FISIOLOGIA HEPÁTICA

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FISIOLOGIA HEPÁTICA – METABOLIZAÇÃO DO ÁLCOOL
ABSORÇÃO 
Após ingestão, o álcool é absorvido pelas mucosas gástrica (cerca de 75%) e intestinal (25%) por difusão passiva simples sem necessitar de processos de digestão. Pequena quantidade pode ser absorvida pelas membranas das mucosas da boca e do esôfago. 
Não existem enzimas digestivas para o etanol.
<<É absorvido principalmente no intestino delgado, e em menores quantidades no estômago (0 a 5%) e no cólon.>>
A taxa de absorção aumenta com o esvaziamento gástrico acelerado e, também, na ausência de proteínas, gorduras ou carboidratos. 
Alguns estudos em ratos e no homem demonstram que a fração significativa do álcool ingerido em dose sociais (< 60 g para o sexo masculino e < 40 g para o sexo feminino) não entra na circulação sistêmica, sendo oxidada no estômago. 
Após a absorção, 80-90% do etanol é oxidado no fígado. O restante distribuído para os outros tecidos e, de 2 a 10% do etanol absorvido, é expelido pela respiração ou excretado na urina (teste do bafômetro). 
FATORES QUE ALTERAM:
O metabolismo inicial do álcool no estômago pode sofrer influência quanto a variações sexuais e raciais, variações na barreira de proteção a efeitos sistêmicos e alteração da motilidade dose- -dependente. Exemplo disso é que mulheres com idade abaixo de 50 anos apresentam menor atividade da ADH gástrica do que homens na mesma idade. O uso concomitante de gorduras e álcool retarda o esvaziamento gástrico e a absorção do etanol.
O homem já tem a presença de enzima álcool desidrogenase no estômago. 
Volume corporal influencia no volume de distribuição do álcool: principal diferença mulher/homem. 
*A presença da testosterona no homem inibe a enzima álcool desidrogenase gástrica.
A mulher acaba absorvendo mais do que o homem. Porque mulher tem proporcionalmente mais gordura do que o homem, e menos água. Mulher faz pico de álcool mais rapidamente do que o homem. A mulher também tem menor quantidade de enzima álcool desidrogenase, metabolizando menos. 
Álcool não precisa de transportador para passar pelas membranas -> difusão passiva pela parte corporal com mais água.
Cirurgia bariátrica: aumento do esvaziamento gástrico e aumento da absorção do álcool, ficam alcoolizados mais rapidamente; também tem alteração do metabolismo do álcool. 
A indução enzimática ocorre em paciente já alcoólatra crônico, mas ainda assim existe absorção mais rápida. 
METABOLIZAÇÃO 
O corpo não consegue estocar o álcool, então o corpo dá prioridade em metabolizar e eliminar o álcool primeiro. 
Contudo, a maior parte é do etanol (90%) é metabolizada a acetaldeído no fígado.
No estômago, ocorre o primeiro passo da metabolização do etanol, existindo três isoenzimas de álcool desidrogenase (ADH) gástrica. 
No fígado, existem 03 vias de metabolização do etanol que produzem acetaldeído: 
1. Sistema da enzima álcool desidrogenase: se satura independentemente da quantidade de álcool consumido; ocorre no citosol, o hidrogênio vai ser transferido do etanol para o cofator nicotinamina adenina de nucleotídeo. Precisa do NAD para fazer oxidação de ácidos graxos e para conversão de lactato em piruvato. Na deficiência de NAD (que vai ser convertido em NADH), vai ter acumulo de ácidos graxos e de ácido lático também. O NADH inibe fosforilação oxidativa, acumulando lactato. O ácido graxo se acumula no fígado (esteatose hepática). O excesso da AcetilCoa favorece ainda mais a formação de ácidos graxos. 
A oxidação do etanol ocorre nos hepatócitos onde há a enzima álcool desidrogenase responsável por essa etapa. 
A oxidação do etanol é relativamente independente da concentração sanguínea e é constante com o tempo (cinética de ordem zero). Essa via se satura e isso faz com que as outras vias assumam seu papel. 
2. O sistema oxidativo do etanol no microssomo (MEOS): CYP2E1; formação de radicais livres de oxigênio -> peroxidação das membranas -> lesão mitocondrial -> acumulo de ácidos graxos nas células 
3. Sistema da catalase nos peroxissomos: tem mais importância no SNC -> isso resulta em ressaca mesmo em quem consumiu pouco álcool. 
Essas 03 vias são oxidativas (oxidando o álcool em acetaldeído).
Praticamente todo o álcool que se biotransforma no organismo sofre um processo oxidativo que ocorre em 2 fases:
1. Ainda no citoplasma, é iniciada pela enzima álcool desidrogenase (ADH), que converte o etanol à acetaldeído. 
2. Na mitocôndria, a enzima aldeído desidrogenase (ALDH) converte o aldeído em ácido acético (acetato), o qual é convertido em CO2 + H2O, liberando energia. 
Na oxidação do etanol no fígado, o acetaldeído é produzido; e o hidrogênio é transferido do etanol para o cofator dinucleotídeo nicotinamida (NAD), que é convertido para sua forma reduzida (NADH). 
A) ÁLCOOL DESIDROGENASE (ADH)
- Presente no citosol;
- Não possui mecanismos de regulação;
- Presente também na mucosa gástrica, apresentando uma atividade 60% menor nas mulheres do que nos homens, fazendo com que mais etanol seja absorvido pelas mulheres.
B) ALDEÍODO DESIDROGENASE (ALDH)
- Presente na mitocôndria;
- Sua deficiência é um “fator anti-alcoolismo” -> alta incidência em orientais, os quais representam baixos índices de consumo alcoólico;
- Tratamento para alcoolistas envolve a inibição da ALDH (Dissulfiram), gerando um efeito antabuse, uma vez que o acetaldeído (substância tóxica) gera tontura, náuseas e dores de cabeça quando elevado. 
- Produz NADH (cadeia respiratória) e acetato (se converte em acetil CoA).
· Nas três vias tem produção de ATP.
CYP2E1: faz parte do citocromo P450. 
Via da catalase: protege o indivíduo das lesões hepáticas. Ocorre nos peroxissomos. Tem mais importância no cérebro do que no fígado.
O acetaldeído em uma pessoa que bebe socialmente é linear, mas já tem sinais no SNC por causa da via da catalase, isso que leva à ressaca.
Existem vias não-oxidativas: vias de conjugação e as da acilsintase. 
Via de conjugação: presença do ácido glicurônico, que se liga ao etanol -> etil-glicuronideo (não sabe se tem efeito toxico ou não, mas pode ser usado como marcador de ingestão de álcool) -> fator limitante é a quantidade de ac. Glicurônico da pessoa. Se uma pessoa tem pouco ác. Glicuronico, excreta menos etanol. O substrato do glicuronil é a glicose. No paciente alcoolizado, há redução de glicose. 
Via da acil-sintase: reação entre etanol e acido graxo -> acil ester -> lesão pancreática -> porque o ester gorduroso é metabolizado em pâncreas e fígado e é toxico. 
Forma acilester gorduroso de ácido graxo -> tem relação com a lesão pancreática 
Reação de dissulfiram -> metronidazol -> medicação usada para parar de beber; 
Indivíduos orientais tem mutações na acetaldeído desidrogenase (ADH); tem 3 subunidades – alfa, beta 1 e beta 2 e gama; a mutação é mais comum na beta2 -> resulta em maior atividade catalítica do álcool -> degrada mais etanol em mais acetaldeído
Na segunda etapa, há menor quantidade de aldeído desidrogenase nos orientais, diminuindo a conversão do acetaldeído em acetato.
Há acumulo de acetaldeído por duas maneiras nos orientais. 
Álcool flash reaction: intoxicação por acetaldeído; mesmo da reação de dissulfiram; alteração de um único aminoácido. Eritema de face, podendo acometer o corpo inteiro. (+ protegidos do alcoolismo).
· Em grandes quantidades, o álcool é mais facilmente absorvido do que outros nutrientes celulares, diminuindo o rendimento energético, principalmente devido à carência de glicogênio. 
· Além disso, devido ao metabolismo do etanol, há uma grande produção de NADH. Com isso, haverá gliconeogênese a partir do piruvato, que será convertido em lactato, para que haja produção de NAD+ (NAD oxidado) devido à alta demanda de NADH (NAD reduzido).
· O normal seria o contrário: lactato em piruvato. 
· Caso o etilista não se alimente, ele pode entrar em quadros de hipoglicemia severa devido à falta de glicogênio e a pouca gliconeogênese. (o tratamento do quadro é a aplicação endovenosa de soro glicosado)
· Grandes concentrações de lactato geram acidose láctica. 
· Devido à pequena concentraçãode NADH, o oxaloacetato é convertido em malato, deixando de ser gliconeogênico.
· Quando o lactato está elevado, compete com o ácido úrico para ser eliminado na urina, gerando acúmulo de ácido úrico no sangue = artrite gotosa.
· O álcool tem um efeito energético devido a uma certa produção de NADH, que entra na cadeia respiratória para produção de ATP – alcoolatras passam longos períodos sem se alimentar. 
SISTEMA MICROSSOMAL DE OXIDAÇÃO DO ETANOL (MEOS)
Quando o consumo de álcool supera determinado limite, e frequentemente, entra em funcionamento o sistema enzimático MEOS, cuja atividade é desempenhada pelo citocromo p450 isoforma 2e1.
A indução dessa isoenzima gera desequilíbrios metabólicos pela formação de radicais livres que são de grande importância na hepatotoxicidade induzida pelo etanol. 
Este sistema aumenta de atividade no alcoolismo crônico sendo responsável pelo aumento da degradação do etanol nestas condições (aumento da concentração de acetaldeído e acetato na corrente sanguínea). Há consumo de NADPH e O2 (podendo levar o indivíduo alcoolista crônico à hipóxia) e produção de H2O e radicais livres (devido ao grande uso de NADPH, envolvido na retenção de radicais livres no organismo).
Em alcoolismo agudo, essa via é ativa em 10%, e aumenta de atividade proporcionalmente ao aumento do consumo de álcool. 
DESTINO DO ACETATO:
· Convertido em acetil-CoA (acetil-CoA sintase)
· Síntese de ácidos graxos, corpos cetônicos e colesterol.
· Lançado na corrente sanguínea -> oxidação em outros tecidos. 
ENERGIA PRODUZIDA
· Forma-se: 1 NADH citosólico (pela ADH), 1 NADH mitocondrial, 1 Acetil-Co A 
· Formação de ATP var ia de acordo com quantidade ingerida 
· Quanto mais álcool -> mais CYP2E1 ativa->menos energia proporcionalmente obtida;
· Em alcoolistas crônicos, menos energia é aproveitada;
· Danos hepáticos diminuem a fosforilação oxidativa. 
AUMENTO DA RELAÇÃO NADH/NAD+:
· Ocorre aumento porque não há regulação efetiva da oxidação do etanol.
· Altera quase todas vias metabólicas do fígado. 
· Diminui a via glicolítica (devido à pequena quantidade de NAD oxidado) e o ciclo de Krebs. 
· Inibe a beta-oxidação (devido à grande quantidade de acetil-Coa derivada do acetato). 
· Aumenta síntese de triacilglicero l, uma vez que o acetil-CoA forma TG (causa esteatose hepática).
· Aumenta concentraçã o lactato resulta em acidose láctica
· Diminui excreção de ác. Úrico (GO TA)
· Inibe a gliconeogênese (desvio do substrato: piruvato, glicerol-P e oxalacetato).
ALCOOLISMO E RELAÇÕES FISIOLÓGICAS
INTOXICAÇÃO AGUDA POR ÁLCOOL
A gravidade dos sintomas depende parcialmente do nível sanguíneo de álcool. Dentre os principais sintomas, destacam-se:
· Acidose lática: piruvato->lactato
· Hipoglicemia: inibição da gliconeogênese
· Coma alcoólico: efeitos tóxicos do etanol no SNC (parada respiratória)
Alterações gástricas constituem gastrite aguda e ulceração;
SNC: o álcool é um agente depressivo que afeta primeiramente as estruturas subcorticais (provavelmente a formação reticular do tronco cerebelar superior) que modulam a atividade cortical cerebral. 
Consequentemente, há um estímulo e comportamentos cortical, motor e intelectual desordenados. 
A níveis sanguíneos progressivamente maiores, os neurônios corticais e, depois, os centros medulares inferiores são deprimidos, incluindo aqueles que regulam a respiração.
ALCOOLISMO CRÔNICO
· Deficiência de vitamina B1
· Neuropatias periféricas e a Síndrome de Wernicke-Korsakoff 
· Agravamento da gota
DOENÇA HEPÁTICA ALCOOLICA:
Os distúrbios hepáticos iniciam-se com acúmulo de triacilgliceróis no fígado (esteatose), causando alterações nas estruturas das células. Isso gera uma hepatite alcoólica (lesão inflamatória e degenerativa), causando insuficiência hepática progressiva. 
· Esteatose alcoolica: há aumento da síntese de triglicerídeos devido ao maior fornecimento de ácidos graxos ao fígado, menor oxidação dos ácidos graxos, e menor formação e liberação de lipoproteínas. Ela pode surgir sem evidências clínicas ou bioquímicas de doença hepática. 
· Hepatite alcoolica: necrose aguda das células hepáticas. 
· Cirrose alcoolica
INTERAÇÃO ÁLCOOL-MEDICAMENTOS:
Além de oxidar o etanol, o citocromo p450 (cyp2e1) inativa uma série de medicamentos como analgésicos (paracetamol), barbitúricos, etc. 
Consumir etanol aumenta a concentração do citocromo p450 que é responsável pela metabolização no fígado de diversos antibióticos. Isso aumenta a resistência de alcoolatras a alguns medicamentos em abstinência. 
Certos medicamentos como: metronidazol (antiprotozoário), penicilina (ampicilina) e vários antibióticos algumas cefalosporinas, entre elas a cefalexina, a cefadroxila e a cefradina são capazes de promover efeito "antabuse".
Certos antibióticos reagem diretamente com o acetaldeído, diminuindo a concentração do fármaco no sangue. Isso significa que fica diminuída a disponibilidade do antibiótico para agir. Uma vez que existe menor concentração de antibiótico, seu efeito será reduzido.
O álcool também estimula diretamente as membranas do aparelho digestivo, promovendo maior produção de ácido clorídrico no estômago (que ioniza o medicamento e dificulta sua absorção) e também o aumento dos movimentos do intestino e do estômago, podendo provocar diarreia e vômitos. 
Esses dois fatores promovem uma passagem mais rápida e uma menor absorção do medicamento pelo estômago e pelo intestino devido a diarreias e vômitos. 
O álcool tem um efeito diurético (inibe o hormônio ADH), diminuindo ainda mais a concentração de medicamentos na corrente sanguínea. 
Álcool é indutor do CYP, que é responsável por 50% da metabolização dos medicamentos, então por isso não pode beber quando está usando medicamentos. 
A maioria dos antibióticos não tem relação com o metabolismo do álcool. Eritromicina e penicilina aceleram o esvaziamento gástrico. 
Interações medicamentosas com o álcool: ritalina e medicamentos para tdah, antidepressivos 
Álcool e ritalina-> estimulo do SNC
Álcool e paracetamol -> hepatoxicicidade 
Álcool com ranitidina -> ranitidina inibe o adh, inibe o metabolismo no estomago, o que aumenta a concentração de álcool no sangue. 
Medicações que podem causar efeito dissulfiram/ antabuse na presença de álcool: alguns hipoglicemiantes (sulfonilureiras – glibenclamida), isossorbida (p/ angina); metronidazol, bactrim, isoniazida. 
Álcool com benzodiazepínicos: álcool potencializa a absorção dos benzodiazepínicos
Delirium tremes/ abstinência: a sedação com benzodiazepínicos é resistente porque o cérebro fará down regulation; necessidade de doses maiores de benzodiazepínicos;
O paciente tem down regulation dos receptores gaba e upregulation dos receptores NMDA. 
Nortrexane pode evitar o surgimento dos efeitos de abstinência, é um antagonista opioide. 
A maior parte do acetato cai na circulação, e transforma em ácido lático (pelo ciclo de core, no musculo); no ciclo de Krebs se converte em ATP-> acetilco-A 
Betahidroxibutirato, produção de cetonas -> cetoacidose alcoolica; 
Ácido lático não consegue fazer gliconeogênese -> hipoglicemia -> coma alcoólico 
O acetaldeído perde hidrogênio novamente e é metabolizado a acetato. Assim, a oxidação do etanol produz excesso de NADH e o desbalanço da relação NADH/NAD, alterando a homeostase de redução. 
Consequentemente, ocorrem distúrbios metabólicos, como hiperlactacidemia, acidose, redução da capacidade renal de excretar ácido, que levam à hiperuricemia secundária. 
Clinicamente, pode-se observar crises de gota relacionadas à ingestão de álcool. 
Além disso, o desbalanço NADH/NAD também pode bloquear a gliconeogênese nos indivíduos que já vinham com reservas de glicogênio comprometidas ou com alteração no metabolismo do carboidrato. A hipoglicemia decorrente pode ser grave, levando à morte súbita. Sob algumas condições, o etilismo pode induzir hiperglicemia.
Ocorre a metabolização gástrica -> metabolização hepática -> o fígado que tem o desbalanço NAD- NADH
As outras células do corpo não vão ter esse desbalanço entre NAD-NADH, porque elas não estão metabolizandoálcool em acetaldeído e acetaldeído em acetato, elas já receberam o acetato pronto. Então, quando chega o excesso de acetato na musculatura, por exemplo, que será convertido em acetil-coa (pela enzima acetil coa sintetase tipo 2- presente na periferia), esse acetil-coa entra no ciclo de Krebs e se converte em energia/ ATP. 
Por isso que o álcool, por si só, é caloria. Então o alcoólatra não sente fome. 
Em um paciente intoxicado por álcool, o ciclo de core (objetiva conservar energia – dentro do musculo, quebra a glicose em lactato, que volta para o fígado, onde será convertido em glicose - gliconeogênese) na etapa hepática, está diminuído, causando acumulo de lactato. 
Quando aumenta lactato, ele não deixa de ser convertido em glicose. Quando a pessoa ingere álcool -> tem muito NADH -> o NADH ajuda o piruvato a ser convertido em lactato e em oxalacetato. 
Acumulo de ácido láctico e de acido graxo -> acidose lática e não consegue formar glicose = coma alcoolico = hipoglicemia. 
Um paciente em coma alcoolico tem acidose lática, cetoacidose alcoolica e hipoglicemia. 
Todas as consequências do metabolismo do álcool são decorrentes do desbalanço NAD-NADH.
Paciente que tem gota, não deve consumir álcool:
O álcool tem excesso de purina + o NAD também é necessário para o metabolismo e excreção do ácido úrico + (no musculo, o álcool é caloria, estimulando o metabolismo de Krebs, estimulando o ciclo da ureia, que produz amônia e precipita acido úrico) + a acidose inibe a excreção de acido úrico pelos rins 
Elevação de ácido úrico -> lembrar do álcool!! 
METABOLISMO DAS DROGAS
A maioria das drogas absorvidas são lipofílicas e insolúveis em água, se tornam hidrossolúveis via metabolismo hepático.
Produtos exógenos são metabolizados no fígado predominantemente por 2 mecanismos: reações de fase 1 e 2, os produtos subsequentes são excretados via transportadores de membranas canalicular ou sinusoidal (reação de fase 3).
· Reações de fase 1:
Transforma moléculas lipofílicas em moléculas mais polares, hidrofílicas, via oxidação, redução ou hidrólise.
Essas são catalisadas pelo CYP450; O membro mais importante é o CYP3A4. A atividade do citocromo varia a depender da [] das enzimas e grau de indução por fatores externos. Fatores
que alteram a atividade da enzima têm potencial de aumentar a toxicidade do composto ou diminuir a efetividade terapêutica.
· Reações de fase 2:
Ocorrem diretamente com o composto original ou com um metabólito formado pela reação de fase 1 que ainda não é hidrofílico o suficiente para excreção.
Essas reações conjugam subprodutos da droga ou metabólitos a ligantes muito polares como o glucoronato, sulfato, acetato, glicina, glutationa ou
grupamento metil. Geralmente, resultam na formação de substâncias prontas para serem excretadas e não tóxicas.
Diminui a ação farmacológica e aumenta a excreção.
Ocorrem no citoplasma do hepatócito via UDP-glucoronil transferase (UGT1 e UGT2), sulfotransferases e glutationa S-transferases.
A conjugação geralmente leva a diminuição na atividade farmacológica com melhora do clearance do composto, e essas enzimas são, raramente, responsáveis pela formação de metabólitos tóxicos (como o que ocorre com a glucoronidação da morfina, que aumenta a potência analgésica).
· Reações de fase 3:
Levam ao transporte das drogas e seus produtos através das membranas canaliculares e da bile.
Os transportadores biliares são membros da superfamília da cassete de ligação de adenosina trifosfato (ATP) - (ABC) e incluem glicoproteína P multirresistente 1 (MDR1 / ABCB1), MDR3 (ABCB4), proteína resistente
a múltiplos fármacos 2 (MRP2 / ABCC2) e proteína de exportação de sal biliar (BSEP / ABCB11).
O principal papel desses transportadores é a regulação da formação da bile e excreção de xenobióticos. Atividade alterada pode levar a hepatotoxicidade.
· Fatores que influenciam no metabolismo das drogas:
· Genética – polimorfismo nas isoenzimas CYP.
· Ingestão de álcool – ingesta crônica aumenta a atividade da CYP2E1 e CYP4A. Pode aumentar a toxicidade quando associadas ao álcool a cocaína, isoniazida, metotrexato, vitamina A e acetominofeno.
· Nutrição – alguns alimentos induzem ou inibem algumas enzimas CYP. Sua atividade pode ser aumentada por dietas ricas em proteína e reduzida por dietas pobres em proteínas e desnutrição severa.
· Presença de outras drogas – pode inibir, reduzir ou aumentar o metabolismo da outra droga.
· Idade e sexo – diminuição na atividade da CYP com a idade e da fase 2 em idosos. Idade mais avançada aumenta o risco de dano hepático e mulher também. Crianças podem ter imaturidade das CYP (desenvolvem com o tempo).
· Doença hepática subjacente – geralmente a atividade enzimática está reduzida.
· Dose
· Lipofilicidade – aumento do risco de injuria renal.
Resposta: letra d.
O intestino já é um metabolismo de primeira passagem, por ter enzimas da fase 1 e 2, e as próprias bactérias alteram;
Absorção por via sublingual já é drenada para a circulação, a droga tem maior biodisponibilidade na corrente sanguínea.
A composição da droga é importante para garantir a biodisponibilidade; Captopril deve ser usado via oral; 
O objetivo da biotransformação é ativar ou inativar ou manter o fármaco inalterado e transformá-lo em fármaco mais hidrossolúvel para garantir sua absorção. 
Resposta: letra a.
As enzimas do citocromo P450 são enzimas presentes no hepatócito, que fazem oxidação, metilação, hirólise; são enzimas da reação 1; têm função no metabolismo xenobiótico, alguns hormônios, como testosterona, estrogênio, bilirrubina; são catabólicas; são enzimas promiscuas, algumas são específicas, ou não; cada família é responsável por uma função; e cada membro da família tem uma função; 
Quando um fármaco sofre ação da CYP forma espécies reativas de oxigênio (ROS).
Especificidade genética – alguns indivíduos tem maior ou menor quantidade dessas enzimas. Envolve gênero, idade, etnia. 
Variabilidade genética: ter ou não um polimorfismo (alteração genética comum na população) – metabolizador mais ou menos; mais rápido ou lento de uma droga. 
Ex: clopidogrel – metabolizado pela CYP2C19; é um pro-farmaco; existem pessoas que tem polimorfismo na CYP2C19 e o clopidogrel demora mais para ter ação.
Na reação de fase 1 também tem outras enzimas, hidroxigenases, por exemplo.
Diferença entre Monoxigenase x Cicloxigenase
As cyps ficam na membrana do retículo endoplasmático;
Resposta: letra a – essa descrição é da reação de fase 1;
Reações de fase 2: conjugação, depende da dieta, porque alguns compostos obtidos pela alimentação, são usados para essas reações, como a glutationa, a qual evita o acumulo dos ROS, para evitar lesão celular. 
Nas células, a glutationa reduzida é em quantidade de concentração muito alta. 
n-acetilcisteína faz a mesma função da glutationa; é um antioxidante, usado para neutralizar a intoxicação por paracetamol.
UDP- glucoronil transferase (presente no retículo endoplasmático)-> faz parte da conjugação de bilirrubina em indireta para direta -> beta glicuronidase metaboliza no intestino -> absorção do substrato 
Recirculação enterro-hepática;
As outras enzimas da fase 2 estão no citosol.
Existem ainda mais reações: conjugação com acetato (acetilcoenzima A), conjugação do grupo metil, sulfatação. 
Inibidor da CYP3A4 – toranja 
Interação entre clopidogrel e omeprazol -> muito ibps inativam a ação CYP4502C19, podendo sobrecarregar o metabolismo. Reduz em 30% o clopidogrel. 
Cetoconazol – inibe muitas cyps; usado para tratar Cushing por inibir a produção de corticoide. 
Sempre chegar com anticonvulsivante, e com drogas de uso crônico. 
Estatinas e antirretrovirais (inibidores de protease) -> lopinavir e ritonavir -> causam muita dispilidemia -> a sinvastatina é metabolizada pelo p450, e não pode ser usado com drogas que inibem o p450 -> efeitos tóxicos da sinvastatina -> rabdomiólise 
Estatinas também têm interação com os fibratos que aumenta o risco de rabdomiólise; os fibratos interferem na glicuroniltransferase, na fase 2; não chega a ser contraindicado, mas deveser monitorado; fenofibrato tem menor risco do que o citofibrato. 
Síndrome de gilbert -> interfere no metabolismo dos fármacos, porque o paciente já tem hiperbilirrubinemia, se o medicamento for por excreção por esse sistema. 
Crigler nadjar tipo 1 e tipo 2 -> tem relação com a fase 2; e é mais grave;