CICATRIZAÇÃO parte 1

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CIRURGIA PLÁSTICA
CICATRIZAÇÃO FISIOLÓGICA 
· A cicatrização da pele é um processo rigidamente orquestrado, que segue um padrão altamente reprodutível e com múltiplos níveis de complexidade, visando restaurar a integridade tecidual local, com a formação de uma cicatriz como produto final.
· Todas as vezes que estiver uma agressão na pele terá uma cicatrização. 
· O sucesso em um procedimento em cirurgia plástica ou qualquer outra cirurgia se baseia na compreensão de um fator: a cicatrização. Não importa se o objetivo é a reconstrução de um defeito torácico, reimplantação de um membro, melhora estética em uma mama hipoplásica, o cirurgião depende do processo de cicatrização livre de complicações. 
· Todas as vezes que estiver algum problema vai alterar alguma fase da cicatrização. 
· A fim de prevenir e tratar cicatrizes patológicas, é necessário antes compreender os fundamentos básicos de um processo de cicatrização normal. 
· Historicamente, o processo de cicatrização tem sido, arbitrariamente, dividido em 3 fases para fins didáticos e com alguns autores incluindo a fase de hemostasia como uma 4ª fase, embora todas elas ocorram em um processo contínuo, com uma fase se sobrepondo a outra, não existindo dessa forma uma divisão clara. Cada uma destas fases são cruciais no fechamento da ferida e alterações em seu curso em qualquer uma das fases levarão a um atraso ou uma cicatrização anormal.
*As fases acontecem de maneira simultânea. 
FASE DE HEMOSTASIA:
· Um dano inicial leva a uma ruptura do endotélio vascular e exposição da lâmina basal (colágeno subendotelial) ativando a via extrínseca da cascata da coagulação, resultando no extravasamento de elementos do sangue e concomitantemente ativação plaquetária. 
· Corte com uma faca na região do braço (dano inicial) → ruptura do endotélio → exposição colágeno → + via intrínseca da coagulação → + plaquetária → agregação plaquetária → fibrina → coágulo + MEC. 
· Ocorrem a agregação de plaquetas e seu entrelaçamento em uma rede de fibrina (os monômeros de fibrina, formados a partir da ação da trombina sobre o fibrinogênio circulante, são ligados entre si pelo fator XIII), formando o coágulo, que, além de sua função hemostática, irá promover uma matriz extracelular (MEC) provisória. 
· Tipicamente as plaquetas são associadas a formação do coágulo, mas a agregação plaquetária e a ativação desses elementos acabam por liberar fatores de crescimento envolvidos no depósito de matriz celular (TGF-β), quimiotaxia (PDGF), epitelização (FGF e EGF) e angiogênese (VEGF).
· Nesse primeiro momento ocorre VASOCONSTRIÇÃO LOCAL mediada pela liberação de aminas vasoativas por células lesadas no trauma e por ativação do sistema nervoso simpático no local. O motivo de se ter essa vasoconstrição é para impedir a hemorragia. 
FASE INFLAMATÓRIA: 
· A agregação e degranulação das plaquetas com liberação de diversos fatores de crescimento juntamente com os mediadores inflamatórios das células lesadas no trauma, são os sinais que iniciam o processo inflamatório, criando um gradiente quimiotáxico para atração e migração de células inflamatórias, além de provocarem vasodilatação e aumento da permeabilidade vascular no local. 
· As primeiras células inflamatórias a responder e adentrar o sítio são os neutrófilos ou polimorfonucleares (PMN), que atingem seu pico populacional entre 24 e 48 horas. 
· Os neutrófilos, assim como os monócitos, fibroblastos, e células endoteliais, são depositados numa rede de fibrina formada através da ativação plaquetária. 
Obs: Os neutrófilos chegam na ferida e vão limpando o local; eles têm um tempo certo até que sua apoptose ocorra. Se a pessoa tiver uma inflamação no local da ferida, o tempo de vida dos neutrófilos muda, assim como pessoas com DM que têm problemas na cicatrização. 
· Embora os neutrófilos sejam os primeiros elementos a chegar em uma ferida, eles não são os mais importantes. Eles liberam radicais livres de oxigênio e citocinas.
Obs: Os macrófagos são as células mais importantes na cicatrização. 
· A presença de neutrófilos é seguida do aparecimento dos monócitos que são rapidamente ativados no tecido em macrófagos, responsáveis pelo desbridamento tissular e secreção de citoquinas adicionais e fatores de crescimento que promovem a proliferação de fibroblastos, angiogênese e migração de queratinócitos para a ferida. 
· A presença dos macrófagos na ferida é considerada vital para a cicatrização, sendo comprovada em estudo onde em uma ferida houve o tratamento com soro anti-macrófago demonstrado um decréscimo de fibrina, neutrófilos, eritrócitos e outros debris no local. → nesse estudo, foi introduzido em ratos soro anti-macrófago, onde não existindo macrófago, quem liderou a fase inflamatória foram os neutrófilos e acabaram prolongando demais essa fase e no final da cicatriz gerou problema estético, maior chance de apresentar um quadro infeccioso persistente, às vezes uma cicatriz hipertrófica, quelóide, justamente por alterações de tempo entre uma fase e outra. Em outro estudo foi feito o contrário, inibindo a presença dos neutrófilos e deixando apenas macrófagos, a cicatrização ocorreu de maneira um pouco mais lenta que o normal, mas transcorreu normalmente sem alterações no final. 
· Sua presença é importante por participar no papel de apoptose de neutrófilos e, portanto, removendo células que de outra forma podem contribuir para uma fase inflamatória prolongada.
FASE PROLIFERATIVA 
· Os principais objetivos dessa fase são: (4)
· Restauração da cobertura epidérmica
· Produção da matriz extracelular (MEC)
· Contração da ferida (diminuição da ferida)
· Angiogênese (formação de novos vasos na área cicatricial).
1) Produção da matriz extracelular (MEC)
· A matriz inicial de fibrina e fibronectina originária da hemostasia (provisória) passa a ser substituída pela MEC cicatricial sintetizada pelos fibroblastos, que são os responsáveis pela produção de todos os seus elementos estruturais: colágeno, glicosaminoglicanos e proteoglicanos. 
· A produção de colágeno tem início em 3 a 5 dias e atinge seu pico em torno de 21 dias; a partir de então, entra em equilíbrio com a degradação. O fibroblasto produz inicialmente o procolágeno, que sofre, no retículo endoplasmático, o processo de hidroxilação dos resíduos de lisina e prolina, ação dependente de vitamina C e ferro, podendo então ser exportado para a MEC na forma de uma tripla hélice, que tem seus peptídeos-C terminais clivados por proteases específicas, permitindo a formação de fibrilas.
Obs: Vit C é muito importante – escorbuto. O ferro também.
2) Contração da ferida 
· A contração da ferida tem início com 4 a 5 dias e se prolonga por 2 a 3 semanas, prazo que pode prolongar-se indefinidamente em feridas crônicas. É promovida pela alteração fenotípica dos fibroblastos para miofibroblastos (mediada por PDGF e TGF-β1), que se ligam, então, a elementos da MEC através da expressão de integrinas na sua superfície e apresentam função contrátil graças a presença de filamentos de actina no seu citoesqueleto. 
· *Não confundir a contração da ferida com a palavra contratura. Contratura geralmente é uma alteração patológica da cicatriz, onde leva uma restrição de movimento, de sensibilidade e alteração de função de algumas articulações. Já a contração, é algo natural que vai acontecer praticamente em todas as feridas - A contração diminui a extensão da ferida.
3) Neovascularização 
· A multiplicação das células endoteliais, sua penetração na MEC (inosculação) e o posterior processo de tubulização constituem a angiogênese, que é de suma importância ao levar fluxo sanguíneo a ferida, promovendo suas demandas energéticas e facilitando a chegada de células inflamatórias ao local. 
· Vários fatores estimulam esse processo, entre os quais se destacam lactato elevado, baixa tensão de oxigênio e baixa PH, além de vários fatores de crescimento – principalmente FGF-2 e o fator de crescimento do endotélio vascular (VEGF). 
· A cicatriz, nessa fase, se torna um pouco mais avermelhada, porque está tendo aneoformação de vasos. Ao longo do tempo, esse avermelhamento da cicatriz vai diminuindo. 
Tecido de Granulação: Células inflamatórias (macrófagos) + proliferação fibroblastos + angiogênese. 
 Vermelho vivo devido a quantidade de vasos presentes na região.
4) Epitelização 
· A ruptura da integridade do epitélio causada por um evento traumático precipita o processo de reepitelização, com subsequente estímulo adicional por parte dos fatores de crescimento liberados nas fases inflamatória e proliferativa, principalmente o FGF, o TGF-β, o fator de crescimento de nervos (NGF) e o fator de crescimento epidérmico (EGF).
· Ao encontrar os seus pares da borda oposta, os queratinócitos sofrem o processo de inibição por contato, que aborta sua migração e os estimula a retomar seu padrão de maturação em camadas como na pele, ocorrendo então a liberação da crosta.
· Em feridas maiores, os queratinócitos e células-tronco multipotentes presentes nos apêndices cutâneos (folículos pilosos, glândulas sebáceas e sudoríparas) no interior da lesão também funcionam como focos de reepitelização secundários, auxiliando no processo. 
· A presença do epitélio sobre a ferida exerce intensa influência sobre a fibroplasia, e, quanto antes a cobertura de queratinócitos se reestabelecer, menor a fibrose no local – o que justifica o debridamento e a enxertia precoce de queimaduras de 2º grau profundo e 3º grau, melhorando o resultado final. 
FASE DE MATURAÇÃO – REMODELAÇÃO:
· Uma adequada maturação e remodelação da ferida resulta em uma rápida cicatrização e uma cicatriz pouco visível, enquanto o prolongamento ou desvio dessa fase pode levar a cicatrizes hipertróficas, quelóides ou feridas crônicas (parte 2).
· A maturação da ferida requer a reorganização das recém-formadas fibras colágenas depositadas em uma organizada estrutura baseada em glicosaminoglicanos e proteoglicanos.
· Inicialmente, os fibroblastos se multiplicam e aumentam a produção de colágeno por células. Esse colágeno inicial é mais fino que o colágeno normal e maduro e fica disposto paralelo à pele.
· O tipo-III de colágeno inicialmente compreende 30% do tecido de granulação da matriz, comparado com 10-20% em uma pessoa íntegra. Com o tempo existe um decréscimo de colágeno tipo III e um aumento do colágeno tipo-I.
· Um aumento geral da formação de colágeno é vista dentro de 3-5 semanas após a injúria, aumentando também a sua resistência, paralelamente ao crescimento do colágeno tipo-I.
· A força de resistência em uma ferida na 1ª semana gira em torno de 3%, aumentando para 20% em torno de 3 semanas e 80% próximo aos 3 meses, nunca chegando aos 100% de uma pele nunca traumatizada anteriormente. 
· A resistência da ferida é determinada pela qualidade e quantidade de colágeno na pele. Consequentemente, o fibroblasto e seus produtos são rotulados como os principais aliados do cirurgião. 
· Uma versão especializada do fibroblasto é também importante na fase final da cicatrização da ferida, os miofibroblastos são responsáveis pela contração da cicatriz. Elas possuem fibras de actina de músculo liso que a permitem realizar contração. Elas também contribuem na angiogênese por meio da diminuição da atividade de metaloproteinases (uma família de ao menos 25 enzimas dependentes de zinco, dentre as quais incluem a colagenase, a gelatinase e a matrilisina; essas enzimas, em conjunto, são capazes de degradar quaisquer elementos da MEC) na matriz durante a cicatrização.
TIPOS DE CICATRIZAÇÃO 
1) Primeira intenção:
· Cicatrização que ocorre nos ferimentos em que os bordos são apostos cirurgicamente logo após a lesão ou até algumas horas depois. 
· Paciente caiu, bateu a cabeça foi no PS, fez assepsia, limpou a ferida, retirou tecido que não estava mais viável, retirou corpo estranho da lesão, em seguida vai anestesiar e fazer o fechamento da ferida → isso chama-se cicatrização por primeira intenção.
2) Segunda intenção: 
· As bordas da ferida não são aproximadas inicialmente (habitualmente em grandes perdas de substância ou ausência de condições locais – má circulação, deficiências nutricionais, radioterapia, infecção).
· Traumas, atropelamentos → geralmente não consegue pegar uma borda do tecido e juntar a outra borda. 
3) Terceira intenção (primeira intenção retardada): 
· Ferida na qual a sutura dos bordos (primeira intenção) é postergada por alguns dias, com o intuito de melhorar as condições locais. 
FATORES QUE PODEM PREJUDICAR O PROCESSO DE CICATRIZAÇÃO:
1. Isquemia e Hipóxia:
· O que diferencia uma lesão da face de uma lesão em região distal da perna é o abundante fluxo sanguíneo apresentado na primeira região e, portanto, uma grande oferta de nutrientes e de oxigênio. Baseado nos múltiplos processos metabólicos descritos a cicatrização da ferida é um berço de demanda energética, glicose e oxigênio.
· A diminuição na tensão (pressão parcial de O2) leva a um aumento na taxa de infecção em feridas, além disso causa alterações na deposição e formação de colágeno por essa diminuição ou alteração de perfusão tissular.
· A chave para o fornecimento adequado de oxigenação e nutrientes na ferida é a pressão parcial de O2, não a quantidade total de O2, e que pode ser mantida através de vasodilatação, do débito cardíaco e da permeabilidade capilar.
· A vasoconstrição é danosa para a recuperação da ferida e pode resultar de dor, frio, medo, nicotina, α-agonistas, β-agonistas e hipovolemia. 
2. Infecção: 
· A proliferação das bactérias no leito da ferida pode causar alterações em todas as fases da cicatrização:
· A hemostasia pode ser alterada através de efeitos provocados em plaquetas (aglutinação plaquetária e também trombocitopenia) e do complemento. 
· Pode levar a um prolongamento do período de inflamação e também altera as funções dos leucócitos através de liberação de fatores virulentos. 
· Podem alterar a formação do tecido de granulação numa concentração maior que 103 unidades formadoras de colônia/ml.
3. Tabagismo:
· O cigarro contém mais de 4.000 componentes, dos quais os mais importantes são a nicotina, o monóxido de carbono e o cianeto de hidrogênio. 
· A nicotina age como um vasoconstritor podendo causar uma isquemia local (falta de oxigênio juntamente com falta de nutrientes). Em um estudo foi observado uma redução do fluxo sanguíneo da ordem de 42% em vasos digitais após o uso de um único cigarro. Além disso, a nicotina aumenta a taxa de adesividade das plaquetas podendo gerar a formação de trombos que consequentemente leva a um menor fluxo de sangue. Age também como inibidor na proliferação de eritrócitos, fibroblastos e macrófagos. 
· O monóxido de carbono, que tem uma afinidade pela hemoglobina 200 vezes maior que o oxigênio, se liga a ela para formar meta-hemoglobina, reduzindo a oferta de O2 no local da ferida. 
· O cianeto de hidrogênio inibe o metabolismo oxidativo e transporte do O2.
4. Diabetes Mellitus:
· Múltiplos mecanismos têm sido implicados na patogênese de problemas relacionados à doença interferindo na cicatrização: 
· A presença de hiperglicemia pode levar a alteração de proteínas e enzimas, ocorrendo disfunções.
· Alteração no nível da membrana basal, modificando sua permeabilidade e disposição de nutrientes no leito da feira.
· A presença de doença microvascular ou macrovascular, pode gerar um fluxo sanguíneo baixo e baixa oferta de O2.
· A diminuição da oferta de O2, hiperglicemia e alterações no sistema imune levam a essa população a terem uma maior propensão a infecções em sítio cirúrgico no pós-operatório.
· Níveis toleráveis de glicemia devem ser menores do que 200 mg/dl. 
5. Deficiência Nutricional:
· Cirurgias e traumas são conhecidos por aumentar a demanda metabólica e podem tornar pacientes com alterações limítrofes em pacientes com deficiências significativas dependendo de sua evolução. 
· Deficiência de proteínas pode levar a problemas como deiscências de feridas pós-operatórias por exemplo. A deficiência prévia dos aminoácidos arginina e glutamina estão relacionados a uma alteração importante na cicatrização porque a síntesedeles não é suficiente durante a regeneração da ferida devido ao “turnover” elevado nesse momento. Apesar disso, a suplementação pré-operatória com glutamina não mostrou, segundo alguns estudos, melhora na cicatrização. A suplementação com arginina mostrou um aumento na força de resistência da ferida.
· Os carboidratos são a maior fonte de energia para o corpo e, sendo assim, para a ferida também. Foi estimado que uma superfície de 3 cm2 e profundidade de 1 mm requer 900 Kcal para produção do colágeno necessário. Quando a glicose não é suprida adequadamente, o fígado aumenta a gliconeogênese usando como matéria-prima a proteína.
· Vitamina C → é um co-substrato na hidroxilação das enzimas necessárias para a formação do colágeno. A sua recomendação diária é de 60 mg e sua suplementação em pacientes não-deficientes não gerou benefícios.
· Vitamina A → ajuda na epitelização e síntese de colágeno em pacientes em uso de corticoide, mas não reverte a ação da contração ou infecção em quem já apresenta as lesões. Aparentemente tem benefício em pacientes não-deficientes de vitaminas. A dose recomendada é de 25.000 UI no pré-operatório e 4 dias após.
· Zinco → cofator para a RNA e DNA polimerase, e sua deficiência diminui a resistência e Epitelização na ferida.
· Magnésio → cofator para enzimas necessárias para a síntese de proteínas e colágeno.
6. Medicamentos:
· Corticóides 🡪 diminuem a inflamação, inibem a Epitelização e diminuem a produção de colágeno. Esses efeitos geram possibilidade de deiscência da ferida, risco aumentado para infecção e atraso na recuperação. 
· Quimioterápicos 🡪 seria esperado dessa categoria extensos efeitos na cicatrização como na produção de DNA ou RNA, na síntese de proteína ou nas divisões celulares. No entanto, a administração dessas medicações não é sinônimo de complicações.
7. Radiação: 
· O efeito mais importante da radiação é o dano sobre o DNA que ocorre através da excitação de partículas subatômicas criando uma cadeia de reações levando a ruptura de uma das cadeias ou do “crosslink” da dupla-hélice.
· Cria também radicais livres que danificam proteínas e membranas celulares. O dano é tamanho que supera a capacidade de regeneração das células levando a dano microvascular, fibrose e atrofia. 
· A radiação em fase aguda produz uma estase e oclusão na vascularização, edema endotelial e trombose. A cicatrização é impedida devido a um prejuízo na proliferação, migração e contração de fibroblastos. 
· Essas anormalidades levam a uma reparação ineficaz, Epitelização mais lenta, diminuição na força tênsil e aumento na taxa de infecção e de deiscências.
· O tratamento mais efetivo seria reduzir o campo de incidência da radiação, o uso de braquiterapia para que fosse atingido apenas o tumor. O uso de citoprotetores com amifostina, epoetina-α e pentoxifilina tem beneficiado tecidos que possam sofrer consequências da radiação.