CÂNCER E GENÉTICA

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CÂNCER E GENÉTICA CAMILA SANTIAGO 
 
 
CÂNCER E GENÉTICA | MEDICINA 
Câncer e genética 
→ A regulação do número de células somáticas é um processo sofisticado, sendo sujeito a defeitos 
→ Duas maquinarias: a proliferação celular é controlada pelo ciclo mitótico e a morte celular é controlada pela apoptose - Sinais extracelulares, aliados a 
receptores proteicos, regulam essas vias 
→ Câncer: mais de 100 doenças com acúmulo de mutações em linhagem somática que inibem a morte celular e aceleram a proliferação desordenadamente e 
que invadem os tecidos e órgãos espalhando-se (metástase) para outras regiões do corpo 
→ Principal causa de morte entre 45-60 anos 
Diferenças entre tumores malignos e benignos 
Tumor benigno Câncer 
Células semelhantes ao tecido que o originou Células diferentes daquela do tecido que o originou 
Limites nítidos Limites pouco nítidos 
Não invade tecidos adjacentes, mas pode comprimi-los Invade tecidos adjacentes 
 
Não ocorre metástase Ocorre metástase 
Crescimento lento e organizado Crescimento rápido 
 
Câncer 
Causas¿ 
Hereditária (genética) 
Ambientais 
Agentes biológicos – microrganismos 
Agentes químicos 
Agentes físicos – radiações 
Epigenética 
 
Base genética 
Lesão do DNA → transmitida da célula aos seus descendentes 
 
Evolução clonal 
Hereditária → câncer familiar 
 
 
 
 
Adquirida → câncer esporádico 
 
 
 
 
Epigenética 
Modificações no genoma, herdável durante a divisão celular, que não envolve mudança na sequência de nucleotídeos - modificações no DNA ou arranjo de 
nucleossomos 
Mecanismos epigenéticos: atuam para mudar a acessibilidade da cromatina para regulação transcricional 
 
Mutação 
Normal 
Heterozigota 
Homozigota 
 
tumor 
 
tumor 
 
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Silêncio transcricional de genes supressores tumorais 
Crescimento desordenado 
Padrões epigenéticos: são sensíveis a modificações ambientais que podem causar alterações fenotípicas que serão transmitidas aos descendentes 
 
→ O tumores malignos, quando se tornam clinicamente evidentes, seus constituintes celulares são extremamente heterogêneos 
→ A mutação em um único gene não é suficiente para causar câncer. Os atributos fenotípicos característicos de malignidade desenvolvem-se quando 
múltiplas mutações envolvendo múltiplos genes se acumulam 
→ O acúmulo gradual de mutações e o aumento da malignidade são reportados como progressão tumoral 
 
Transformação I PROGRESSÃO PROLIFERAÇÃO DE CÉLULAS GENÉTICAMENTE INSTÁVEIS → HETEROGENEIDADE DAS VARIANTES DAS CÉLULAS 
 
→ Progressão tumoral e geração de heterogeneidade. 
→ Novos subclones originam-se de descendentes da célula transformada original por múltiplas mutações. 
→ Com a progressão, a massa tumoral torna-se enriquecida por variantes que são mais capazes de fugir das defesas do hospedeiro e são, provavelmente, 
mais agressivas. 
 
Evolução do câncer 
 
 
 
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Carcinogênese: as bases moleculares do câncer 
Centenas de genes associados ao câncer - cada gene possui uma função específica e a desregulação deles contribui para a origem ou progressão dos tumores 
malignos - acúmulo de múltiplas mutações 
Existem 7 alterações fundamentais na fisiologia: 
1. Autossuficiência nos sinais de crescimento 
2. Insensibilidade aos sinais inibidores de crescimento 
3. Evasão da apoptose 
4. Potencial replicativo ilimitado (superação da senescência celular e fuga da catástrofe mitótica) 
5. Desenvolvimento de angiogênese mantida 
6. Capacidade para invadir e metastatizar 
7. Instabilidade genômica resultando em 
8. defeitos no reparo do DNA 
 
1. Autossuficiência nos sinais de crescimento 
Proto-oncogenes: genes normais que codificam proteínas de controle da proliferação celular 
Oncogenes: genes defeituosos (mutações nos proto-oncogenes); são transcritos exageradamente e seus produtos sintetizados em quantidades excessivas 
(alteração na regulação da expressão de um gene) ou sua transcrição origina produtos aberrantes levando ao aumento descontrolado da proliferação celular 
(alteração na estrutura de um gene) - promover o crescimento celular (ativação da divisão celular) na ausência de sinais promotores normais de crescimento 
Proto-oncogenes → mutações → oncogênes 
 
2. Inibidores de crescimento 
Genes supressores de tumor: genes normais que codificam proteínas que inibem a proliferação celular por regular o ciclo celular. 
 
Oncongene (acelerador) x supressor tumoral (break) 
Herança e genes 
Herança recessiva 
Supressores de tumor 
 
 
Gene RB e Ciclo Celular 
A RB exerce efeitos antiproliferativos por controlar a transição de G1 para S no ciclo celular 
Na sua forma ativa, a RB está hipofosforilada e se liga ao fator de transcrição E2F, esta interação evita a transcrição de genes, como o da 
ciclina E, que são necessários para a replicação do DNA, e dessa forma, as células permanecem em G1 
A sinalização do fator de crescimento leva a expressão da ciclina D, ativação dos complexos ciclina D-CDK4/6, inativação da RB por fosforilação, e assim, 
libera o E2F 
A perda do controle do ciclo celular é fundamental para a transformação maligna. 
Quase todos os cânceres possuem o ponto de controle de G1 inválido, por mutação da RB ou de genes que afetam a função da RB, como a ciclina D, CDK4 e 
CDKIs 
Muitos vírus de DNA oncogênicos, como o HPV, codificam proteínas (ex: E7) que se ligam a RB e a deixam não-funcional 
 
Gene p53: guardião do genoma 
→ A p53 é o monitor central do estresse na célula e pode ser ativada por anoxia, sinalização inadequada de um oncogene ou lesão do DNA 
Rb1 → retinoblastoma hereditário 
P53 → síndrome de Li-Fraumeni 
BRCA1 → câncer mamário e ovariano 
NF1 → neurofibromatose 1 Predisposição ao câncer 
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→ A p53 ativada controla a expressão e a atividade dos genes envolvidos na parada do ciclo celular, no reparo do DNA, o envelhecimento celular e a 
apoptose 
→ O DNA lesado leva à ativação da p53 por fosforilação, que conduz a transcrição do CDKN1A (p21) que evita a fosforilação da RB e, dessa forma, causa o 
bloqueio de G1 para S no ciclo celular, permitindo que a célula repare o DNA danificado 
Células que não expressam p53 apresentam maior incidência de instabilidade genética devido redução no reparo do DNA 
A proteína p53 é codificada pelo gene p53, localizado no cromossomo17p13. A proteína p53 tem a função de parar o ciclo celular no caso de identificação de danos ao DNA, 
dessa forma o ciclo para até que o dano seja resolvido. No caso de danos extensos, a p53 pode induzir a apoptose. 
GMR: genes de mecanismo de reparo 
→ Se o dano do DNA não pode ser reparado, a p53 induz a senescência celular ou a apoptose. 
→ Dos tumores humanos, 70% possuem perda da homozigose do p53. 
→ Como ocorre com a RB, a p53 pode ser incapacitada pela ligação a proteínas codificadas por alguns vírus de DNA oncogênicos, como o HPV. 
 
Síndrome de Li-Fraumeni (SLF) 
→ Síndrome autossômica dominante de câncer hereditário que aumenta o risco de vida de um indivíduo de desenvolver vários cânceres – ocorrência precoce 
de diferentes tipos de câncer 
→ Indivíduos afetados carregam a mutação do gene p53 na linhagem germinativa 
 
Patogenia do retinoblastoma 
→ 2 mutações do locus RB no cromossomo 13q14 levam à proliferação neoplásica das células da retina 
→ Na forma familiar, todas as células somáticas herdam um gene RB mutante de um dos genitores portador. 
→ A segunda mutação afeta o locus RB em uma das células da retina após o nascimento 
→ Na forma esporádica, ambas as mutações no locus RB são adquiridas pelas células da retina após o nascimento 
 
3. Evasão da apoptose 
→ A apoptose pode ser iniciada pelasvias intrínseca ou extrínseca 
→ Ativação de uma cascata proteolítica de caspases que destroem a célula 
→ A permeabilidade da membrana externa mitocondrial é regulada pelo equilíbrio entre as moléculas pró-apoptóticas (BAX, BAK) e as antiapoptóticas (BCL2, 
BCL-XL) 
→ Em 85% dos linfomas de células B foliculares, o gene antiapoptótico BCL2 está ativado por uma translocação t(8;14). 
 
Genes associados com apoptose 
Proteínas Bcl-2 e Bcl-XL: anti-apoptóticos: bloqueiam a liberação do citocromo c e a ativação das caspases. 
Proteínas Bax, Bad e Bak: promovem a apoptose 
 
4. Potencial replicativo ilimitado 
→ Nas células normais, que perdem a expressão da telomerase, os telômeros encurtados gerados pela divisão celular, consequentemente, ativam os pontos de 
controle do ciclo celular, levando à senescência e estabelecendo um limite no número de divisões que a célula pode sofrer. 
→ Nas células que possuem os pontos de controle deficientes, as vias de reparo do DNA são ativadas inadequadamente pelos telômeros encurtados, o que leva 
à instabilidade cromossômica maciça e à crise mitótica. 
→ As células tumorais reativam a telomerase, e isso protela a catástrofe mitótica e permite a imortalidade. 
 
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5. Angiogênese sustentada 
→ A vascularização dos tumores é essencial para seu crescimento e é controlada pelo equilíbrio entre fatores angiogênicos e antiangiogênicos que são 
produzidos pelas células tumorais e estromais. 
→ Fatores angiogênicos ativados 
→ A herança de mutações na linhagem germinativa de genes angiogênicos causa síndromes caracterizadas pelo desenvolvimento de vários tumores. 
→ Muitos outros fatores regulam a angiogênese. 
Ex: a p53 induz a síntese do inibidor de angiogênese trombospondina-1. 
 
6. Capacidade para invadir e metastatizar 
A capacidade para invadir tecidos- indicação de malignidade, ocorre em 4 etapas: 
→ Afrouxamento do contato célula-célula: pela inativação da E-caderina por uma variedade de vias 
→ Fixação a novos componentes da MEC 
→ Degradação da MEC: mediada por enzimas proteolíticas secretadas pelas células tumorais e células estromais 
→ Migração de células tumorais 
 
→ As enzimas proteolíticas também liberam fatores de crescimento sequestrados na MEC e produzem fragmentos quimiotáticos e angiogênicos a partir da 
clivagem das glicoproteínas da MEC. 
→ O local metastático de muitos tumores pode ser predito pela localização do tumor primário. Muitos tumores ficam detidos no primeiro leito capilar que 
encontram (pulmão e fígado, mais comumente). 
→ Alguns tumores mostram tropismo para um determinado órgão, provavelmente devido à expressão de receptores de adesão ou de quimiocinas cujos ligantes 
são expressos pelo local metastático 
 
7. Instabilidade genômica – capacitação para malignidade 
Indivíduos com mutações herdadas em genes envolvidos nos sistemas de reparo do DNA possuem um risco aumentado de desenvolver câncer. 
Genes associados com reparo celular 
hMSH 6 Câncer uterino 
hPMS 2 Ca cólon hereditário não-polipose 
ATM Ataxia telangiectasia 
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XPA,C,D,F Xeroderma pigmentosum 
FAC,A,D Anemia de Fanconi 
SMAD 4 Polipose juvenil 
 
Xeroderma pigmentoso 
Pacientes com sensibilidade ao sol, envolvimento ocular e risco 1000 vezes maior de neoplasia ocular e cutânea - apresentam um defeito na via de reparo por 
excisão do nucleotídeo e um risco aumentado para desenvolver câncer de pele quando expostos à luz UV, devido à incapacidade de reparar os dímeros de 
pirimidina. 
→ Defeito em um dos 7 genes que são responsáveis pelo reparo da excisão de nucleotídeos. 
 
RESUMO 
 
 
Defesa do hospedeiro contra tumores: imunidade tumoral 
O termo vigilância imunológica refere-se ao reconhecimento e destruição de células tumorais não próprias após o seu aparecimento. 
A ocorrência do câncer implica que a vigilância imune seja imperfeita; entretanto, o fato de que alguns tumores escapem deste policiamento não afasta a 
possibilidade de que outros possam ter sido eliminados. 
 
Vigilância imune 
A maioria dos canceres ocorre em indivíduos que não sofrem de nenhuma imunodeficiência. 
Se a vigilância imune existe, é proposto que os cânceres conseguem escapar do sistema imune nos hospedeiros imunocompetentes por: 
 Crescimento seletivo de variantes negativas do antígeno. 
 Perda ou expressão reduzida das moléculas de histocompatibilidade. 
 Imunossupressão. 
 
Antígenos tumorais 
Inicialmente, eles foram classificados em duas categorias baseadas em seus padrões de expressão: 
→ antígenos específicos do tumor, que estão presentes somente nas células tumorais e não em qualquer célula normal 
→ antígenos associados ao tumor, que estão presentes nas células tumorais e em algumas células normais. 
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Mecanismos efetores antitumorais 
A imunidade mediada por células - mecanismo antitumoral dominante 
→ Linfócitos T Citotóxicos. 
→ Células Natural Killer. 
→ Macrófagos. 
Mecanismos Humorais 
 
Aspectos clínicos da neoplasia 
A importância das neoplasias está em seus efeitos sobre os pacientes. 
Tanto tumor maligno como o benigno podem causar problemas devido: 
→ à localização e pressão sobre as estruturas adjacentes 
→ à atividade funcional, como a síntese de hormônios ou o desenvolvimento de síndromes paraneoplásicas 
 As síndromes paraneoplásicas são os sintomas sistêmicos que não podem ser explicados pela disseminação tumoral ou por hormônios adequados ao tecido, 
são causadas pela produção de secreção ectópica de substâncias bioativas 
→ ao sangramento e infecções secundárias, quando os tumores ulceram através de estruturas adjacentes 
→ aos sintomas que resultam da sua ruptura ou infarto 
→ à caquexia ou debilitação 
 Pela perda progressiva de gordura e massa corporal, acompanhada por profunda fraqueza, anorexia e anemia, e é causada pela liberação de citocinas 
pelo tumor ou hospedeiro 
A graduação dos tumores é determinada pela aparência citológica e é baseada na ideia de que o comportamento e a diferenciação estão relacionados, com os 
tumores pouco diferenciados apresentando comportamento mais agressivo. 
O estadiamento, determinado pela exploração cirúrgica, é baseado no tamanho, local e disseminação para linfonodos regionais e metástase a distância. 
 O estadiamento aumenta o valor clínico da graduação 
 
O câncer como uma doença genética 
Envelhecimento – aumento da incidência de câncer 
• Acúmulo de lesões não corrigidas de DNA 
• Maior tempo de exposição a cancerígenos 
• Maior chance de lesão gênica (mutação) crítica 
• Redução da “vigilância” imunológica