Pancreatite aguda e crônica

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1 Histologia丨 Mariana Oliveira 丨UCI XIV
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Pancreatite aguda e crônica
Pancreatite
Pâncreas
- Porção endógena: Ilhotas de Langerhans
- Porção exócrina: ácinos
Pancreatite - autodigestão do pâncreas por suas
enzimas secretadas.
Mecanismos que protegem o pâncreas de suas
próprias enzimas:
As enzimas são sintetizadas como pró-enzimas e
contidas em grânulos de secreção. Ou seja, essas
enzimas precisam ser ativadas para exercer suas
funções.
A maioria das pró-enzimas são ativadas pela
tripsina, que é ativada por enteropeptidase
duodenal (enteroquinase) no intestino delgado;
assim, a ativação de pró enzimas intra pancreáticas
é normalmente mínima.
Células acinares e ductais secretam inibidores de
tripsina, incluindo inibidor de serina protease tipo
1 de Kazal (SPINK1), o que limita ainda mais a
atividade de tripsina intrapancreática
Pancreatite ocorre quando os mecanismos de
proteção estão desordenados ou sobrecarregados.
Pan����ti�� ��ud�
De�inição - Lesão in�lamatória reversível do
parênquima pancreático.
Epidemiologia
•Etiologias mais comuns
- Biliar - mais comum em mulheres (3:1)
- Alcoólica - Mais comum em homens (6:1)
Etiologia
•Álcool
•Obstrução do ducto pancreático (cálculos biliares)
•Defeitos genéticos
•Lesão vascular, vasculites, choque (isquemia de
cél. acinares)
•Fármacos (furosemida, azatioprina)
•Infecção (Caxumba - lesão direta das cél. acinares)
•Trauma (abdominal, cirurgias abdominais, CPRE)
•Malformações genéticas (crises recorrentes de
pancreatite aguda)
•Mutação nos genes reguladores de tripsina
•Distúrbios metabólicos: hipertrigliceridemia,
hipercalcemia
Patogenia
A pancreatite aguda resulta da liberação e ativação
inadequadas de enzimas pancreáticas, que
destroem o tecido pancreático e estimulam uma
reação in�lamatória aguda.
A Ativação intrapancreática inapropriada de
tripsina pode provocar a ativação de outras
pró-enzimas: pró-fosfolipase e a pró-elastase
- Degradam as células adiposas e dani�icam
as �ibras elásticas dos vasos sanguíneos
(hemorragia)
A consequente in�lamação e as tromboses de
pequenos vasos (que podem levar à congestão e
ruptura de vasos já enfraquecidos) dani�icam as
células acinares, ampliando ainda mais a ativação
intrapancreática das enzimas digestivas.
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1. Obstrução dos ductos pancreáticos: É mais
comumente causada por cálculos biliares e lama
biliar localizados na ampola de Vater, más ser
resultado de neoplasias, parasitas (Ascaris
lumbricoides), pâncreas divisum.
Obstrução do ducto pancreático
⇩
Aumento da pressão intraductal
⇩
Impossibilidade de drenagem do suco pancreático
⇩
Extravasamento e acúmulo de líquido rico em
enzimas no interstício devido a lesão das cél. acinares
⇩
Enzimas começam a digerir componentes
pancreáticos (adipócitos)
⇩
Liberação de citocinas e mediadores
pró-in�lamatórios
⇩
Extravasamento de líquido da microvasculatura
⇩
Edema intersticial
⇩
Causa maior comprometimento do �luxo sanguíneo
local
⇩
Insu�iciência vascular
⇩
Lesão isquêmica das células acinares
Ativação da tripsina: hipóxia, traumatismos,
infecções, endo e exotoxinas podem iniciar a
ativação de pró-enzimas pancreáticas.
Trisina
- Promove a autodigestão do parênquima
- Ativa outras pró-enzimas: elastase (lesão
vascular - hemorragia), fosfolipase.
Na pancreatite aguda acinar, a lesão resulta na liberação de
enzimas proteolíticas, levando a uma cascata de eventos,
incluindo a ativação da cascata de coagulação, in�lamação
aguda e crônica, lesão vascular e edema.
2. Lesão primária das células acinares: a lesão pode
ser causada por álcool, traumas, infecções virais,
fármacos, hipercalemia. Dessa forma, haverá a
liberação de enzimas digestivas dos ácinos,
in�lamação e autodigestão de tecidos pancreáticos.
Estresse oxidativo
⇩
Formação de radicais livres nas células acinares
⇩
Oxidação lipídica da membrana
⇩
Ativação de fatores de transcrição (AP1 e NFκB,)
⇩
Indução da expressão de quimiocinas
⇩
Atração de mononucleares
⇩
Reação in�lamatória
⇩
Ativação intra-acinar de tripsina e outras enzimas
digestivas
Hipercalcemia
⇩
Ativação de tripsinogênio (tripsina - forma ativa)
⇩
Autodigestão do tecido pancreático
3. Transporte intracelular defeituoso de
proenzimas dentro das células acinares: Nas
células acinares normais, as enzimas digestivas e as
hidrolases lisossômicas são transportadas em vias
separadas.
- Quando há lesões acinares, as enzimas
pancreáticas são indevidamente liberadas
no compartimento intracelular contendo
hidrolases lisossômicas. As proenzimas são
então ativadas, os lisossomos, rompidos e
as enzimas ativas são liberadas.
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Álcool - pode causar pancreatite através dos 3
mecanismos.
- O consumo de álcool aumenta
transitoriamente a contração do es�íncter
de Oddi
- A ingestão crônica de álcool resulta na
secreção de �luido pancreático rico em
proteína que leva à deposição de
condensações proteicas e à obstrução de
pequenos ductos pancreáticos
- O álcool tem efeitos tóxicos diretos sobre as
células acinares (formação de radicais
livres)
Aspectos morfológicos
(1) extravasamentos microvasculares e edema
(2) necrose gordurosa
(3) in�lamação aguda
(4) destruição do parênquima pancreático,
(5) destruição dos vasos e hemorragia intersticial
Pancreatite aguda intersticial
•Forma mais branda
Alterações histológicas
- Leve in�lamação
- Edema intersticial (afastamento dos
lóbulos e ácinos) - Áreas mais claras
- Áreas focais de necrose gordurosa
(esteatonecrose) no pâncreas e no tecido
adiposo peripancreático - áreas brancas
- In�iltrado in�lamatório polimorfonuclear
escasso
- Destruição da parede vascular (elastase) e
hemorragia (microhemorragia) -Pontos
vermelhos
*Necrose gordurosa - LIPASE
Esteatonecrose. Saponi�icação da gordura.
Região de necrose de gordura , à direita, e necrose focal do
parênquima pancreático (centro). Lado esquerdo: necrose
intersticial
Pancreatite aguda necrosante
•Forma mais grave
•Alta mortalidade
Alterações histológicas
- Presença de extensas áreas de necrose dos
tecidos acinares e ductais e ilhotas de
Langerhans
- Hemorragia (lesões vasculares)
- Destruição de lobos e ductos
- In�iltrado in�lamatório intenso
polimorfonuclear (crônico)
- Pode haver a formação de abscessos
*Necrose gordurosa = grânulos de gordura (ácidos
graxos) + precipitação de cálcio
- Grânulos com aspecto azulado
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*Ductos com material rosa dentro = ductos preservados.
Aspectos macroscópicos
- Cor: vermelho-enegrecido (tecido
pancreático hemorrágico) difuso
(decorrente das lesões vasculares)
- Focos branco-amarelados: necrose
gordurosa calci�icada (manchas em pingo
de vela)
- Áreas adiposas extra pancreáticas (omento,
mesentério intestinal, tecido adiposo
subcutâneo) - focos de necrose gordurosa
extra pancreáticas
- Presença de líquido na cavidade abdominal
(seroso, turvo, acastanhado com glóbulos
de gordura)
*Pancreatite hemorrágica: extensa área de necrose
parenquimatosa + hemorragia abundante dentro
da glândula pancreática.
Áreas escuras de hemorragia na cabeça e área focal pálida, de
necrose gordurosa peripancreática (superior, à esquerda).
Manifestações clínicas
•Dor abdominal (principal sintoma)
- Dor constante e intensa de início súbito
- Localizada no abdome superior
- Dor referida no ombro
- Dor em faixa
•Anorexia, náuseas, Vômitos
•Elevação das [ ] séricas de amilase e lipase
•Hemorragia retroperitoneal: Sinal de Grey Turner
e Cullen (quadros graves)
Sintomas sistêmicos
São causados pela liberação de enzimas tóxicas,
citocinas e outros mediadores na circulação e à
explosiva ativação da resposta in�lamatória
sistêmica.
✓Leucocitose
✓Coagulação intravascular disseminada
✓Edema
✓Síndrome da angústia respiratória (lesão dos
alvéolos pela fosfolipase A2)
✓Necrose gordurosa difusa
✓Choque
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Achados laboratoriais
•Elevação acentuada dos níveis séricos de amilase
durante as primeiras 24 horas
•Aumento do nívelde lipase sérica de 72 a 96
horas após o início da crise
•Glicosúria
•Hipocalemia (precipitação de cálcio na gordura
necrótica)
Emergência médica
Pan����ti�� �rôni��
De�inição - é uma in�lamação prolongada do
pâncreas associada com uma destruição
irreversível do parênquima exócrino, �ibrose e, nos
estágios mais avançados, destruição do
parênquima endócrino.
Epidemiologia
•Álcool - principal causa
•Mais prevalente em homens de meia-idade
- Possuem história de ingestão alcoólica
prolongada (10 a 15 anos)
Etiologia
•Obstrução prolongada do ducto pancreático por
cálculos ou neoplasias
•Lesão autoimune da glândula
•Pancreatite hereditária, como discutido em
pancreatite aguda; até 25% da pancreatite crônica
tem uma base genética
Patogenia
Na maioria das vezes a pancreatite crônica deve-se
a episódios recorrentes de pancreatite aguda.
Dessa forma, ao longo do tempo, devido a vários
processos in�lamatórios vai-se formando �ibrose
perilobular, distorção ductal e alterações nas
secreções pancreáticas que resultam na perda do
parênquima hepático.
A Lesão pancreática crônica leva à produção local
de mediadores in�lamatórios que causam �ibrose e
perda de células acinares. As citocinas produzidas
durante a pancreatite aguda e crônica são
similares, os fatores �ibrogênicos tendem a
predominar na pancreatite crônica.
Essas citocinas �ibrogênicas (TGF-β e fator de
crescimento derivado de plaquetas) induzem a
ativação e a proliferação de mio�ibroblastos
periacinares (células estreladas pancreáticas),
resultando na deposição de colágeno e �ibrose.
Na pancreatite crônica, episódios repetidos de lesões de
células acinares levam à produção de citocina
pró-�ibrogênicas, o que resulta na proliferação dos
mio�ibroblastos, secreção de colágeno e remodelação da
matriz extracelular (MEC). Lesões repetidas produzem perda
irreversível da massa de células acinares, �ibrose e
insu�iciência pancreática.
Alta ingestão de álcool
⇩
Suco pancreático rico em proteínas
⇩
Formação de tampões proteicos intraductais
⇩
Obstrução de pequenos ductos pancreáticos
⇩
Precipitação de cálcio sobre os tampões proteicos
⇩
Formação de cálculos intraductais
Alterações histológicas
- Fibrose
- Atro�ia e destruição dos ácinos
- Dilatação variável dos ductos pancreáticos
- In�iltrado in�lamatório crônico em torno
dos lóbulos e ductos
- Epitélio ductal: atro�iado ou hipertró�ico e
pode apresentar metaplasia escamosa
- Geralmente há preservação relativa das
ilhotas de Langerhans
6 Histologia丨 Mariana Oliveira 丨UCI XIV
A, Fibrose e atro�ia extensas deixam apenas ilhotas residuais
(à esquerda) e ductos (à direita), com esparsas células
in�lamatórias crônicas e alguns focos do tecido acinar
B, Maior aumento, demonstrando ducto dilatado com
concreção luminal eosino�ílica densa em um paciente com
pancreatite crônica alcoólica
Atro�ia acinar com dilatação dos lumens (setas)
Material protéico na luz de grandes ductos. Parênquima
preservado.
Pancreatite crônica esclerosante. Calci�icação dentro do ducto.
Muito tecido �ibroso.
Aspectos macroscópicos
- Glândula rígida, aspecto nodular grosseiro
- Ductos extremamente dilatados contendo
concreções calci�icadas (por causa �ibrose)
- Pseudocistos formam-se por autodigestão
Manifestações clínicas
•Crises recorrentes de pancreatite aguda
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•Persistentes dores abdominais com irradiação
para o dorso
•Emagrecimento
•Ataques repetidos de dor abdominal moderada a
grave
•Os ataques podem ser desencadeados pelo abuso
de álcool, excesso de alimentos gordurosos
(aumentam a demanda do pâncreas), uso de
opióides (aumenta o tônus do es�íncter de Oddi)
•Diabetes mellitus (doença avançada)
- Perda da função endócrina (insulina e
glucagon)
•Esteatorréia (má absorção intestinal)
•Icterícia
Pancreatite autoimune - está associada à
presença de plasmócitos secretores de IgG4 no
pâncreas.
Apresenta in�iltrado in�lamatório celular misto
ductal, venulite, e numerosos plasmócitos
secretores de IgG4.
Pân��e�s ���ma�
Ácinos pancreáticos - Exócrino
Ilhota de Langerhans
Enzimas responsáveis pela lesão parenquimatosa:
TRIPSINA,ELASTASE E FOSFOLIPASE