Patogenia da Tuberculose

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PBL – O grande desafio
UCXIV – SP1
Perguntas
Tuberculose:
Fisiopatologia (BMJ BEST PRACTICE – TUBERCULOSE)
A patogenia da tuberculose nas pessoas imunocompetentes e não expostas está relacionada com o desenvolvimento de imunidade mediada por células que confere resistência ao organismo e resulta no desenvolvimento de hipersensibilidade tecidual aos antígenos tuberculares. 
· Primeira barreira Mucociliar (Trato respiratório alto)
A sequência de eventos começa com cepa virulenta de micobactéria que ganha acesso aos endossomos dos macrófagos (um processo mediado por diversos receptores, que reconhecem diversos componentes da parede celular micobacteriana), o microrganismo é capaz de inibir as respostas microbicidas normais, prevenindo a fusão dos lisossomos com os vacúolos fagocíticos. Dessa forma a não formação dos fagossomos permite a proliferação micobacteriana não controlada. 
· Utiliza a maquinaria do macrófago Evita sua autodestruição.
Portanto, a fase mais precoce da tuberculose (primeiras três semanas) no paciente não sensibilizado é caracterizada por proliferação bacilar no interior dos macrófagos alveolares e espaços aéreos com bacteremia e nidação de múltiplos locais. Apesar da bacteremia, a maioria das pessoas nessa fase é assintomática ou apresenta doença similar a uma gripe discreta. 
Os antígenos micobacterianos processados alcançam os linfonodos de drenagem e são apresentados a linfócitos T CD4+ pelas células dendríticas e macrófagos. 
Linfócitos T CD4+ do subtipo TH1 capazes de secretar IFN-g são gerados sob influência da IL-12 secretada de macrófagos. O IFN-g liberado pelos linfócitos T CD4+ do subtipo TH1 é crucial na ativação de macrófagos. Os macrófagos ativados, por sua vez, liberam uma variedade de mediadores e superexpressam genes com importantes efeitos inibitórios, incluindo: 
· TNF, que é responsável pelo recrutamento de monócitos que sofrem ativação e diferenciação em “histiócitos epitelioides” que caracterizam a resposta granulomatosa; 
· Expressão do gene de óxido nítrico sintetase induzível (iNOS), que eleva os níveis de óxido nítrico e a atividade antibacteriana no local da infecção; 
· Geração de espécies reativas de oxigênio que podem ter atividade antibacteriana. ( o óxido nítrico é um potente agente oxidante que resulta na geração de intermediários reativos do nitrogênio e outros radicais livres capazes de destruição oxidativa de diversos constituintes micobacterianos compreendidos entre a parede celular até o DNA). 
Defeitos em qualquer um dos passos da resposta TH1 (incluindo IL-12, IFN-g, TNF ou a produção de óxido nítrico) resultam em granulomas pobremente formados, ausência de resistência e progressão da doença. Pessoas com mutações herdadas em qualquer componente da via TH1 são extremamente suscetíveis a infecções por micobactéria. 
Em resumo, a imunidade à infecção tuberculosa é primariamente mediada por células TH1 - T HELPER que estimulam a atividade bactericida dos macrófagos. A resposta imune, se amplamente efetiva, apresenta um ônus adicional relacionado com a hipersensibilidade e com a destruição tecidual. Reativação da infecção ou reexposição ao bacilo em hospedeiro previamente sensibilizado resulta em mobilização rápida da reação defensiva, porém também aumenta a necrose tecidual. Assim como a hipersensibilidade e a resistência aparecem em paralelo, a perda da hipersensibilidade (indicada pela negatividade à tuberculina em paciente turbeculina-positivo) pode constituir um sinal ominoso do enfraquecimento da resistência ao microrganismo.
As características patológicas da tuberculose, como os granulomas caseosos e as cavitações, são resultantes da hipersensibilidade destrutiva tecidual que faz parte da resposta imune parcial do hospedeiro. Uma vez que as células efetoras de ambos os processos são as mesmas, o processo também sinaliza a aquisição de imunidade pelo hospedeiro.
Tuberculose primária
A tuberculose primária é uma forma de doença que se desenvolve em pacientes não expostos e, portanto, não sensibilizados. Pessoas idosas e pacientes profundamente imunossuprimidos podem perder a sensibilidade ao bacilo da tuberculose e desenvolver tuberculose primária mais de uma vez. 
Cerca de 5% desses pacientes novamente infectados adquirem doença siginificativa. 
As principais consequências da tuberculose primária (1) estão relacionadas com a indução de hipersensibilidade e aumento da resistência; (2) os focos de cicatrização podem portar bacilos viáveis por anos, talvez por toda a vida, e portanto constituir o ninho para a reativação posterior em condições de comprometimento da função imune do hospedeiro; e (3) incomumente, pode levar à tuberculose primária progressiva. 
Essa complicação ocorre em pacientes imunocomprometidos ou com diminuição inespecífica das defesas do hospedeiro, como a má nutrição em crianças e a idade em idosos. 
A incidência de tuberculose primária progressiva é particularmente alta em pacientes HIV-positivos com grau avançado de imunossupressão (isto é, contagem de linfócitos T CD4+ abaixo de 200 células/mL). A imunossupressão resulta em inabilidade de montar uma reação imunológica mediada por linfócitos T CD4+ capaz de conter o foco primário; uma vez que a hipersensibilidade e a resistência são quase sempre fatores concomitantes, a ausência de reação de hipersensibilidade tecidual resulta na ausência dos granulomas caseosos característicos (tuberculose não reativa).
Tuberculose secundária
É um padrão de doença que surge em hospedeiros previamente sensibilizados. A tuberculose secundária pode surgir logo após a primária, porém, mais comumente, surge da reativação de lesões primárias dormentes muitas décadas após a infecção inicial, particularmente quando há queda na resistência do hospedeiro. Também pode surgir após a reinfecção exógena devido à queda na proteção proporcionada pela doença primária ou devido à inoculação de um grande inóculo de bacilos virulentos. 
Independentemente da origem do microrganismo, poucos pacientes (menos de 5%) com a doença primária desenvolvem tuberculose secundária subsequente. 
Classicamente, a tuberculose pulmonar secundária localiza-se no ápice de um ou ambos os lobos superiores. A razão é obscura, porém pode estar relacionada com a alta pressão parcial de oxigênio nos ápices. O bacilo incita uma resposta tecidual rápida e marcada que tende a não se restringir ao foco. Como resultado dessa localização, os linfonodos regionais apresentam envolvimento menor nos estágios iniciais da doença quando comparada à tuberculose primária. Por outro lado, a ocorrência de cavitação na forma secundária é rápida, induzindo à erosão das vias aéreas e disseminação aerógena. Tais alterações tornam-se uma importante fonte de infecção, uma vez que agora o paciente produz esputo com bacilos. 
A tuberculose secundária deve sempre ser uma importante consideração em pacientes HIV-positivos e que apresentem doença pulmonar. É importante destacar que, embora exista um risco aumentado de tuberculose em todos os estágios da AIDS, as manifestações estão relacionadas com o grau de imunossupressão. 
A tuberculose secundária localizada pode ser assintomática. Quando as manifestações aparecem, elas são geralmente insidiosas no começo, com desenvolvimento gradual de sinais e sintomas sistêmicos e locais. Manifestações sistêmicas provavelmente relacionadas com a liberação de citocinas por macrófagos ativos (p. ex., TNF e IL-1) frequentemente aparecem cedo no curso da doença e incluem mal-estar, anorexia, perda de peso e febre. Comumente, ocorre febre de baixo grau. Com o envolvimento pulmonar progressivo, aumenta a quantidade de escarros, que inicialmente se apresenta mucoide e mais tarde purulento. Quando a cavitação está presente, o escarro contém bacilos tuberculosos.
TB miliar: 
É um aspecto radiológico pulmonar específico, pode ocorrer tanto na forma primária quanto na forma secundária da TB. É uma forma grave da doença, que é mais comum em pacientes imunocomprometidos, como pessoas infectadas com HIV em faseavançada de imunossupressão. + LACTENTES
resumo
· Bacilo vence barreiras;
· Ataca os alvéolos, no ápice dos pulmões;
· Utiliza a maquinaria dos macrófagos (Manipulação endossomal Macrófagos não conseguem fazer a digestão) Ativa TH1 (Após semanas) IFN-Gama
· Proliferação endossomal Infeção primária /Latente Formação de granulomas
· Quando o granuloma se rompe, ocorre ativação da IMUNIDADE ADAPTATIVA (Pós primária/Secundária);
· Ocorre necrose caseosa (Granuloma + Necrose caseosa).
Transmissão;
A história natural da tuberculose está estritamente ligada à resposta imunológica do hospedeiro, sendo 3 situações possíveis. 
· A resposta imune do hospedeiro eliminar o agente; 
· O sistema imune do hospedeiro não controlar a replicação do bacilo, causando a tuberculose; 
· O sistema imune do hospedeiro conseguir conter o bacilo em granuloma, de forma latente.
A tuberculose é uma doença de transmissão aérea e se instala a partir da inalação de aerossóis oriundos das vias aéreas, durante a fala, espirro ou tosse das pessoas com tuberculose ativa (pulmonar ou laríngea), que lançam no ar partículas em forma de aerossóis contendo bacilos.
· a tuberculose NÃO se transmite por objetos compartilhados, como talheres, copos, entre outros.
Outras vias de transmissão (pele e placenta) são raras e desprovidas de importância epidemiológica. 
Os bacilos que se depositam em roupas, lençóis, copos e outros objetos dificilmente se dispersam em aerossóis e, por isso, não têm papel na transmissão da doença.
Além disso, O bacilo é sensível à luz solar, e a circulação de ar possibilita a dispersão de partículas infectantes. Com isso, ambientes ventilados e com luz natural direta diminuem o risco de transmissão.
· Mesmo ‘’desidratados11 em contato com a via aérea pode sim ser ativado.
Etiologia/ Fatores de risco (Higiene e Alimentação)
A TB pode ser causada por qualquer uma das sete espécies que integram o complexo Mycobacterium tuberculosis: 
· M. tuberculosis, M. bovis, M. africanum, M. canetti, M. microti, M. pinnipedi e M. caprae. 
· Em tempo, espécie mais importante é a M. tuberculosis, conhecida também como bacilo de Koch (BK).
O M. tuberculosis é um bacilo álcool-ácido resistente (BAAR), aeróbio, ligeiramente curvo, mede de 0,5 a 3 μm, com parede celular rica em lipídios de ácidos micólicos e arabinogalactano. Esses lipídeos prontamente coram-se pela técnica de Ziehl-Neelsen (fucsina carbol) e subsequentemente resistem à descoloração. A baixa permeabilidade em sua parede amortiza a efetividade da maioria dos antibióticos e facilita sua sobrevida.
· PARASITA INTRACELULAR FACULTATIVO Replicação 18 em 18 horas.
· ALTA DE CORTISOL (Manhã) Aumento da proliferação bacilífera FEBRE VESPERTINA(17- 21h) Sudorese noturna.
O M. tuberculosis hominis é o responsável pela maioria dos casos de tuberculose!
O reservatório da doença é caracteristicamente encontrado em pessoas com doença pulmonar ativa. A transmissão comumente é direta e por microrganismos aerossolizadas, gerados por expectoração ou exposição a secreções contaminadas oriundas de pessoas infectadas que são inalados pelo contactante.
A chance de uma pessoa se infectar após contato com um paciente bacilífero depende da concentração de bacilos expelidos pelo paciente tuberculoso, da intensidade e frequência do contato, de condições ambientais e da resistência natural do indivíduo exposto. Apenas os que desenvolvem “tuberculose-doença – BACILOSCOPIA POSITIVA” podem eliminar bacilos e transmiti-lo. Ainda, dos que adoecem, nem todos eliminam bacilos.
Podemos dividir os infectados em dois grupos: 
· Os chamados multibacilíferos: São definidos pela presença de baciloscopia positiva no escarro (“BAAR positivos”) e são os principais responsáveis pela transmissão da tuberculose. 
· Os paucibacilíferos, quando a baciloscopia do escarro está negativa, mas com cultura positiva. 
Dentre eles, a chance de transmissão domiciliar foi de 50% quando a fonte era multibacilífera e de apenas 5% quando a fonte é paucibacilífera. Lembrando que existem pessoas que são não bacilíferos, representados pelas formas extrapulmonares de tuberculose.
Os pacientes com exame bacteriológico de escarro positivo sustentam a cadeia de transmissão da doença. Estima-se que uma pessoa com baciloscopia positiva infecte de 10 a 15 pessoas em média, em uma comunidade, durante um ano.
Para que haja efetividade, quanto maior o inóculo de bacilos e menor a resistência natural do contactante, maior a chance de infecção. Geralmente, contatos esporádicos raramente são infectados, enquanto os contatos diários e domiciliares possuem maior chance.
Crianças com TB pulmonar, em geral, têm baciloscopia negativa e, por isso, pouca importância na cadeia de transmissão da doença. 
Fatores de risco
· INDÍGENAS Precariedade na vacinação.
· Deficiência de vitamina b6 (piridoxina).
· Uso de corticóides 
· HIV+
· Vulnerabilidade social.
Sinais e sintomas;
TUBERCULOSE PULMONAR 
A apresentação clínica da tuberculose depende do estágio no curso natural da doença (doença primária, pós-primária ou miliar), localização e imunidade do hospedeiro. 
Os sintomas clássicos de febre vespertina, tosse, sudorese noturna e emagrecimento podem ocorrer em quaisquer das apresentações. 
A primária ocorre logo em seguida ao contato com o bacilo, sendo, portanto, mais comum em crianças. Febre baixa, sudorese noturna e inapetência são sintomas muito frequentes nessa forma. 
A TB pulmonar pós-primária são mais comuns em adolescentes e jovens adultos. A tosse seca ou produtiva é a principal característica. Além disso, se a tosse é produtiva, a expectoração pode se apresentar como mucoide ou purulenta, com ou sem sangue (HEMOPTISE). Pode haver febre vespertina, que geralmente não ultrapassa os 38,5ºC e não é acompanhada de calafrios. Além disso, fácies de emagrecimento ou doença crônica podem estar presentes no exame físico e, à ausculta respiratória, podemos perceber diminuição do murmúrio vesicular, sopro anfórico ou mesmo um exame físico normal. 
A TB miliar, por sua vez, se refere a um padrão específico de acometimento pulmonar, podendo ocorrer nas formas primária e secundária, sendo mais comum em pacientes imunossuprimidos. A apresentação clínica pode ser aguda ou subaguda, e sintomas como febre, astenia, emagrecimento, sudorese noturna e tosse ocorrem em até 80% dos casos. Ao exame físico, pode aparecer hepatomegalia (30%), acometimento do SNC (30%) e alterações cutâneas eritemato-pápulo-máculo-vesiculosas, mas este último sintoma é menos comum. Nesses casos, radiografias do tórax mostram opacidades bilaterais múltiplas e pequenas, denominadas “infiltrados miliares”. 
TUBERCULOSE EXTRA-PULMONAR 
Aproximadamente 20% dos casos de tuberculose em paciente HIV-negativo são formas extrapulmonares. Em áreas endêmicas, é mais comum ocorrer associadamente com a forma pulmonar e atinge mais crianças e jovens adultos. Em áreas não-endêmicas, ocorre de forma afetando mais idosos e representando reativação da doença. Os sinais e sintomas da tuberculose extrapulmonar dependem do foco, órgão ou sistema atingido.
Tipos TB PLEURAL, PERICÁRDICA, GANGLIONAR PERÍFERICO, TB ÓSSEA e GASTROINTESTINAL.
Diagnóstico (Padrão Ouro);
Diagnóstico Clínico
A TB pode manifestar-se em diferentes apresentações clínicas, relacionadas com o órgão acometido, outros sinais e sintomas, além da tosse prolongada, podem ocorrer e devem ser valorizados na investigação diagnóstica. Considere-se que o diagnóstico precoce é extremamente importante para o controle da doença. A descentralização do diagnóstico e tratamento na atenção primária torna-se uma estratégia importante que precisa ser reforçada e consolidada.
BACTERIOLÓGICO 
O exame bacteriológico é de extrema importância tanto para o diagnóstico quanto para o acompanhamento dos casos confirmados. Principais métodos utilizados em nosso país:
Exame microscópico direto (Baciloscopia Direta) IMPORTANTE PARA O TTO POIS ALGUNS ANTIBIOT ENFRENTAM BACTERIAS RESISTENTES E PERDEM SUA EFICACIA.
A pesquisa do BAAR (bacilo álcool-ácidoresistente), pelo método de Ziehl-Neelsen, é a técnica mais empregada em nosso meio. Executada corretamente, diagnostica de 60% a 80% dos casos de TC pulmonar em adultos - em crianças, a sensibilidade é diminuída pela dificuldade em realizá-lo. 
A baciloscopia está indicada em: 
· Sintomático respiratório; 
· Caso de suspeita clínica ou radiológica de TB pulmonar; 
· Acompanhamento e controle de cura em casos confirmados; 
A baciloscopia de outros materiais também está indicada em suspeita de TB extrapulmonar. Uma baciloscopia positiva e o quadro clínico de TB juntos fecham o diagnóstico de tuberculose e autoriza início do tratamento. No entanto, a confirmação bacteriológica só ocorre com a cultura (padrão-ouro) e/ou testes moleculares.
· Ácido-álcool resistentes: coradas de vermelho/rosa. 
· Não ácido-álcool resistentes: coradas de azul.
Teste rápido molecular (TRM-TB)
Indicado para o diagnóstico de tuberculose pulmonar e laríngea em adolescentes e adultos. Esse teste identifica o DNA dos bacilos do complexo M. tuberculosis pela técnica de PCR em tempo real e sua sensibilidade é de 90% em adultos, sendo inclusive superior à baciloscopia. Também detecta resistência à rifampicina, um dos antibióticos usados no tratamento, com sensibilidade de 95% O exame está indicado em: 
· Diagnóstico de novos casos de TB pulmonar e laríngea em adolescentes e adultos; 
· Diagnóstico de formas extrapulmonares em materiais validados (líquor, gânglios e outros); 
· Triagem de resistência à rifampicina em casos de retratamento ou com suspeita de falência ao tratamento.
Amostras recomendadas para realização do teste: escarro, escarro induzido, lavado broncoalveolar, lavado gástrico, líquor, gânglios linfáticos e outros tecidos (3 AMOSTRAS NO INÍCIO DA MANHÂ – INTERVALO DE 8 HORAS ENTRE UMA E OUTRA)
Exames de cultura para micobactérias (padrão ouro)
A cultura tem alta especificidade e sensibilidade no diagnóstico. 
· Cultura de escarro Mais sensível (4 a 8 semanas)
· Ler sobre DESVIO A ESQUERDA.
A identificação da espécie é feita por métodos bioquímicos e fenotípicos ou por meio de técnicas moleculares. Já os testes de sensibilidade identificam possível resistência a algum dos antibióticos utilizados no tratamento. A cultura confirma o resultado de micobacteriose, sendo necessário teste adicional para identificar o patógeno específico. 
RADIOLÓGICO (usado também em latentes)
É o de escolha na avaliação inicial e no acompanhamento da TB pulmonar. Podem ser observados os vários padrões radiológicos sugestivos de atividade de doença, como cavidades, nódulos, consolidações, massas, processo intersticial (miliar), derrame pleural e alargamento de mediastino.
· Tuberculose primária: a presença do bacilo de Koch no parênquima pulmonar promove a formação de um processo inflamatório granulomatoso, que pode se manifestar como uma opacidade (nódulo ou consolidação) chamada nódulo de Ghon ou nódulo primário no raio-x. Em adultos, isso ocorre mais nos lobos superiores. A partir disso, pode progredir para necrose caseosa e disseminação broncogênica. Cavidades, consolidações, massas, nódulos ou opacidades reticulo-nodulares podem ser as apresentações radiográficas da doença. A presença de bacilos ou de suas proteínas devido à disseminação ou contato anatômico pode acometer a pleura ou pericárdio, com derrame pleural - que pode ser visto no raio-x - e derrame pericárdico. 
· Na TB miliar, opacidades difusas reticulo-micronodulares no raio-x podem aparecer no parênquima pulmonar, devido à disseminação hematogênica. 
· Tuberculose pós-primária: as alterações são semelhantes à forma anterior, com predileção por lobos superiores e partes superiores dos lobos inferiores. Nódulos, massas e cavitações podem aparecer com a confluência de granulomas múltiplos. Com a cura, essas cavidades cicatrizam e geram calcificações ou retrações do parênquima. As cavidades também podem permanecer com as paredes mais finas, representando sequela ou inatividade do processo específico. 
· Em idosos e diabéticos, as cavitações tendem a aparecer relativamente com mais frequência em lobos inferiores. Isso pode dificultar a visualização. 
· Em relação a pacientes imunossuprimidos por cortiço-esteroides ou por deficiência da imunidade celular, consolidações difusas e padrão miliar são mais frequentes. Outros achados são o espessamento da parede brônquica e o aspecto de “árvore em brotamento”. 
· TB secundária: Geralmente, a lesão inicial é um pequeno foco de consolidação, menor que 2 cm de diâmetro, 1-2 cm abaixo da pleura apical. Tais focos são circunscritos, firmes, de branco-cinza a amarelados, com quantidade variável de caseificação central e fibrose periférica. Em casos favoráveis, o foco inicial do 12 Tuberculose parênquima sofre encapsulamento fibroso progressivo, deixando apenas cicatrizes fibrocalcificadas
HISTOPATOLÓGICO 
Formas pulmonares difusas e formas extrapulmonares podem requerer diagnóstico histopatológico. Nesses casos, a identificação de granuloma com necrose de caseificação é compatível com o diagnóstico de tuberculose. Se houver granuloma sem necrose, o diagnóstico deve ser bem pensado, considerando que outras patologias podem simular outras doenças granulomatosas, como sarcoidose e silicose. 
A busca de bacilos nos fragmentos utilizados também é de utilidade. Em pacientes muito imunocomprometidos, a identificação do granuloma pode ser dificultada e, nesses casos, o achado de bacilos contribui fortemente para o diagnóstico. Como a certeza diagnóstica é dada pela cultura e posterior identificação da espécie, um ou dois fragmentos da biópsia devem, sempre que possível, ser armazenados e enviados para cultura.
· Diagnóstico de HIV nas Pessoas com Tuberculose: Todo paciente com diagnóstico de tuberculose deve ser testado para HIV! O diagnóstico precoce de infecção pelo HIV em pessoas com tuberculose tem importante impacto no curso clínico das duas doenças. Portanto, o teste diagnóstico para HIV, preferencialmente o rápido, deve ser oferecido, o mais cedo possível, a toda pessoa com diagnóstico estabelecido de TB.
HEMOGRAMA
· Leucocitose
· Anemia
· + Eosinófilos 
· + Monócitos 
Teste tuberculínico (TT)
· Injetar proteína da bactéria
· Pápula maior que 5mm (Positivo)
· Influenciado pela vacinação da BCG CUIDADO AO DIAGNÓSTICO
Diagnóstico pelo IGRA: 
Os ensaios de liberação do interferon-gama (Interferon Gamma Release Assays – IGRA) foram desenvolvidos como alternativa diagnóstica para detecção de ILTB. Ele quantifica, por meio de um ensaio imunoenzimático (ELISA), os níveis de interferon-gama liberado pelas células T de memória após estimulação de sangue total com os antígenos específicos do MTB. 
Os IGRA têm demonstrado diversas vantagens sobre a PT. Entre elas, destaca-se o fato de não ser influenciado pela vacinação prévia com BCG, porém, a acurácia e os valores preditivos dos IGRAs são similares aos da PT.
Tratamento;
Existem duas fases no tratamento da tuberculose: a fase intensiva e a fase de manutenção. 
A fase intensiva tem o objetivo de diminuir a população bacilar consideravelmente, incluindo os resistentes. Já a fase de manutenção visa à eliminação de bacilos latentes ou persistentes e a diminuição da chance de recidiva. 
Esquema básico: para casos novos e retratamento – sendo este a recidiva após cura ou reingresso após abandono. Válido para todas as formas de tuberculose, em co-infectadas por HIV ou não – com exceção da tuberculose meningoencefálica e osteomuscular.
Temos 4 fármacos principais - RIPE/RHZE: rifampicina - HEPATOTÓXICO(R), isoniazida (I/H), pirazinamida (P/Z) e etambutol (E). No esquema básico, faremos 2 meses (8 meses) de RIPE/RHZE e 4 meses de RI/RH.
· ETAMBUTOL depois do teste de cultura pode ser descontinuado – se não foi eficiente para bactéria em questão 
A atuação dos medicamentos vai depender da localidade e do ambiente onde o bacilo se encontra. Naqueles bacilos intramacrofágicos, agem os medicamentos que melhor se difundem em pH ácido e meio intracelular: rifampicina, pirazinamida e etambutol.Em lesões caseosas, rifampicina é o mais efetivo e, por fim, nas cavitações, a rifampicina, estreptomicina e isoniazida são mais efetivas devido ao pH do meio. 
Tratamento para as tuberculoses meningoencefálica e osteomuscular: 
· Esquema RIPE/RHZE por 2 meses (fase intensiva), seguido de esquema RI/RH por 10 meses (fase de manutenção).
3 escarros negativos CONFIRMATÓRIO PARA INFECCÇÃO NEGATIVA.
SEMPRE o paciente com tuberculose deve ser suplementado por vitamina B6 EVITAR NEUROPATIA PERIFÉRICA, VISTO QUE OS ANTIBIOT. REDUZEM A ABSORÇÃO DELA.
· ETAMBUTOL AGE NO ÁCIDO MICÓLICO DA PAREDE CELULAR Pode parar o etambutol quando não for resistente à isoniazida
· RIFAMPCIONA Hepatóxico / USO DE B6
· RIFAMPCINA no HIV+ INDUTOR interfere nas concentrações dos antirretrovirais.
TTO DIRETAMENTE OBSERVADO:
· Situação de rua / Aglomero / Usuários de álcool crônico / HIV+ / Problemas mentais
· Adm. a medicação 5x na semana (Segunda a Sexta – por 2 semanas – diminuir a transmissão da doença)
Prevenção;
Vacinação com BCG
A vacina BCG (bacilo Calmette-Guérin), ofertada no Sistema Único de Saúde (SUS), protege a criança das formas mais graves da doença, como a tuberculose miliar e a tuberculose meníngea.
Essa vacina deve ser dada às crianças ao nascer, ou, no máximo, até os quatro anos, 11 meses e 29 dias.
Tratamento da Infecção Latente pelo Mycobacterium tuberculosis
O tratamento da Infecção Latente da Tuberculose (ILTB) é uma importante estratégia de prevenção para evitar o desenvolvimento da tuberculose ativa, especialmente nos contatos domiciliares, nas crianças e nos indivíduos com condições especiais, como imunossupressão pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV), comorbidades associadas ou uso de alguns medicamentos.
Para isso, é importante que a equipe de saúde realize a avaliação dos contatos de pessoas com tuberculose e ofereça o exame para diagnóstico da ILTB aos demais grupos populacionais, mediante critérios para indicação do tratamento preventivo.
Controle de infecção
O emprego de medidas de controle de infecção também faz parte das ações de prevenção da doença, tais como: manter ambientes bem ventilados e com entrada de luz solar; proteger a boca com o antebraço ou com um lenço ao tossir e espirrar (higiene da tosse); e evitar aglomerações.
Referências:
· http://antigo.saude.gov.br/saude-de-a-z/tuberculose
· KUMAR, Vianay, et al. Robbins, Patologia Básica. 9ª Ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2013. 
· KASPER, Dennis L.. Medicina interna de Harrison. 19 ed. Porto Alegre: AMGH Editora, 2017. 1 v, 
· Sanarflix.com.br. 
HIV:
ETIOLOGIA
Síndrome da imunodeficiência adquirida (SIDA), mas mais usada em sua sigla em inglês: acquired immunodeficiency syndrome (AIDS), é uma doença do sistema imunológico humano causada pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV). 
O agente etiológico da aids é o HIV, que pertence à família dos retrovírus humanos (Retroviridae) e à subfamília dos lentivírus. Os retrovírus que comprovadamente causam doença nos seres humanos pertencem a dois grupos distintos: os vírus linfotrópico de células T humanas (HTLV)-1 e HTLV-2, os quais são retrovírus transformadores, e os vírus da imunodeficiência humana, HIV-1 e HIV-2, que causam efeitos citopáticos diretos ou indiretos. No mundo inteiro, a causa mais comum da doença causada pelo HIV é o HIV-1, que engloba vários subtipos com distribuições geográficas diferentes.
· IMPORTANTE a detecção do HIV1 E HIV2 por conta das diferentes formas de tto.
Algumas semanas depois da infecção pelo HIV, podem ocorrer sintomas semelhantes aos da gripe, como febre, dor de garganta e fadiga. A doença costuma ser assintomática até evoluir para AIDS, a qual é caracterizado por um conjunto de sintomas desenvolvidos após o portador do vírus adquirir doenças oportunistas. 
Fisiopatologia/Transmissão;
TRASMISSÃO
· COMPORTAMENTO DE RISCO.
· Sexo vaginal sem camisinha Abrasão da mucosa / Vírus no sêmen e secreções vaginais.
· Sexo anal sem camisinha;
· Sexo oral sem camisinha;
· Uso de seringa por mais de uma pessoa;
· Transfusão de sangue e hemoderivados contaminado;
· Da mãe infectada para seu filho durante a gravidez, no parto e na amamentação;
· Instrumentos que furam ou cortam não esterilizados.
Cinética da transmissão
Janela clínica ou janela aguda ou período de incubação:
· Definem o período entre o momento da infecção e o aparecimento dos sintomas e/ou sinais clínicos.
Janela de soroconversão ou janela imunológica ou janela sorológica:
· Duração do período entre a infecção pelo HIV até a primeira detecção de anticorpos anti-HIV, a qual inclui a fase aguda e a fase eclipse.
Janela diagnóstica
· Conceito mais amplo do que o de janela imunológica ou sorológica.
· É o tempo decorrido entre a infecção e o aparecimento ou detecção de um marcador da infecção, seja ele RNA viral, DNA proviral, antígeno p24 ou anticorpo.
· A duração desse período depende do tipo do teste, da sensibilidade do teste e do método utilizado para detectar o marcador.
FISIOPATOLOGIA
Três enzimas virais se encontram na partícula de HIV-1: protease, transcriptase reversa e integrase. A enzima transcriptase reversa (TR) é responsável pela transcrição do RNA genômico viral em uma fita dupla de DNA, cuja função é criar uma cópia de DNA fita dupla (cDNA) e degradar a fita-molde de RNA viral. Já a enzima integrase é responsável pela integração do cDNA no genoma da célula hospedeira.
A entrada do vírus na célula hospedeira requer a presença de receptores de membrana. 
As primeiras células que entram em contato com o HIV-1 são aquelas que fazem parte da linhagem de monócitos, principalmente as células dendríticas. 
O HIV infecta células que tenham o marcador CD4 (CD4+), principalmente linfócitos T auxiliares, mas também macrófagos teciduais e células da micróglia do sistema nervoso central, o que resulta em uma doença crônica e progressiva, ocasionando uma depressão imunológica. 
O ciclo replicativo do HIV-1 pode ser dividido em duas fases, a fase precoce e a fase tardia. 
· A fase precoce começa com o reconhecimento da célula alvo pelo vírus maduro e envolve todos os processos que conduzem à integração do cDNA genômico no cromossoma da célula hospedeira. 
· A fase tardia começa com a expressão do genoma proviral, envolvendo todos os processos que incluem a formação e maturação de novas partículas virais. 
Na fase precoce do ciclo replicativo, as partículas virais ligam-se especificamente na célula CD4+ através da proteína de superfície gp120. A ligação do receptor CD4 permite que a gp120 se ligue a correceptores (CCR5 ou CXCR4) sobre a superfície da célula hospedeira. Após a ligação da gp120 e correceptores, a glicoproteína gp41 é incorporada na membrana celular, resultando na fusão do revestimento viral e da membrana da célula alvo, produzindo um poro, através do qual o núcleo viral penetra no citoplasma da célula Após a fusão, o processo de transcrição reversa se inicia A transcrição reversa do RNA genômico é feita por meio da enzima viral, transcriptase reversa, no citoplasma da célula hospedeira. 
O produto da transcrição reversa, cDNA de cadeia dupla, é transportado para dentro do núcleo onde o cDNA é integrado, ou seja, incorporado no genoma da célula hospedeira, resultando no DNA proviral. Esta integração é devida à atividade catalítica da enzima integrase. 
Inicia-se então a fase tardia com a expressão regulada do genoma proviral. O processamento das proteínas virais com as proteases virais ocorre, seguido pela montagem do novo vírion, que é liberado através da membrana da célula hospedeira por brotamento. A maioria das infecções pelo HIV-1 ocorre por meio das mucosas do trato genital ou retal durante a relação sexual. 
Nas primeiras horas após a infecção pela via sexual, o HIV e células infectadas atravessam a barreira da mucosa, permitindo que o vírus se estabeleça no local de entrada e continue infectando linfócitos TCD4+, além de macrófagos e células dendríticas. Após a transmissão do vírus, há um período de aproximadamente dez dias, denominado fase eclipse, antes que oRNA viral seja detectável no plasma. 
A resposta imunológica inata que se estabelece no foco da infecção atrai uma quantidade adicional de células T, o que, por sua vez, aumenta a replicação viral. A partir dessa pequena população de células infectadas, o vírus é disseminado inicialmente para os linfonodos locais e depois sistemicamente, em número suficiente para estabelecer e manter a produção de vírus nos tecidos linfoides, além de estabelecer um reservatório viral latente, principalmente em linfócitos T-CD4+ de memória. 
A replicação viral ativa e a livre circulação do vírus na corrente sanguínea causam a formação de um pico de viremia por volta de 21 a 28 dias após a exposição ao HIV. Essa viremia está associada a um declínio acentuado no número de linfócitos T-CD4+. Na fase de expansão e disseminação sistêmica, há a indução da resposta imunológica, mas esta é tardia e insuficiente em magnitude para erradicar a infecção. 
A ativação imune, por outro lado, produz uma quantidade adicional de linfócitos T-CD4+ ativados que servem de alvo para novas infecções. Ao mesmo tempo, o número crescente de linfócitos T-CD8+ exerce um controle parcial da infecção, mas não suficiente para impedir, na ausência de terapia, a lenta e progressiva depleção de linfócitos TCD4+ e a eventual progressão para a síndrome da imunodeficiência adquirida (aids). A ativação de linfócitos T-CD8+ específicos contra o HIV ocorre normalmente antes da soroconversão. 
O aparecimento de uma resposta imune celular HIV-específica e a subsequente síntese de anticorpos antiHIV levam a uma queda da carga viralG plasmática (viremia) – até um nível (set point) que é específico de cada indivíduo e à cronicidade da infecção pelo HIV. 
A resposta imune mediada por células é mais importante do que a resposta imune humoral no controle da replicação viral durante a infecção aguda, mas os anticorpos têm um papel relevante na redução da disseminação do HIV na fase crônica da infecção. A resposta imunológica humoral contra vários antígenos virais é vigorosa. A maioria das proteínas do HIV é imunogênica, mas uma resposta de anticorpos precoce e preferencial é induzida contra as glicoproteínas do envelope, a gp120 e a gp41, e contra a proteína do capsídeo viral, a p24. Como em qualquer outra infecção viral, a primeira classe de anticorpo produzida durante uma resposta imune primária G é a imunoglobulina M (IgM). 
Devido à persistência do HIV, nosso organismo é continuamente exposto aos mesmos antígenos e a produção inicial de IgM é substituída pela produção de imunoglobulina G (IgG). Entretanto, ao contrário de outras doenças infecciosas, a presença da IgM não permite diferenciar uma infecção recente de uma infecção crônica, tendo em vista que a IgM pode reaparecer em outros momentos durante o curso da infecção. 
A IgG anti-HIV atinge níveis séricos elevados e persiste por anos, enquanto os níveis séricos de IgM tendem a desaparecer com o tempo ou apresentar padrão de intermitência. É observado um aumento da afinidade do anticorpo pelo antígeno, ou seja, os anticorpos de baixa afinidade que são produzidos no início da resposta humoral são pouco a pouco substituídos por anticorpos de alta afinidade. 
Esse é um fenômeno devido à ocorrência de mutações somáticas em determinadas regiões (hot spots) dos genes que codificam a imunoglobulina (Ig). Essas mutações ocorrem ao acaso e o aparecimento de clones de linfócitos B com maior especificidade antigênica é o resultado de um processo de seleção positiva decorrente dessas mutações. Essa característica de aumento de afinidade (ou avidez), juntamente com o aumento da concentração sérica de anticorpos específicos anti HIV durante a fase inicial da resposta imune humoral, é a base racional para o desenvolvimento de testes laboratoriais que classificam a infecção em recente ou crônica.
Ciclo vital do HIV na célula humana.
1. ligação de glicoproteínas virais (gp120) ao receptor específico da superfície
celular (principalmente linfócitos T-CD4);
2. fusão do envelope do vírus com a membrana da célula hospedeira;
3. liberação do "core" do vírus para o citoplasma da célula hospedeira;
4. transcrição do RNA viral em DNA complementar, dependente da enzima
transcriptase reversa;
5. transporte do DNA complementar para o núcleo da célula, onde pode haver
integração no genoma celular (provírus), dependente da enzima integrase, ou a
permanência em forma circular, isoladamente;
6. o provírus é reativado, e produz RNA mensageiro viral, indo para o citoplasma da
célula;
7. proteínas virais são produzidas e quebradas em subunidades, por intermédio da
enzima protease;
8. as proteínas virais produzidas regulam a síntese de novos genomas virais, e
formam a estrutura externa de outros vírus que serão liberados pela célula
hospedeira; e
9. o vírion recém-formado é liberado para o meio circundante da célula hospedeira,
podendo permanecer no fluído extracelular, ou infectar novas células.
hiv x aids
Fatores de risco 
Os fatores que aumentam o risco de transmissão do HIV em uma relação heterossexual são: Alta viremia, imunodeficiência avançada, relação anal receptiva, relação sexual durante a menstruação e presença de outra IST’s, principalmente as ulcerativas.
Sinais e sintomas;
INFECÇÃO AGUDA 
· Semelhante a mononucleose;
· Meningites;
· Cefaléia;
· Náusea e vômito;
· Febre;
· Quadro gripal;
· Sudorese noturna.
Cerca de 70% dos indivíduos com infecção primária pelo HIV têm linfadenopatia. A maioria dos pacientes recupera-se espontaneamente dessa síndrome e pode persistir apenas com ligeira redução da contagem de células T CD4+, que se estabiliza por um período variável antes de começar o declínio progressivo; em alguns indivíduos, as contagens de células T CD4+ voltam à faixa normal. 
Cerca de 10% dos pacientes têm deterioração clínica e imunológica fulminante depois da primo-infecção, mesmo depois do desaparecimento dos primeiros sintomas.
lATÊNCIA CLÍNICA – PERÍODO ASSINTOMÁTICO
· O intervalo médio para os pacientes não tratados é de cerca de 10 anos.
A Taxa de progressão da doença correlaciona-se diretamente com os níveis de RNA do HIV. Os pacientes com níveis plasmáticos altos de RNA do HIV evoluem para a doença sintomática mais rapidamente que os indivíduos com baixos níveis de RNA do HIV. 
Alguns indivíduos, designados como pacientes sem progressão da doença em longo prazo, apresentam pouco ou nenhum declínio das contagens de células T CD4+ por intervalos longos. Em geral, esses indivíduos têm níveis extremamente baixos de RNA viral; um subgrupo conhecido como “controladores de elite” tem níveis de RNA viral < 50 cópias por mililitro. Alguns outros pacientes permanecem total mente assintomáticos, embora suas contagens de células T CD4+ apresentem declínio contínuo e progressivo até chegar a níveis extremamente baixos. Nesses casos, o desenvolvimento de uma doença oportunista pode ser a primeira manifestação da infecção pelo HIV. 
Durante o período assintomático da infecção, a taxa média de declínio das células T CD4+ é de cerca de 50/μL. Quando a contagem de células T CD4+ diminui a menos de 200/μL, o estado de imunodeficiência resultante é suficientemente grave para colocar o paciente sob risco alto de infecções oportunistas e neoplasias e, desse modo, de desenvolver doença detectável clinicamente.
· Criptosporidíase Fezes de pombo Comum em HIV+ Leva ao quadro de meningite.
Diagnóstico (Padrão Ouro);
Testes de detecção de Anticorpos 
· ELISA. 
· Westen-blot (OURO)
· Teste rápido.
· Imunofluorescência indireta. 
· Radioimunoprecipitação. 
Testes de detecção de Antígeno Viral 
Pesquisa de Antígeno p24: 
· Técnica de Cultura Viral 
· PCR Teste de amplificação do genoma do vírus.
· Diagnóstico l Testes de amplificação do genoma do Vírus 
· Diagnóstico l Contagem de células CD4 em sangue periférico
Acompanhamento e monitoramento do paciente HIV+
· Contagem de CD4+ e CD8+
· Técnica: Citometria de fluxo
· Entre 500 e 200:
· Abaixo de 200:
· Contagem da carga viral
· Técnica: teste molecular para quantificaçãodo material genético do vírus
· PCR, NASBA, NAT
· Até 10.000 cópias Bom prognóstico / Baixo risco de infecção;
· 
 
 
Tratamento;
A terapia antirretroviral (TARV) combinada, também conhecida como terapia antirretroviral altamente ativa (HAART), é a base do tratamento dos pacientes infectados pelo HIV. 
· Início : Baixa de CD4 (Abaixo de 500) e Alta CARGA VIRAL (PCR - Acima de 10.000)
A supressão da replicação do HIV é um requisito importante para prolongar a sobrevida e melhorar a qualidade de vida dos pacientes HIV-positivos. Atualmente, os fármacos disponíveis para o tratamento da infecção pelo HIV como parte de um regime combinado são classificados em quatro grupos: 
· Inibidores da enzima viral transcriptase reversa (inibidores nucleosídeos e nucleotídeos da transcriptase reversa; 
· Inibidores não nucleosídeos da transcriptase reversa; 
· Inibidores da enzima viral protease (inibidores de protease); 
· Inibidores da enzima viral integrase (inibidores de integrase); 
· fármacos que interferem com o acesso do vírus (inibidores de fusão; antagonsitas do CCR5). 
Esse são 22 medicamentos, em 38 apresentações farmacêuticas.
A terapia inicial deve sempre incluir combinações de três ARV, sendo dois ITRN/ ITRNt associados a uma outra classe de antirretrovirais (ITRNN, IP/r ou INI). 
No Brasil, para os casos em início de tratamento, o esquema inicial preferencial deve ser a associação de dois ITRN/ITRNt – lamivudina (3TC) e tenofovir (TDF) – associados ao inibidor de integrase (INI) – dolutegravir (DTG). 
Exceção a esse esquema deve ser observada para os casos de coinfecção TB-HIV, MVHIV com possibilidade de engravidar e gestantes.
 
Como regra, o esquema inicial preferencial deve seguir a tabela abaixo:
FRACASSO TERAPEUTICO Não consegue abaixar a CV e não consegue aumentar o CD4+
SUPLEMENTAÇÃO ( deve-se suplementar pois afeta a absorção)
Prevenção
PEP (Profilaxia Pós-Exposição ao HIV)
A PEP é uma medida de prevenção de urgência à infecção pelo HIV, hepatites virais e outras infecções sexualmente transmissíveis (IST), que consiste no uso de medicamentos para reduzir o risco de adquirir essas infecções. Deve ser utilizada após qualquer situação em que exista risco de contágio, tais como:
· Violência sexual.
· Relação sexual desprotegida (sem o uso de camisinha ou com rompimento da camisinha).
· Acidente ocupacional (com instrumentos perfurocortantes ou contato direto com material biológico).
A PEP é uma tecnologia inserida no conjunto de estratégias da Prevenção Combinada, cujo principal objetivo é ampliar as formas de intervenção para atender às necessidades e possibilidades de cada pessoa e evitar novas infecções pelo HIV, hepatites virais e outras IST.
· Trata-se de uma urgência médica, que deve ser iniciada o mais rápido possível - preferencialmente nas primeiras duas horas após a exposição e no máximo em até 72 horas. 
· A duração da PEP é de 28 dias e a pessoa deve ser acompanhada pela equipe de saúde. No Brasil, o esquema preferencial para PEP é a coformulação tenofovir/lamivudina (TDF/3TC) em um único comprimido associada com atazanavir (ATV) 300 mg e ritonavir 100 mg. Importante lembrar que é contraindicado a administração de ATV por pessoas que fazem uso de inibidores da bomba de prótons.
A PrEP é um novo método de prevenção à infecção pelo HIV. A PrEP consiste na tomada diária de um comprimido que impede que o vírus causador da aids infecte o organismo, antes de a pessoa ter contato com o vírus. Tem efeito após 7 dias de uso para relação anal e 20 dias de uso para relação vaginal e é importante salientar que a PrEP não protege de outras Infecções Sexualmente Transmissíveis e, portanto, deve ser combinada com outras formas de prevenção, como a camisinha. 
A PrEP não é para todos, sendo indicada para pessoas que tenham maior chance de entrar em contato com o HIV. Essas são gays e outros homens que fazem sexo com homens (HSH), pessoas trans e trabalhadores(as) do sexo. No momento, apenas a coformulação TDF/FTC (tenofovir + entricitabina) em um único comprimido diário se encontra aprovada para esse tipo de prevenção.
Referências
· http://www.aids.gov.br/pt-br/publico-geral/o-que-e-hiv
· KUMAR, Vianay, et al. Robbins, Patologia Básica. 9ª Ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2013. 
· KASPER, Dennis L.. Medicina interna de Harrison. 19 ed. Porto Alegre: AMGH Editora, 2017. 1 v, 
· Sanarflix.com.br
· https://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicacoes/Aids_etiologia_clinica_diagnostico_tratamento.pdf
Qual a relação da imunossupressão com a tuberculose?
· Diminuição de células do Sistema Imune (TCD4+)
· Maior exacerbação bacteriológica do bacilo;
· Não forma granuloma Não há forma latente, é direto primária!
· https://www.scielo.br/j/jbpneu/a/7YmvXDNKGPq39XHRnsRcf9b/?lang=pt
· Sanarflix.com.br
Quais as políticas públicas de saúde para inclusão de pessoas em situação de vulnerabilidade social (Consultório de rua)?
São considerados como vivendo em situação de rua as pessoas provenientes dos segmentos populares, em situação de extrema exclusão social e vulnerabilidade, que fizeram da rua a sua casa ou uma extensão dela. Embora haja heterogeneidade entre as pessoas que vivem na rua, em geral, compartilham relatos de rupturas fundamentais para a construção de sua identidade (família, trabalho, afetos, cultura e dimensão de cidadania). Não se veem e não são considerados por grande parte da população como sujeitos de direito. 
O estabelecimento de vínculo entre o profissional de saúde e a PSR é o primeiro passo para sua inclusão na rede SUS e para sua reinserção social. 
A estratégia Consultório na Rua foi instituída pela Política Nacional de Atenção Básica, em 2011, e visa ampliar o acesso da população em situação de rua aos serviços de saúde, ofertando, de maneira mais oportuna, atenção integral à saúde para esse grupo populacional, o qual se encontra em condições de vulnerabilidade e com os vínculos familiares interrompidos ou fragilizados. 
Ressalta-se que a responsabilidade pela atenção à saúde da população em situação de rua como de qualquer outro cidadão é de todo e qualquer profissional do Sistema Único de Saúde, mesmo que ele não seja componente de uma equipe de Consultório na Rua (eCR). Desta forma, em municípios ou áreas em que não haja eCR, a atenção deverá ser prestada pelas demais modalidades de equipes da Atenção Básica. É importante destacar, ainda, que o cuidado em saúde da população em situação de rua deverá incluir os profissionais de Saúde Bucal e os Nasf do território onde essas pessoas estão concentradas.  
As equipes dos Consultórios na Rua podem ser organizadas em três modalidades:  
· Modalidade I: equipe formada minimamente por 4 (quatro) profissionais, entre os quais 2 (dois) destes obrigatoriamente deverão estar conforme a letra A (descrição acima) e os demais entre aqueles descritos nas letras A e B;  
· Modalidade II: equipe formada minimamente por 6 (seis) profissionais, entre os quais 3 (três) destes obrigatoriamente deverão estar conforme a letra A (descrição acima) e os demais entre aqueles descritos nas letras A e B;  
· Modalidade III: equipe da Modalidade II acrescida de um profissional médico.  
· Item 1: Enfermeiro, Psicólogo, Assistente Social e Terapeuta Ocupacional  
· Item 2: Agente Social, Técnico ou Auxiliar de Enfermagem, técnico em Saúde Bucal, Cirurgião Dentista, profissional de Educação Física e profissional com formação em Arte e Educação. 
No Brasil, ainda não é possível obter dados rotineiros sobre o perfil de adoecimento e/ou sobre a tuberculose nas pessoas em situação de rua. Estudos isolados, corroborados pelo testemunho de profissionais de saúde, descrevem elevadas taxas de incidência e de abandono do tratamento nessa população. 
Referência: 
· Manual de Recomendações para o Controle da Tuberculose no Brasil / Ministério da Saúde, Secretaria de Vigilância em Saúde, Departamento de Vigilância das Doenças Transmissíveis. – Brasília: Ministério da Saúde, 2019. 
· http://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicacoes/manual_recomendacoes_controle_tuberculose_brasil_2_ed.pdf· https://aps.saude.gov.br/ape/consultoriorua/
Quais são as redes de notificação compulsória para doenças infectocontagiosas; 
PORTARIA N.º 5, DE 21 DE FEVEREIRO DE 2006: 
Inclui doenças na relação nacional de notificação compulsória, define doenças de notificação imediata, relação dos resultados laboratoriais que devem ser notificados pelos Laboratórios de Referência Nacional ou Regional e normas para notificação de casos. 
Art. 5.º Os profissionais de saúde no exercício da profissão, bem como os responsáveis por organizações e estabelecimentos públicos e particulares de saúde e ensino, em conformidade com a Lei n.º 6259 de 30 de outubro de 1975, são obrigados a comunicar aos gestores do Sistema Único de Saúde – SUS a ocorrência de casos suspeitos ou confirmados das doenças relacionadas nos anexo I, II e III desta Portaria. 
· SINAN (Desde 1998)
· Notifica todos os passos/ Níveis do atendimento
· Pode ser alimentado pelo município, estado e DF.
· Todos os profissionais da saúde podem notificar.
ANEXO I - Lista Nacional de Agravos de Notificação Compulsória: 
I. Botulismo II. Carbúnculo ou “Antraz” III. Cólera IV. Coqueluche V. Dengue VI. Difteria VII. Doença de Creutzfeldt-Jacob VIII. Doenças de Chagas (casos agudos) IX. Doenças Meningocócica e outras Meningites X. Esquistossomose (em área não endêmica) XI. Eventos Adversos Pós-Vacinação XII. Febre Amarela XIII. Febre do Nilo Ocidental XIV. Febre Maculosa XV. Febre Tifóide XVI. Hanseníase XVII. Hantaviroses XVIII. Hepatites Virais XIX. Infecção pelo vírus da imunodefi ciência humana – HIV em gestantes e crianças expostas ao risco de transmissão vertical XX. Influenza humana por novo subtipo (pandêmico) XXI. Leishmaniose Tegumentar Americana XXII. Leishmaniose Visceral XXIII. Leptospirose XXIV. Malária XXV. Meningite por Haemophilus influenzae XXVI. Peste XXVII. Poliomielite XXVIII. Paralisia Flácida Aguda XXIX. Raiva Humana XXX. Rubéola XXXI. Síndrome da Rubéola Congênita XXXII. Sarampo XXXIII. Sífilis Congênita XXXIV. Sífilis em gestante XXXV. Síndrome da Imunodeficiência Adquirida – AIDS XXXVI. Síndrome Febril Íctero-hemorrágica Aguda XXXVII. Síndrome Respiratória Aguda Grave XXXVIII. Tétano XXXIX. Tularemia XXXX. Tuberculose XLI. Varíola 
ANEXO II - Doenças e Agravos de notificação imediata: devem ser notificados em, no máximo, 24 horas a partir do momento da suspeita inicial. 
Caso suspeito de: 
a) Botulismo b) Carbúnculo ou Antraz c) Cólera d) Febre Amarela e) Febre do Nilo Ocidental f) Hantavirose g) Influenza humana por novo subtipo (pandêmico) h) Peste i) Poliomielite j) Raiva Humana l) Sarampo, em indivíduo com história de viagem ao exterior nos últimos 30 (trinta) dias ou de contato, no mesmo período, com alguém que viajou ao exterior m) Síndrome Febril Íctero-hemorrágica Aguda n) Síndrome Respiratória Aguda Grave o) Varíola p) Tularemia 
Caso confirmado de: a) Tétano Neonatal 
http://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicacoes/sistema_informacao_agravos_notificacao_sinan.pdf