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6522Vitória Barbosa Turma XIII – 2020.1 NEOPLASIAS ➢ O que é uma mutação: alteração do material genético a qual é capaz de gerar alterações funcionais ou alterações que ocasionam pouco impacto ➢ Como ocorre: a célula normal sofre estímulos danosos que irão modificar o DNA. Esses estímulos geralmente são de origem viral, química ou a partir da radiação ➢ As células que sofrem essas modificações passam por processos de checagem (o mais reconhecido é o P53) que são de suma importância para corrigir os danos provocados pelos estímulos • Quando há uma alteração na sequência de bases, o P53 faz o seu reconhecimento e paralisa o processo para realizar a correção a partir da ativação de novas moléculas ➢ Falhas no sistema de correção: erro não corrigido por probabilidade (devido a falta de interação molecular) e mau funcionamento do reparo/ ineficiência no sistema (base hereditária) • O risco de câncer possui uma predisposição genética imputada ➢ Para que uma célula se torne neoplásica é necessário que ela acumule duas características distintas que colaborem uma com a outra. Sendo assim, a formação de neoplasias é caracterizada por ser um processo descoordenado, caótico, probabilístico e que possui duas fundamentações básicas: agressão ao DNA e falha de reparo, além do acúmulo de mutações e alterações metabólicas. Esses mecanismos levam a desfeches diferentes, e muitos deles levam a morte celular; no entanto, quando essa célula se torna resistente a morte e possui uma capacidade infindável de se multiplicar, ela gera um clone celular que junta essas duas características basais (capacidade de replicação descontrolada e resistência a morte) e começa a se multiplicar, ao fazer isso, o clone entra em um estado de replicação não controlável tornando-se imprevisível as suas ações • Toda neoplasia que se prese advém de um clone celular transformado − TOME NOTA: cada tumor possui uma identidade molecular única que surge a partir do caos multacional que foi se acumulando, podendo adquirir características totalmente imprevisíveis (as suas características irão depender tanto da mutação quanto das competições celulares) − TOME NOTA: a maior parte dos diagnósticos de neoplasias malignas são realizados de maneira tardia CARACTERÍSTICAS QUE A MASSA NEOPLÁSICA PODE APRESENTAR: ➢ Angiogênese sustentada ➢ Resistência total a morte ➢ Produção de fatores de crescimento próprio ➢ Imune a tentativas de supressão de crescimento ➢ Invasão de tecidos gerando metástases ➢ Replicação acentuada TOME NOTA Qual a diferença de uma neoplasia para uma displasia? − Na displasia ocorrem algumas mutações, mas essas não tornam a célula capaz de ser imortal e possuir alta replicação. Logo, elas são caracterizadas como um crescimento não neoplásico desordenado, com alto potencial de trans- formação em neoplasias malignas NEOPLASIA BENIGNA x MALIGNA BENIGNO – “POUCO AGRESSIVO” ➢ Diferenciação: é uma massa bem diferenciada que apresenta estrutura às vezes típicas do tecido de origem (são bem parecidas com uma célula normal) ➢ Taxa de crescimento: geralmente progressiva e lenta, pode parar ou regredir, possui figuras mitóticas raras e normais ➢ Invasão local: geralmente são massas coesivas, expansivas, que não invadem ou infiltram o tecido normal ➢ Metástase: ausentes ➢ Nomenclatura: ligação do sufixo “oma” ao nome da célula de origem • Ex: fibroma, lipoma, meningioma, leiomioma, adenoma MALIGNO – “AGRESSIVO” ➢ Diferenciação: é uma massa sem diferenciação com anaplasia (não é possível identificar a sua origem) que apresenta estrutura frequentemente atípica, ou seja, não se assemelha a células maduras presentes na região ➢ Taxa de crescimento: instável e pode ser desde lenta à rápida; figuras mitóticas podem ser numerosas e anormais ➢ Invasão local: localmente invasivo, infiltrando o tecido circundante; algumas vezes pode ser coesivo e expansivo ➢ Metástase: frequentes, quanto maior e mais indiferenciado do primário, maior a probabilidade de metástases ➢ Nomenclatura: se for tecido epitelial “carcinoma”, já no caso de tecidos mesenquimais “sarcoma” • Ex: adenocarcinoma, carcinoma hepatocelular, fibrossarcoma, lipossarcoma • TOME NOTA: células epiteliais = células de revestimento; células mesenquimais = células precursoras Exceções das regras de nomenclatura: ➢ Neoplasias impropriamente designadas, mas que mantém sua nomenclatura • Ex: melanomas (carcinoma melanocitico), hepatoma (carcinoma hepatocelular), linfoma (linfo sarcoma) ➢ Hamartomas: massas desorganizadas, mas de aspecto benigno, compostos por células nativas de um sítio em particular (não possui características neoplásicas • Ex: hamartoma codróide pulmonar ➢ Coristoma: anomalia congênita, mais bem descrita como restos heterotópicos de células (anomalia embrionária confundida com neoplasias) • Nódulo de células pancreáticas na submucosa do estômago METASTASES ➢ A metástase corresponde a uma variante clonal capaz de realizar a disseminação hematogênica ou linfática de um tumor (o tumor sai de um sítio/célula e vai para outro sítio) ➢ As células que apresentam características metastáticas apresentam capacidade total de dessocializar e de construir compostos capazes de degradar matriz ➢ A cascata metastática: a célula transformada origina um tumor primário o qual apresentará uma variante que possuirá características metastáticas. A célula variante se desprende, ultrapassa a membrana basal e de forma ao acaso ela encontra capilares e inicia a sua interação. Ao invadir o capilar, no lúmen do vaso, ela permanece o seu processo de divisão, dissociação e degradação da matriz, no entanto, essas células serão carreadas pelo fluxo sanguíneo até que se apresente uma nova interação, essa interação formará uma variante clonal que possuirá características diferentes ➢ Órgãos que apresentam maior chance de apresentar metástase: órgãos mais vascularizados (cérebro, pulmão, fígado e osso/coluna vertebral) DINAMICA TUMORAL – EXEMPLOS ➢ Modelo A: a metástase é causada por clones variantes raros que se desenvolvem no tumor primário ➢ Modelo B: a metástase é provocada pelo padrão de expressão gênica da maioria das células do tumor primário, referida como uma assinatura metastática ➢ Modelo C: é uma combinação metastática de A e B, na qual as variantes metastáticas aparecem em um tumor com uma assinatura gênica metastática ➢ Modelo D: o desenvolvimento da metástase é amplamente influenciado pelo estroma tumoral, que pode regular a angiogênese, a invasão local e a resistência à eliminação imune, permitindo que as células do tumor primário, como no modelo c se tornem metastáticas ANGIOGENESE TUMORAL ➢ A angiogênese tumoral ocorre quando há insuficiência nutricional, falta de oxigenação e taxas elevadas de CO2 e NO2. As células do tumor passam a produzir algumas proteínas de sinalização extracelular, como VEGF (fator de crescimento endotelial vascular) e bFGF (fator de crescimento fibroblástico básico). Esses fatores se ligam aos receptores das células dos vasos sanguíneos e estimulam sua proliferação ao potencial tumor. Sendo assim, a angiogênese tumoral está relacionada ao crescimento da massa tumoral e às metástases • Os pontos de angiogênese são de suma importância para clínica, uma vez que através dele é possível “destruir o tumor”, sendo uma rota de alternativa para terapias tumorais FATORES DE RISCO PARA NEOPLASIAS ➢ Epidemiologia: padrões, causas e efeitos de condições de saúde e doença, em populações definidas, visando aprimorar as abordagens terapêuticas ➢ Cancerogênese: processo pelo qual células malignas desenvolvem-se a partir de células normais ➢ Epidemiologia do câncer: fatores que afetam o cânce r, inferindo possíveis tendências e causas (carcinógenos) • Medidas: incidência, prevalência, mortalidade • Ferramenta: estatística ➢ Exemplos defatores: susceptibilidade genética, sexo, idade, hábitos de vida, questões físicas e ambientar, produtos inalantes, alimentos, fármacos, vírus AGENTES CANCERÍGENOS → Cancerígeno: qualidade daquilo capaz de provocar ou estimular o aparecimento de carcinomas ou câncer em um organismo • Embora o público em geral associe a carcinogenicidade aos produtos químicos sintéticos, é igualmente provável a existência de substâncias cancerígenas tanto naturais quanto sintéticas (ex: luz UV) → Agente oncoiniciador: é capaz de provocar diretamente o dano genético das células, iniciando o processo de carcinogênese, é chamado agente iniciador ou oncoiniciador. • Como exemplo de iniciador tem-se o benzopireno, alguns componentes da fumaça do cigarro e alguns vírus oncogênicos (ex: HPV) → Agente oncopromotor: atua sobre as células iniciadas, transformando-as em malignas → Agente oncoacelerador: caracteriza-se pela multiplicação descontrolada e irreversível das células alteradas. Atua no estágio final do processo MUTAÇÕES → O que é: as mutações correspondem a variações genéticas patológicas que aumentam o risco de desenvolver uma doença → O câncer é gerado a partir do acúmulo de variações patológicas, logo, uma mutação isolada não é suficiente → A maior parte das variações genéticas são benignas (SPNs) → Mutações somáticas: essas mutações ocorrem em células somáticas (todas, exceto óvulos e espermatozoide); os dados ao DNA ocorrem ao acaso (1: 10 bilhões) • Aumentos no dano do DNA e erros de replicação podem ser causados por carcinógenos → Mutações germinativas: essas mutações são herdadas dos pais e por isso, apresentam risco genético: 1) mutações germinativas em oncogenes, GST; 2) variações em genes que modulam a relação com carcinógenos ambientais (polimorfismos) • BRCA ½: câncer de mama • CDH1: câncer de estômago RESPOSTA IMUNE A TUMORES ➢ O que o sistema imune reconhece? • Microrganismos • Parasitas • Estruturas próprias alteradas • Estruturas constitutivas • Produtos de animais, plantas e insetos • Substâncias inócuas • Transplantes ➢ Apresentação dos antígenos via diferentes classes de MHC: a proteína mutada presente no citoplasma é bobeada para o RE, liga-se ao MHC de classe 1 e vai em direção a superfície celular sendo expostos aos linfócitos CD8; células neoplásicas que passaram pelo processo de apoptose ou proteínas secretadas pelo tumor são fagocitadas pela célula, digeridos e encaminhados para o trafego de endovesiculas, nas vesículas encontraram MHC de classe II, são encaminhados para a superfície celular sendo então exposto aos linfócitos CD4; no sistema ne endovesículas, o MHC de classe II é capaz de bombear para o citosol presentes no seu interior, dessa forma, amostras dos peptídeos são bombeadas para o meio intracelular podendo ser então apresentadas aos MHC de classe I, tem se então que o peptídeo multado será apresentado aos linfócitos a partir de vias diferentes – apresentação cruzada ➢ Os sinais envolvidos na ativação de linfócitos T: para que o linfócito se ative é necessário que haja o sinal da informação do peptídeo e da coestimulação (segundo sinal) o qual corresponde a um conjunto de moléculas que a partir da interação emitirá sinais para a célula ativar mais, ativar menos ou simplesmente não ativar. • A inativação da célula ocorre a partir do coestimulador PD1 e cTLA4, dessa forma, muitos tumores tendem a inativar células T que encostem eventualmente nele, aumentando assim a probabilidade dos tumores evitarem respostas imunes específicas • A formação de células com padrão Th1 e Th2 dependem da qualidade das citocinas produzias na resposta imune inata – Tumores realizam maior ativação de Th1 (inteferon-δ) • A ausência de sinais ou a deficiência de um dos sinais faz as células T ignorarem ou as tornam células anérgicas ➢ Reconhecimento tumoral pelo sistema imune: relembrando conceitos – oncogene (gene mutante que está presente somente nas células neoplásicas, podendo ser considerado um gene específico do tumor) e proto-oncogene (gene herdado que não é neoplásico, mas apresenta predisposição a formar neoplasias) 1. Modelo A: oncogenes mutados geram proteínas mutadas (antígenos específicos do tumor) que possuem alta probabilidade de serem imunogênicas (apresentadas e ativas respostas imunológicas). Essas proteínas são produtor diretos de um gene novo 2. Modelo B: proteínas próprias passam por mutações que possuem alta probabilidade de serem imunogênicas. Essas proteínas são produtos de uma modificação de um gene pré-existente no genoma, no entanto, também são consideradas específicas do tumor 3. Modelo C: excesso da produção de proteínas próprias possuem alta probabilidade de serem detectadas pelo sistema imunológico 4. Modelo D: excesso da produção de proteínas do período embrionário no período maduro possuem alta probabilidade de serem detectadas pelo sistema imunológico (ex: produção de alfa-fetoproteína) 5. Modelo E: vírus oncogênicos que geram alterações genômicas provocam alterações na célula podem ser apresentados ao sistema imune devido as suas proteínas virais MARCADORES TUMORAIS MAIS COMUNS ➢ PSA (antígeno prostático específico): risco de câncer de próstata ➢ CA 125: sugere câncer de ovário ➢ AFP, ou alfafetoproteína: sugere câncer de fígado ➢ CEA: câncer colorretal ➢ CA 15-3: câncer de mama, pulmão, cólon, pâncreas e ovário ➢ CA19-9: câncer de pâncreas e outros sistemas digestivo ➢ CD20: linfomas não-Hodgkin ESTRUTURAÇÃO DA RESPOSTA IMUNE ➢ Células T CD8: O antígeno tumoral é fagocitado por células dendríticas/macrófagos que se encontram no tecido ou próximos ao tumor, a partir desse processo ocorre a apresentação cruzada (MHC de classe I e MHC de classe II) ao CD8 e ao CD4, o CD4 produz internon-δ que gerará células do tipo TH1 fazendo com que a célula CD8 seja superativada pelo CD4, desencadeando assim uma resposta imune (apoptose da célula neoplásica silenciosa) ➢ Células NK: a célula NK (natural killer) possui em sua superfície duas classes de receptores (um inibitório e um ativador) que irão competir por sinais, serão ativados a partir das proteínas integrinas e inativados pelo reconhecimento de um peptídeo normal em combinação com o MHC (apoptose da célula neoplásica) • A célula NK irá agir toda vez que o receptor inibitório (MHC) estiver em baixas concentrações não se ligando com tanta eficiência ESCAPE IMUNE TUMORAL ➢ Falência da produção de receptores de antígenos (invisível ao TDC8) ➢ Mutações que apresentam ausência de MHC de classe I (invisível ao TCD8) ➢ Mutações que apresentam ausência de MHC de classe I e integrinas (invisível ao TDC8 e a NK) ➢ Mutações ao acaso que ocorrem na célula tumoral permitindo que elas produzam proteínas imunossupressoras: IL10 e TGF-β responsáveis por desativarem a resposta imunológica ➢ Mutações que apresentam ausência de proteínas coestimuladoras fazendo com que o antígeno não receba o segundo sinal ➢ Mutações tumorais geram enzimas superficiais que irão desestruturar a membrana fazendo com que o CD8 não entre em contato com a célula tumoral liberem as suas proteínas no meio extracelular ➢ Junção de mecanismos: não apresentação de MHC de classe I, não apresentação de ligantes de NK e produção de TGF- beta e IL10, dessa forma o tumor irá fugir e inibir a ação do sistema imunológico. Nesse contexto, as células permane- cem próximas ao tumor, mas não irão atuar fazendo com que essa massa se desenvolva rapidamente ESTADIAMENTO TUMORAL ➢ O estadiamento consiste ao processo pelo qual estima-se o prognóstico do paciente (realizado após o diagnóstico) que apresentam neoplasias malignas ➢ Os parâmetros de estadiamento devem incluir os fatores relacionados ao tumor e ao hospedeiro, sendo esses: • Órgão e tecido de origem do tumor • Classificação histopatológica do tumor • Extensão do tumor primário: tamanho ou volume;invasão de tecidos adjacentes; comprometimento de nervos, vasos ou sistema linfático • Locais das metástases detectadas • Dosagem de marcadores tumorais • Estado funcional do paciente ➢ Esse processo é realizado a partir da busca de outros nódulos palpáveis, exames de imagem (verificar acometimento de outros órgãos) ou por cirurgias ➢ Principal sistema de estadiamento utilizado é o TNM • T: tamanho do tumor/invasão de estruturas nobres • N: número de linfonodos próximos acometidos • M: presença de metástase ➢ Além do TNM é necessário considerar também: • Localização • Tipo histopatológico • Produção de substâncias • Manifestações clínicas do tumor • Sexo, idade, comportamento e características biológicas do paciente DESMISTIFICANDO O TNM ➢ Tx: o tumor primário não pode ser avaliado (incerteza) ➢ T0: não há evidência de tumor primário (não é câncer) ➢ Tis: carcinoma in situ (neoplasia maligna de célula epitelial – não invade membrana basal) • A partir de Tis todos são invasivos ➢ T1: tumor pequeno que não invade estrutura nobres, mas ainda assim é invasor ➢ T2: tumor intermediário ➢ T3: tumor grande que invade estruturas nobres (já possui um prognóstico reservado – chance de apresentar metás- tase; geralmente é uma cirurgia altamente mutiladora) ➢ T4: tumor relativamente grande (inoperável) ➢ Nx: linfonodos regionais não podem ser avaliados (ex: por terem sido previamente removidos) ➢ N0: linfonodos regionais sem sinais de disseminação linfática (não apresenta câncer no material enviado) ➢ N1: metástases em linfonodos regionais imediatos (neoplasia nas cadeias mais próximas) ➢ N2: metástase em linfonodos regionais intermediárias ➢ N2: metástase em linfonodos muito distantes ➢ M0: ausência de metástase ➢ M1: metástase a distância; esta categoria por der adicionalmente especificada de acordo com a sua localização: • CER: cerebral • OSS: óssea • MO: medula óssea • PUL: pulmonar • LIN: linfonodos • PLE: pleura • PER: peritônio • HEP: hepática • CUT: pele ✓ Apareceu metástase, é classificado como estádio IV (a cirurgia geralmente é contraindicada) TIPO HISTOPATOLÓGICO DO TUMOR: ➢ Grau 1 (bem diferenciado): as células cancerosas de grau 1 se parecem mais com o tecido normal e são de crescimento lento ➢ Grau 2 (moderadamente diferenciado): as células tumorais cancerosas de grau 2 se situam em algum lugar entre o grau 1 e o grau 2 ➢ Grau 3 (pouco diferenciado): as células cancerosas de grau 3 se parecem muito diferentes das células normais e são de crescimento rápido (anaplasias são classificadas em grau 3) OPÇÕES TERAPEUTICAS MEDICAMENTOS EM PACIENTES ONCOLÓGICOS ➢ Tratamento anticancer • Tome nota: paciente em tratamento apresentam chance de recidiva, pois não sabemos se há outras areas afetadas • Pacientes clinicamente curados são diferente de pacientes biologicamente curados ➢ Tratamento de suporte ➢ Tratamento de comorbidades ➢ Automedicação CIRURGIA ➢ É o mais antigo dos tratamentos ➢ Antigamente eram procedimentos altamente mutiladores, no entanto, atualmente são mais conservadoras, mais econômicas e ocorrem com maior preservação do órgão ➢ Ao realizar a cirurgia é enviado o resultado ao patologista o qual irá avaliar e lhe enviar a análise da margem do tumor • Negativa: não existem células cancerígenas visíveis na borda exterior. Normalmente não é necessária mais cirurgia • Positiva: existem células cancerígenas até a borda do tecido retirado. Geralmente é necessário procedimento cirúrgico para remoção das células cancerígenas remanescentes (quando o dano cirúrgico não apresentar risco ao paciente) • Próxima: existem células cancerígenas próximas à borda do tecido, mas não ultrapassam esta borda. Pode ser necessário mais uma cirurgia RADIOTERAPIA ➢ Baseada na irradiação do tecido neoplásico por raio X (causa lesão física do DNA) • Ao atravessar os tecidos, os raios X liberam tanta energia que produzem radicais livre que irão reagir com as moléculas de DNA promovendo a apoptose e/ou a perda da capacidade de se dividir ➢ A dosagem da radioterapia irá depender do tecido alvo (alguns tecidos possuem maior absorção do que outros) • Quanto maior a dose de radiação, maior o dano celular ➢ A sensibilidade ao tratamento varia entre os tumores ➢ Geralmente é administrada em doses diárias, 5 vezes na semana com duração de 20 minutos; O número total varia ➢ Braquietrapia: é introduzido diretamente no interior ou próximo ao tumor (por cateteres ou sementes radioativas) – esse mecanismo foi criado a fim de reduzir danos) • Ex: próstata, câncer uterino, sarcomas, melanomas em globo ocular ➢ Intraoperatória: expõe a massa tumoral e dirige a dose única contra o tumor ou à área em que foi retirado o tumor ➢ Radiocirurgia estereotática: dose única de radiação que ocorre de macneira precisa contra o tumor (é realizado por robôs) ➢ Irradiação de todo o corpo: ocorre em doses baixas • Possuem indicação para transplantes de medula óssea para tratamento de leucemia, linfomas e alguns tumores pediátrico ➢ Radionuclídeos: corresponde a dosagem de radioisótopos que serão capturados pela célula tumoral; mais utilizado: iodo radioativo QUIMIOTERAPIA ➢ Pode ser usada de maneira isolada ou combinada com outro quimioterápicos, assim como, pode ser utilizado em conjunto com a cirurgia afim de evitar efeitos colaterais (neoadjuvante - cirurgia - adjuvante) ➢ Agem em pontos específicos do ciclo celular (interferem na divisão celular) ➢ Possuem atuação sistêmica (qualquer célula em divisão celular será atingida) ➢ Objetivo: reduzir o tamanho do tumor ou destruir focos microscópicos de células cancerosas que ainda possam persistir em algum lugar do organismo, mas que são detectáveis por exame de sangue ou imagem ➢ Administrados em cilcos para que as células normais se recuperem ➢ Pode ser administrado via intravenosa, oral e injetada na cavidade abdominal, torácica ou no líquido cefalorraquidiano ➢ Após um tempo de tratamento, as células sensíveis morrem e ficam as resistentes, tornando o tratamento menos eficaz (atuação semelhante aos antibióticos) ➢ Tecidos mais acometidos pela ação tóxica dos quimioterápicos: • Medula óssea (leucopenia) • Pele e anexo (queda de cabelo, unhas quebradiças, mucosas ulceradas) • Mucosa (redução da produção de muco) IMUNOTERAPIA ➢ Porção da quimioterapia baseado na manipulação do sistema imunológico – faz com que o sistema imune reconheça o tumor e o elimine ➢ Em teoria, não causa muitos efeitos colaterais HORMONIOTERAPIA ➢ Restrita a neoplasias do sistema endócrino que podem ser influenciadas por hormônios ➢ Os hormônios de ligam á receptores da membrana celular que emitem sinalização para oncogenes • Ex: mama, endométrio, ovário, próstata, tireoide TRANSPLANTE DE MEDULA ÓSSEA ➢ Autologo: do proprio paciente para ele mesmo ➢ Alogênico: células de outra pessoa compativel imunologicamente RISCOS DA FARMACOTERAPIA EM ONCOLOGIA ➢ Baixa efetividade terapeutica ➢ Elevados eventos adversos • Dor • Alterações hematológicas (anemia) • Alterações cardiovasculares • Alterações gastrointestinaias • Alterações deramtologicas • Alterações do metabolismo e distúrbios nutricionaias • Alterações neurológicas • Alterações renais e urinárias ➢ Aumento das hospitalizações ➢ Aumento da mortalidade
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