Resumo Imunologia - parte 15

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IMUNOLOGIA (Abbas – capítulo 17) Gabriela Chioli Boer – T9 
IMUNOLOGIA – TRANSPLANTES 
TRANSPLANTE 
É o processo de remoção de células, tecidos ou órgãos, 
chamados enxertos, de um indivíduo (doador) e sua 
transferência para outro (hospedeiro). 
Como se trata de uma estrutura estranha para o 
organismo do receptor, sempre haverá uma resposta 
imune contra o tecido transplantado, sendo passível de 
rejeição 
Aloantígenos = moléculas reconhecidas como estranhas 
em enxertos 
Xenoantígenos = moléculas presentes nos xenoenxertos 
 
RESPOSTAS IMUNES ADAPTATIVAS AOS 
ALOENXERTOS 
O transplante de células ou tecidos de um indivíduo 
para outro geneticamente não idêntico leva 
invariavelmente à rejeição do transplante devido a uma 
resposta imune adaptativa 
A maioria dos antígenos que estimulam resposta imune 
adaptativa contra aloenxertos são proteínas codificadas 
por genes polimórficos que diferem entre os indivíduos. 
As moléculas do MHC ligam peptídeos e os apresentam 
às células T, e são responsáveis por reações de rejeição 
fortes e rápidas 
No cenário de qualquer transplante entre doador e 
receptor geneticamente não idênticos, haverá antígenos 
polimórficos diferentes das moléculas do MHC contra 
os quais o receptor pode montar uma resposta 
imunológica. Esses antígenos induzem reações de 
rejeição fracas ou mais lentas do que as moléculas de 
MHC e, por isso, são chamados de antígenos de 
histocompatibilidade secundários 
 
RECONHECIMENTO DE ALOANTIGENOS PELAS 
CELULAS T 
As moléculas alogênicas do MHC de um enxerto 
podem ser apresentadas para o reconhecimento pelas 
células T do receptor de duas maneiras diferentes – via 
direta e indireta 
As células T do receptor do enxerto reconhecem as 
moléculas do MHC intactas do enxerto, e isso é 
chamado apresentação direta. 
Por vezes, as células T do receptor reconhecem as 
moléculas do MHC do enxerto (doador) somente no 
contexto de moléculas de MHC do receptor, o que 
implica que as moléculas MHC do receptor devem estar 
apresentando peptídeos de proteínas do MHC do 
doador para as células T do receptor, isso é chamado 
apresentação indireta. 
 
Reconhecimento direto de Aloantígenos do MHC em 
células do doador 
No caso do reconhecimento direto, as moléculas 
intactas de MHC exibidas pelas células do enxerto são 
reconhecidas pelas células T do receptor sem a 
TIPOS DE TRANSPLANTE 
Transplante ortotópico: quando o enxerto é colocado 
em sua localização anatômica normal 
Transplante heterotópico: quando o enxerto é local 
diferente 
Transfusão: transferência de células sanguíneas 
circulantes ou de plasma de um indivíduo para o 
outro 
Enxerto autólogo: transplantado de um indivíduo 
para o mesmo indivíduo 
Enxerto alogênio: indivíduos da mesma espécie com 
códigos genéticos diferentes; há grandes chances de 
rejeição 
Enxerto singênio: indivíduos da mesma espécie com 
estrutura genética semelhante; pouca chance de 
rejeição 
Enxerto xenogênico: indivíduos de espécies diferentes; 
grandes chances de rejeição 
 
IMUNOLOGIA (Abbas – capítulo 17) Gabriela Chioli Boer – T9 
necessidade de processamento pelas APCs do 
hospedeiro 
As respostas das células T para as moléculas do MHC 
alogênio diretamente apresentadas são muito fortes, 
porque há uma alta frequência de células T que podem 
reconhecer diretamente qualquer proteína no MHC 
alogênico 
O reconhecimento direto pode gerar tanto células 
TCD4+ quanto células TCD8+, que reconhecem 
antígenos dos enxertos e contribuem para a rejeição 
 
Reconhecimento indireto de Aloantígenos 
Na via indireta, as moléculas de MHC do doador são 
capturadas e processadas pelas APCs do receptor, e os 
peptídeos derivados dessas moléculas são apresentados 
em associação a moléculas de MHC próprias. Assim, os 
peptídeos derivados das moléculas de MHC alogênio 
são exibidos pelas APCs do hospedeiro e reconhecidos 
pelas células T como antígenos convencionais 
derivados de proteínas estranhas 
 
ATIVAÇÃO E FUNÇOES EFETORAS DOS 
LINFOCITOS T ALORREATIVOS 
Ativação de linfócitos T alorreativos 
A resposta das células T a um enxerto de órgãos pode 
ser iniciada nos linfonodos que drenam o enxerto. A 
maioria dos órgãos contém APCs residentes, tais como 
as DCs e, consequentemente, o transplante desses 
órgãos para um receptor alogênico fornece APCs que 
expressam as moléculas de MHC do doador, bem como 
coestimuladores. Essas APCs dos doadores podem 
migrar para os linfonodos regionais e apresentar, em 
sua superfície, moléculas MHC I e II alogênicas não 
processadas às células TCD8 e CD4 do receptor, 
respectivamente (via direta). As DCs podem também 
migrar para o enxerto, adquirir Aloantígenos e 
transportá-los de volta para os linfonodos drenantes, 
onde são exibidos (via indireta). 
Os linfócitos naive CD4+ e CD8+ que normalmente 
trafegam através do linfonodo, encontram esses 
aloantígenos e são induzidos a proliferar e diferenciar-
se em células T auxiliares e CTLs efetores. Esse processo 
é chamado de sensibilização aos Aloantígenos. As 
células T efetoras migram de volta para o enxerto e 
medeiam a rejeição. 
Papel da coestimulação nas respostas de células T aos 
aloantígenos 
Além do reconhecimento do aloantígeno, a 
coestimulação de células T, primariamente por 
moléculas B7 nas APCs, é importante para a ativação de 
células T alorreativas. A coestimulação é mais 
importante para estimular células T naive, entretanto, 
mesmo respostas de células T de memória podem ser 
amplificadas pela coestimulação. 
A rejeição dos aloenxertos e a estimulação de células T 
alorreativas em uma MLR podem ser, ambas, inibidas 
por agentes que bloqueiam as moléculas B7 
 
Funções efetoras das células T alorreativas 
As células TCD4+ e TCD8+ alorreativas ativadas peo 
aloantígenos do enxerto causam rejeição por 
mecanismos distintos. As TCD4+ auxiliares 
diferenciam-se em células efetoras produtoras de 
citocinas que danificam os enxertos por meio da 
inflamação (semelhante a uma reação de 
hipersensibilidade do tipo tardia); as TCD8+ 
alorreativas diferenciam-se em CTLs, que maram as 
células do enxerto 
Somente os CTLs gerados pelo alorreconhecimento 
direto podem matar as células do enxerto, enquanto os 
CTLs e as células T auxiliares geradas tanto pelo 
reconhecimento direto quanto indireto do aloantígeno 
podem causar dano mediado por citocinas aos enxertos 
 
 
 
IMUNOLOGIA (Abbas – capítulo 17) Gabriela Chioli Boer – T9 
ATIVAÇÃO DAS CÉLULAS B ALORREATIVAS, 
PRODUÇÃO E DUNÇOES DOS ALOANTICORPOS 
Os anticorpos contra os antígenos do enxerto (doador-
específicos) também contribuem para a rejeição. Eles 
são produzidos pela ativação de células B alorreativas 
dependentes de T auxiliares, muito semelhantes aos 
anticorpos contra outros antígenos proteicos 
 
PADROES E MECANISMOS DE REJEIÇÃO 
DOS ALOENXERTOS 
Há 3 padrões que se distinguem por características 
temporais, histopatológicas e mecanismos efetores 
dominantes 
 
REJEIÇÃO HIPERAGUDA 
Começa dentro de minutos a horas após vasos 
sanguíneos do hospedeiro serem anastomosados aos 
vasos do enxerto, é caracterizada pela oclusão 
trombótica dos vasos do enxerto e é mediada por 
aloanticorpos de IgM preexistentes na circulação do 
hospedeiro que se ligam aos antígenos endoteliais do 
doador 
A ligação do anticorpo ao endotélio promove ativação 
do complemento. A ativação do complemento conduz à 
lesão endotelial celular e exposição das proteínas da 
membrana basal subendotelial que ativam as plaquetas. 
As células endoteliais são estimuladas a secretar fator 
de von Willebrand, que promovem a adesão e a 
agregação plaquetária. As células endoteliais perdem os 
heparan sulfato proteoglicanos da superfície celular 
que normalmente interagem com a antitrombina III 
para inibir a coagulação. Estes processos contribuem 
para a trombose vascular e oclusão e o órgão enxertado 
sofre necroseisquêmica irreversível 
Todo esse processo é mediado por anticorpos IgM 
específicos para antígenos ABO. Desse modo, devem 
ser realizados testes e tipagem sanguínea para prevenir 
doações entre pacientes com sangue incompatível. 
A reação imune também pode ser mediada por IgG 
contra aloantígenos MHC do doador ou contra 
aloantígenos expressos sobre as células endoteliais. Tais 
anticorpos geralmente surgem como um resultado de 
uma exposição anterior a aloantígenos através de 
transfusão sanguínea, transplante anterior ou 
gravidezes múltiplas 
Obs: um possível mecanismo de resistência a esta 
rejeição é um aumento na expressão de proteínas 
reguladoras do complemento em células endoteliais do 
enxerto 
 
REJEIÇÃO AGUDA 
Ocorre dias ou semanas após o transplante, é um 
processo de lesão do parênquima e dos vasos 
sanguíneos do enxerto mediada por células T 
alorreativas e anticorpos. O tempo para início da 
rejeição aguda reflete o tempo necessário para gerar 
células T efetoras alorreativas e anticorpos em resposta 
ao enxerto. A rejeição pode ser celular ou humoral, mas 
ambos normalmente coexistem 
I. Celular: ocorre pela inflamação causada por 
citocinas produzidas por células T auxiliares e a 
morte mediada pelos CTLs das células do 
parênquima do enxerto e células endoteliais. Os 
infiltrados de linfócitos e macrófagos podem 
envolver os túbulos (tubulite), com necrose tubular 
associada e os vasos sanguíneos (endotelialite), com 
necrose das paredes vasculares dos capilares e 
pequenas artérias. Podem ser células T auxiliares 
CD4+ (as células Th1 secretoras de TNF e de células 
Th17 secretoras de IL-17; ambos os tipos 
contribuem para a ativação de macrófagos e 
endotélio e para o dano inflamatório ao órgão) ou 
CTLs CD8+ 
✓ Tempo: minutos a horas 
✓ Caracterizada pela oclusão trombótica da 
vasculatura do enxerto 
✓ Mediada por anticorpos preexistentes que 
reconhecem antígenos endoteliais do doador 
o Antígenos ABO 
o Aloantígenos proteicos → MHC → 
células endoteliais 
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II. Humoral: os aloanticorpos causam rejeição aguda 
por ligação a aloantígenos, principalmente 
moléculas HLA, em células endoteliais vasculares, 
causando lesão endotelial e trombose intravascular 
que resultam na destruição do enxerto 
A ligação dos aloanticorpos na superfície da célula 
endotelial dispara a ativação do complemento, o 
que leva à lise das células, ao recrutamento de 
neutrófilos, e à formação de trombos. Os 
aloanticorpos também podem se acoplar a 
receptores Fc em neutrófilos e células NK, que, em 
seguida, destroem as células endoteliais. Além 
disso, a ligação do aloanticorpos na superfície 
endotelial pode alterar diretamente a função 
endotelial por induzir sinais intracelulares que 
aumentam a expressão de moléculas de superfície 
pró-inflamatórias e pró-coagulantes 
 
REJEIÇÃO CRÔNICA 
Atualmente é a maior causa de falha de aloenxertos; 
ocorre após meses ou anos da realização do transplante, 
sendo caracterizada pela oclusão arterial como um 
resultado da proliferação de células de musculo liso da 
íntima e os enxertos eventualmente falham 
principalmente por causa do dano isquêmico. 
Decorrentes da secreção de citocinas liberadas de 
macrófagos e linfócitos TCD4 (IFN-γ) 
O resultado é uma isquemia que pode ter como 
consequência o aparecimento de fibrose, conforme o 
tecido vai morrendo devido ao baixo suprimento 
sanguíneo 
No rim e no coração, a injeção crônica resulta em 
oclusão vascular e fibrose intersticial. Os transplantes 
de pulmão submetidos a rejeição crônica demonstram 
espessamentos nas pequenas vias aéreas (bronquiolite 
obliterante) e transplantes de fígado demonstram 
ductos biliares fibróticos e não funcionais 
 
PREVENÇÃO E TRATAMENTO DA REJEIÇÃO 
DOS ALOENXERTOS 
TESTES UTILIZADOS PARA MINIMIZAR A 
REJEIÇÃO 
I. Tipagem sanguínea: o sangue do receptor é 
misturado com o soro contendo imunoglobulinas 
contra sangue tipo A e tipo B 
II. Tipagem do MHC ou determinação de alelos HLA: 
verificação da compatibilidade dos alelos do MHC 
do doador e receptor. O mais confiável que se tenha 
no máximo um alelo incompatível para aumentar a 
sobrevida do enxerto 
III. Detecção de anticorpos pré-existentes no receptor: 
a. Teste do painel de anticorpos reativos: os 
pacientes à espera do transplante são 
testados quanto à presença de anticorpos 
reativo pré-formados contra moléculas de 
HLA alogênicas prevalentes na população. 
Estes anticorpos, que podem ser 
✓ Tempo: dias a semanas 
✓ Processo de lesão do parênquima e dos vasos 
sanguíneos 
o Infiltrados inflamatórios, lesão endotelial 
e parênquima, trombose capilar focal 
✓ Mediada por células T (celular) e anticorpos 
(humoral) 
✓ A identificação de C4d em capilares do enxerto 
(figura C na última imagem) é usada como 
indicador de ativação do complemento e rejeição 
aguda humoral 
✓ Maior causa de falha de aloenxertos 
✓ Tempo: meses a anos 
✓ Lesão dominante: oclusão arterial resultante da 
proliferação de células musculares lisas da íntima 
→ vasculopatia do enxerto 
✓ Reação inflamatória crônica: células T alorreativas 
e produção de citocinas → estimulam a 
proliferação 
IMUNOLOGIA (Abbas – capítulo 17) Gabriela Chioli Boer – T9 
produzidos como um resultado de 
gestações, transfusões ou transplantes 
anteriores, podem identificar o risco de 
rejeição vascular hiperaguda ou aguda. 
Pequenas quantidades de soro do doente 
são misturadas com vários grânulos 
marcados com fluorescência e revestidos 
com moléculas de MHC definidas e 
presentes na população de doadores de 
órgãos. A ligação dos anticorpos do 
paciente com os grânulos pe determinada 
por citometria de fluxo. Os resultados são 
apresentados como percentagem de 
anticorpo reativo (PRA), que é a 
percentagem do conjunto de alelos do 
MHC com qual o soro do paciente reage 
b. Prova cruzada: irá determinar se o paciente 
tem anticorpos que reagem 
especificamente com as células daquele 
doador. O teste é realizado com a mistura 
do soro do receptor com os linfócitos do 
sangue do doador. Adiciona sistema 
complemento e se há anticorpos pré-
formados no soro do receptor contra 
moléculas de MHC do doador, as células 
do doador serão lisadas 
 
MÉTODOS PARA INDUÇÃO DE TOLERANCIA 
DOADOR-ESPECÍFICA 
Estratégia em teste: bloqueio do coestimulador, 
gerando anergia; quimerismo hematopoiético 
(transfusão de células-tronco do doador); e 
transferência ou indução de Tregs 
 
FÁRMACOS IMUNOSSUPRESSORES 
TRANSFUSÃO SANGUÍNEA 
É uma forma de transplante em que sangue ou células 
inteiras de um ou mais indivíduos são transferidos por 
via intravenosa para a circulação de outro indivíduo. 
O sistema de aloantígenos mais importante é o sistema 
ABO. Os indivíduos que não tem um antígeno 
especifico do grupo sanguíneo produzem anticorpos 
IgM naturais contra esse antígeno. Se esses indivíduos 
receberem hemácias expressando o antígeno-alvo, os 
anticorpos preexistentes ligam-se às células 
transfundidas, ativam o complemento e provocam 
reações de transfusão, que podem ser fatais. 
A transfusão através de uma barreira ABO pode 
desencadear uma reação hemolítica imediata, 
resultando tanto na lise intravascular das hemácias, 
mediada pelo sistema complemento, quanto na extensa 
fagocitose de eritrócitos revestidos por anticorpos e 
complemento e por macrófagos no fígado e no baço. 
A hemoglobina é liberada a partir das hemácias lisadas 
em quantidades que podem ser tóxicas para células do 
rim, causando necrose aguda de células tubulares 
renais e insuficiência renal.