA: 
INFLUENZA H1N1: 
O vírus influenza corresponde ao único 
representante da família Ortomyxoviridae, 
que apresenta como características a 
presença de envelope e de genoma em 
forma de RNA. Graças a processos de 
mutagenicidade, podem ser encontrados 
três tipos virais, a saber: 
 Tipo A: é a forma mais prevalente, 
responsável pela ocorrência de 
epidemias e pandemias, como a gripe 
suína (H1N1), em 2009. Tem como 
reservatório natural não só o homem, 
como também aves selvagens, 
galinhas, porcos, cavalos e até mesmo 
baleias e focas (não é frequente a 
transmissão direta entre espécies). Esse 
vírus circula durante todo o ano, 
podendo haver epidemias a cada triênio. 
Nos seres humanos, os subtipos de maior 
relevância são H1, H2, H3; e N1, N2, que 
compõem as combinações H1N1, H2N2 
e H3N2, sendo que a primeira variante é 
a que mais circula na população. A 
ocorrência de drifts genéticos 
(explanados posteriormente) faz com que 
o desenvolvimento de resposta 
imunológica seja defasado, mantendo 
a susceptibilidade geral a novas 
infecções. 
 Tipo B: responsável por infecções 
anuais na população humana, não 
apresentando capacidade de 
mudanças antigênicas; 
 Tipo C: é um vírus endêmico, causando 
infecções esporádicas normalmente 
brandas ou assintomáticas. Devido a 
essas características, tais estruturas não 
apresentam relevância 
epidemiológica. 
Todos esses vírus apresentam elevada 
transmissibilidade, destacando-se a 
influenza A. Os grupos mais vulneráveis a 
esse agente são idosos, crianças (idade < 
5 anos), gestantes e pacientes 
comórbidos (hipertensos, diabéticos ou 
imunodeprimidos, por exemplo). 
FISIOPATOLOGIA E QUADRO CLÍNICO: 
A etapa inicial da influenza é a infecção do 
epitélio respiratório a partir da inalação de 
secreções respiratórias aerossolizadas 
com o vírus (tosse, espirros, fala), ou, de 
forma menos representativa, pelo contato 
com objetos e superfícies contaminadas, 
seguido pela interação com o rosto. 
Esse processo ocorre por meio da ligação 
de hemaglutinina (HÁ) ao ácido siálico 
presente na membrana plasmática, que 
estimula a fusão do envelope viral à célula. 
É essa a glicoproteína que age como epítopo 
para a atração de anticorpos em reinfecções. 
Após essa conexão, a neuraminidase (NA, 
alvo dos antivirais oseltamivir e zanamivir) 
cliva os sítios de ligação, promovendo a 
liberação do vírus para o meio 
intracelular. 
 
Estrutura do vírus influenza 
Ambas as glicoproteínas supracitadas 
podem sofrer alterações gênicas, que 
são divididas em menores (deriva) ou 
maiores (rearranjo). Essas últimas 
ocorrem apenas nos vírus influenza 
A, e são responsáveis pelas 
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nomenclaturas H1, H2... H16 e N1, 
N2... N9. 
 
Esquema representativo dos processos de 
rearranjo e deriva genética antigênica 
As proteínas M1, M2 e NP são 
utilizadas para diferenciar os vírus 
influenza A (causador de epidemias), 
B e C. As primeiras favorecem a 
montagem de novas partículas 
virais, ao passo que as segundas 
permitem a liberação dos vírus pela 
criação de canais iônicos e pelo 
enfraquecimento da membrana, 
tornando-se alvo dos antivirais 
amantadina e rimantadina. 
Após a internalização, no meio intracelular, 
o meio ácido causa o dobramento da HÁ, 
expondo sítios de fusão proteica, ligando as 
proteínas virais ao endossomo formado, 
fusionando o envelope do vírus. Esse 
microambiente favorece a criação de canais 
de prótons e a dissociação de proteínas 
estruturais, levando à dispersão do 
nucleocapsídeo no citoplasma. 
Essa estrutura migra em direção ao núcleo, 
sendo primeiramente transcrito em mRNA, 
utilizando para isso segmentos celulares do 
hospedeiro como primers, o que garante a 
interação adequada com ribossomos. 
Todo o registro viral será transcrito em 
proteínas individuais, exceto as já 
mencionadas proteínas M e NS, que sofrem 
splicing de forma a gerar dois filamentos 
distintos, processados no citoplasma. 
A HÁ e a NA, importantes para a 
infectividade viral, são sintetizadas no 
complexo de Golgi, enquanto a proteína M2 
passa a interagir com a membrana celular. A 
montagem final dos novos vírus ocorre no 
citoplasma, com brotamento na superfície 
apical após a consolidação dos 
nucleocapsídeos, o que se dá cerca de 8 
horas após a infecção. 
 
Penetração e replicação do vírus influenza no interior 
de uma célula hospedeira 
O foco primário da infecção pelo vírus 
influenza são células do epitélio colunar 
ciliado (secretoras de muco), mas também 
pode ser direcionado a outras células do 
trato respiratório, inclusive células 
alveolares, células das glândulas 
mucosas e macrófagos. Esse trofismo visa 
reduzir a efetividade desse sistema de 
defesa inicial. 
A NA pode facilitar ainda mais esse 
comprometimento ao interagir com 
resíduos de ácido siálico no muco. 
As estruturas afetadas sofrem necrose e 
descamam, podendo haver a substituição 
epitelial por células metaplásicas e 
achatadas. Esse processo pode estimular a 
infecção secundária do trato respiratório 
por bactérias ou outros vírus, 
comprometendo ainda mais seu arcabouço 
celular. 
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A resposta do organismo a esse quadro de 
infecção se dá com a deflagração de 
respostas inflamatórias membranares em 
células mucoides, com recrutamento de 
monócitos, linfócitos e neutrófilos. 
Diversas citocinas são secretadas, 
principalmente o TNF-α, o IFN-α, a Il-6 e a Il-
8, apresentando pico quase que 
simultaneamente ao aumento da 
concentração de partículas virais nas 
secreções respiratórias, causando os 
sintomas gripais sistêmicos (febre, 
mialgia, cefaleia e mal-estar). 
 
Fluxo da patogênese por influenza 
O quadro clínico da gripe normalmente 
cursa com o desenvolvimento súbito de 
calafrios, mal-estar, cefaleia, mialgia, dor de 
garganta, artralgias, prostração, rinorreia, 
e tosse seca, que podem ou não estar 
associados a sintomas de irritação 
gastrintestinal. 
Após essa fase inicial, pode haver maior 
susceptibilidade para infecções 
bacterianas, decorrentes da alteração da 
morfologia do epitélio respiratório, que tem 
déficits em mecanismos de batimento 
ciliar e produção de muco, favorecendo a 
inoculação de patógenos. 
 
Principais sintomas associados à infecção primária e 
a complicações decorrentes do vírus influenza 
As respostas dos anticorpos séricos, 
majoritariamente direcionados para a 
hemaglutinina, detectáveis na segunda 
semana após a infecção primária, são 
específicas para cada cepa, ao passo que 
medidas celulares apresentam espectro 
de ação maior, abrangendo infecções por 
um mesmo tipo viral. 
De forma geral, os sintomas e a duração da 
doença são diretamente proporcionais ao 
dano causado pelo vírus e à resposta 
inflamatória do hospedeiro, normalmente 
apresentando caráter autolimitado. 
Manifestações extrapulmonares são raras, e 
a reparação tecidual se inicia de forma 
breve com o início dos sintomas, ainda que 
possa se estender por mais de um mês, 
principalmente em imunossuprimidos. 
 
Cronologia da infecção pelo vírus influenza. Destaca-
se o curto período de incubação e a presença 
precoce de sintomas gripais 
DIAGNÓSTICO: 
De modo geral, o diagnóstico de infecção 
pelo vírus influenza H1N1 é clínico, 
baseado na sintomatologia típica, no 
contexto sazonal e epidemiológico. No 
entanto, de forma a descartar outras 
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possíveis causas de síndrome gripal, testes 
laboratoriais podem ser indicados, como: 
 Teste rápido: tem como objetivo a 
detecção de antígenos nucleoproteicos 
do vírus, que podem estar dispersos em 
amostras coletadas por swab 
nasal/orofaríngeo, submetidas à 
imunofluorescência direta; 
 Cultura viral:utilizando as mesmas 
amostras descritas acima, visa isolar o 
vírus influenza; 
 RT-PCR: permite identificar bandas 
genéticas do material coletado após o 
swab, identificando o subtipo viral 
específico (A e B, bem como as divisões 
do primeiro). 
TRATAMENTO E PREVENÇÃO: 
Após a confirmação diagnóstica, o paciente 
deverá ser manejado conforme a intensidade 
dos sintomas. Em uma gripe leve-
moderada, as principais orientações 
concernem à evitação da transmissão 
(higiene respiratória, por exemplo), ao 
repouso relativo, maior atenção à 
dieta/hidratação e à realização de 
nebulização sempre que necessário. O uso 
de medicamentos sintomáticos pode ser 
indicado para minimizar a febre e a dor. 
Ainda na consulta, o indivíduo deve 
ser informado a retornar à Unidade 
frente a qualquer sintoma 
sugestivo de insuficiência 
respiratória, metabólica ou 
alteração hemodinâmica. 
O internamento hospitalar será 
indicado para pacientes com sinais 
de insuficiência respiratória ou de 
piora clínica, marcada por elevação 
da FR, tiragem intercostal, dispneia 
com estertores, cianose, alterações 
do nível de consciência, sinais de 
sepse e desidratação grave. 
Quadros mais graves de gripe devem ser 
conduzidos por meio da administração de 
antivirais, capazes de reduzir a duração e a 
intensidade dos sintomas, bem como 
diminuir o risco de complicações associadas. 
Seu uso também está indicado para casos 
suspeitos em indivíduos 
epidemiologicamente vulneráveis. As 
classes medicamentosas usadas são os 
inibidores da neuraminidase (Oseltamivir e 
Zanamivir), havendo resistência aos 
Adamatanos. 
O uso de antivirais em gestantes 
deverá ser ponderado de forma 
individual, de forma a identificar 
possíveis benefícios que se 
sobreponham à saúde do feto. 
 
Posologia dos antivirais utilizados no tratamento 
específico contra o vírus influenza 
Os principais efeitos adversos associados 
ao uso de antivirais variam conforme o 
fármaco em questão. O Oseltamivir é 
associado à ocorrência de 
náuseas/vômitos, dispepsia, desconforto 
abdominal e diarreia (reação ao veículo 
utilizado, em pacientes sensíveis), reações 
de hipersensibilidade, cefaleia, insônia, 
fadiga, e possível ocorrência de 
alucinações e delírio. O Zanamivir 
apresenta reações semelhantes, porém 
acrescidas de risco de broncoespasmo e 
obstrução dos circuitos de ventilação 
pessoal. 
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Alguns grupos específicos podem se valer da 
quimioprofilaxia pós-exposição para o 
vírus influenza, baseada na administração 
de Oseltamivir. Os alvos desse método 
profilático são profissionais da área da 
saúde, pacientes imunossuprimidos e 
indivíduos que passam muito tempo em 
locais fechados, de forma a prevenir surtos. 
De modo geral, no entanto, a prevenção 
coletiva para a gripe é alcançada por meio 
de medidas de higiene respiratória e das 
mãos, além das campanhas de vacinação. 
O agente imunizante é alterado 
anualmente conforme os relatórios 
epidemiológicos globais, selecionando uma 
ou duas das cepas mais prevalentes de 
influenza B no mundo, que integram, junto à 
influenza A, as vacinas tri e tetravalentes. 
Após a pandemia de gripe suína em 
2009, o plano de vacinação da gripe 
foi dividido em três etapas, tendo 
como objetivo a imunização 
prioritária de indivíduos com risco 
elevado de complicações ou óbito. 
 
Fases das campanhas pós-pandêmicas de 
vacinação contra a influenza 
NOTIFICAÇÃO EPIDEMIOLÓGICA COMPULSÓRIA 
EM SRAG: 
O monitoramento de infecções virais 
respiratórias importantes para a saúde 
pública é fundamentado em duas 
organizações distintas, a Rede de Vigilância 
Sentinela de Síndrome Gripal, e a Rede de 
Vigilância de Síndrome Respiratória 
Aguda Grave. 
Esse controle é realizado a partir do envio 
de amostras de nasofaringe coletadas em 
pacientes suspeitos ou hospitalizados por 
SG/SRAG, bem como dos óbitos 
possivelmente relacionados a esse quadro. 
O material é encaminhado para laboratórios 
de referência, de onde os resultados partem 
para serem reportados ao Sistema de 
Vigilância Epidemiológica da Gripe 
(Sivep-Gripe). 
A Vigilância Sentinela de Síndrome Gripal 
foi criada em 2000 com o objetivo de 
analisar e monitorar casos de Influenza. 
Atualmente, permite a identificação de 
novos subtipos virais, bem como a 
virulência e a distribuição anual de casos 
destes. Todos os dados coletados são 
encaminhados para a OMS, de forma a 
adequar a vacina sazonal para a gripe. 
De preferência, as unidades afiliadas 
a essa rede devem ter atendimento 
24h e atender todas as faixas 
etárias (evitar perda de dados) 
A Vigilância de Síndrome Respiratória 
Aguda Grave, por sua vez, foi instituída em 
2009 como reflexo da pandemia de influenza 
H1N1, realizando a coleta e notificação de 
casos de hospitalização ou óbito por 
SRAG causada por vírus relevantes para a 
saúde pública. 
Estão inseridos nesse programa 
todos os hospitais, públicos ou 
privados, que apresentam 
condições de conduzir casos de 
SRAG. 
Alguns conceitos devem ser bem 
consolidados de forma a compreender 
melhor o processo de notificação 
epidemiológica, como: 
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 Caso suspeito de síndrome gripal 
(SG): todo indivíduos com quadro 
respiratório agudo obrigatoriamente 
acompanhado por ao menos dois dos 
seguintes achados: febre (aferida ou 
não), calafrios, dor de garganta, 
cefaleia, tosse, coriza e distúrbios do 
olfato ou paladar; 
 Caso de SRAG: corresponde a um 
indivíduo com SG que manifeste 
desconforto respiratório OU dor 
torácica persistente OU saturação de 
O2 ambiente > 95% OU cianose em 
lábios/face; 
 Casos confirmados de COVID-19: 
representam pacientes que tiveram 
diagnóstico positivo para a infecção pelo 
SARS-Cov-2 determinado por diversos 
critérios: 
o Critérios clínicos (SG ou SRAG 
associado à perda do olfato ou 
paladar sem causa prévia); 
o Critério clínico-epidemiológico 
(contato próximo e recente com 
indivíduos confirmados para a 
doença, manifestando sintomas 
em até 14 dias); 
o Critério laboratorial: pode ser 
aplicado tanto em pacientes 
sintomáticos quanto 
assintomáticos: 
 Indivíduos não vacinados: 
clínica compatível com SG ou 
SRAG associada à resultado 
detectável para o vírus em RT-
PCR ou detecção de antígeno 
OU reagente para IgG/IgM em 
imunocromatografia, ELISA ou 
eletroquimioluminescência; 
 Indivíduos vacinados: 
presença de quaro sugestivo de 
SG/SRAG após vacinação, 
confirmado por meio de prova 
molecular detectável OU 
pesquisa de antígeno reagente, 
utilizando os mesmos métodos 
diagnósticos acima. 
o Critério clínico-radiológico (pacientes 
com sintomatologia condizente 
com o quadro de COVID-19, porém 
resultados laboratoriais 
inconclusivos E com a presença de 
vidro fosco ou halo reverso) 
 Casos descartados para COVID-19: 
representa quadros de SG com 
identificação de outro agente 
etiológico em exames laboratoriais OU 
que não puderam ser confirmados por 
outros critérios. Apenas um exame 
negativo para COVID-19 de forma isolada 
não é motivo para descarte da suspeita; 
o Caso de SG/SRAG não especificada: 
ocorre quando não houve 
identificação de nenhum outro 
agente etiológico OU não houve 
coleta/processamento laboratorial 
OU que não atendeu a nenhum 
critério de confirmação. 
 
Preceitos fundamentais para os programas de 
violência epidemiológica para síndromes gripais e 
SRAG 
DIAGNÓSTICOS DIFERENCIAIS EM SÍNDROME 
RESPIRATÓRIA AGUDA GRAVE: 
A 
*PÁG. 133-140 HARISON*