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Glomerulonefrite membranoproliferativa INTEGRANTES Amanda Nogueira Calfa Danielle Leão Diniz Ingrid Nogueira Calfa A glomerulonefrite membranoproliferativa é um grupo de doenças imunomediadas caracterizada histologicamente por alterações na membrana basal (espessamento de alças capilares), proliferação de células glomerulares (aumento da celularidade do tufo) e infiltração de leucócitos. PROLIFERAÇÃO A proliferação ocorre predominantemente no mesângio, sendo assim um sinônimo muito usado para a doença é: DEFINIÇÃO Glomerulonefrite mesangiocapilar ROBBINS, 2005 Glomérulos aumentados em volume, apresentando proliferação celular e infiltração de células inflamatórias mono e polimorfonucleares neutrófilos, com oclusão dos lumens capilares (Figs. 1 e 2). Figura 1 Figura 2 Sociedade Brasileira de Nefrologia - Banco de casos CARACTERÍSTICAS DA GNMP: Espessamento do endotélio do capilar glomerular (mesangialização dos capilares); Glomérulos acentuadamente lobulados; Aumento da celularidade, principalmente mesangial; Possível aderência dos tufos capilares; Possível hialinização completa do glomérulo. American Journal of Kidney Disease’s Atlas of Renal Pathology GNMP com hialinização do glomérulo. GNMP com aderência do glomérulo ao folheto parietal. Departamento de Anatomia Patológica, FCM - UNICAMP GNMP com depósitos segmentares, irregulares, grosseiramente granulares ou alongados ao longo da parede capilar e depósitos mesangiais. American Journal of Kidney Disease’s Atlas of Renal Pathology GNMP com tufos capilares em forma de trevo Departamento de Anatomia Patológica, FCM - UNICAMP DIFERENTEMENTE DAS OUTRAS GLOMERULOPATIAS ... Costuma ser secundária a outros processos sistêmicos, caracterizando-se pelo consumo do complemento. Acomete mais crianças e adultos jovens (especialmente entre os 6 e 30 anos). ROBBINS, 2005 A GNMP pode estar associada a outros transtornos sistêmicos e agentes etiológicos conhecidos (GNMP secundária) ou pode ser idiopática (GNMP primária). A PRIMÁRIA SE SUBDIVIDE EM: Com base em achados ultra- estruturais, imunofluorescentes e patológicos. GNMP DO TIPO I GNMP DO TIPO II ROBBINS, 2005 GNMP DO TIPO III Representação esquemática da glomerulonefrite membranoproliferativa (GNMP) tipo 1. Representação esquemática da glomerulonefrite membranoproliferativa (GNMP) tipo 2. Depósitos subendoteliais de imunocomplexos. Interposição de célula mesangial (CM) entre célula endotelial (EN) e a membrana basal glomerular (MBG), responsável pelo aspecto de duplo contorno. Notar ainda aumento da matriz mesangial e proliferação das células mesangiais. Depósitos intramembranosos muito densos. Proliferação de células mesangiais (CM) e aumento da matriz mesangial (M), cuja projeção entre a membrana basal glomerular (MBG) e o endotélio (EN, mesangialização) confere o aspecto de duplo contorno. Bogliolo; 2011 GNMP TIPO I I I GN membranoproliferativa emembranosa mista, com todas as características do tipo I, mais depósitos subepiteliais difusos e globais, com "pontas" indicando um componente morfológico de GN membranosa. ME: Depósitos mesangiais e subendoteliais com depósitos subepiteliais ocasionais, possivelmente em forma de corcunda, sem transformação densa dos depósitos. IMF: pode sér visualizado predomínio de depósitos granulares de C3, imunoglobulina G e, menos frequentemente, imunoglobulina M. American Journal of Kidney Disease’s Atlas of Renal Pathology E P D E M I O I O L O G I A : GNMP TIPO I E T I O L O G I A : American Journal of Kidney Disease’s Atlas of Renal Pathology corresponde a 80 a 85% dos casos, principalmente, adolescentes e adultos jovens. Decorrente da deposição subendotelial e mesangial, que pode ocorrer devido Doença sistêmica de imunocomplexos, como lúpus eritematoso sistêmico; por infecções crônicas como, HIV e hepatites C; ou até mesmo doenças malignas, como leucemia linfocítica crônica. E P D E M I O I O L O G I A : GNMP TIPO I I E T I O L O G I A : American Journal of Kidney Disease’s Atlas of Renal Pathology Responsável por, aproximadamente, 15 a 20% dos casos de GNMP. As anormalidades na regulação da via alternativa do complemento são devidas ao aumento da ativação da C3 convertase. A possível patogênese inclui o fator nefrítico C3 (C3Nef), um autoanticorpo que estabiliza a C3 convertase C3bBb, ou deficiência ou inativação do fator H com diminuição da decadência de C3bBb. Variante de baixa ocorrência, bastante rara. Anormalidades genéticas ou adquiridas na regulação da via alternativa do complemento, cursando com densos depósitos de C3, tanto pela via clássica como via alternativa. E P D E M I O I O L O G I A : GNMP TIPO I I I E T I O L O G I A : American Journal of Kidney Disease’s Atlas of Renal Pathology MORFOLOGIA À microscopia óptica os tipos são semelhantes: Os glomérulos são grandes e hipercelulares; Presença de crescentes epiteliais parietais; Os glomérulos têm uma aparência "lobular" acentuada pelas células mesangiais em proliferação e pela matriz mesangial aumentada; Espessamento das alças capilares, com duplicação da MBG (esse último mais raro na GNMP tipo II). Glomerulonefrite membranoproliferativa apresentando lobulação do tufo glomerular, proliferação mesangial e espessamento das alças capilares. (Bogliolo; 8 ed, 2011) ROBBINS, 2005 Espessamento da membrana basal dos capilares glomerulares. Departamento de Anatomia Patológica, FCM - UNICAMP MORFOLOGIA À microscopia óptica os tipos são semelhantes: A parede capilar glomerular frequentemente apresenta aspecto de "duplo contorno" ou em "linha de trem"; Isso é resultado da "duplicação" da membrana basal - geralmente resultado da síntese de uma nova membrana, da presença de depósitos imunes subendoteliais e da interposição do mesângio nesse espaço; Glomerulonefrite membranoproliferativa apresentando duplicação da MBG de alças capilares glomerulares. (Bogliolo; 8 ed, 2011) Dentro da membrana basal há inclusão ou interposição de elementos celulares - de origem mesangial, endotelial ou leucocitária. ROBBINS, 2005 GNMP I 1- Representa a grande maioria dos casos; 2- Caracteriza-se pela presença de depósitos elétrondensos subendotelliais - depósitos mesangiais e subepiteliais ocasionalmente também podem estar presentes; 3- À imunofluorescência, C3 é depositado em um padrão regular, além da presença de IgG, C1q e C4, sugerindo patogênese por imunocomplexos. A GNMP DO TIPO I E I I SE DIFEREM EM SUAS CARACTERÍSTICAS ULTRA-ESTRUTURAIS E IMUNOFLUORESCENTES GNMP I I 1- A membrana basal glomerular se transforma em uma estrutura extremamente elétrodensa, irregular (em forma granular, linear, pseudolinear, rugoso ou nodular), devido à deposição de material elétrodenso de composição desconhecida na MBG própria - gerando o nome doença de depósito denso; 2- C3 está presente em focos granulares ou lineares irregulares em qualquer dos lados das membranas basais - mas não dentro do depósito denso; 3- IgG, C1q e C4 normalmente ausentes.ROBBINS, 2005 Duplicação da MBG em paciente portador de GNMP tipo I (microscopia óptica, impregnação pela prata, 400×). Duplicação de membrana basal e depósitos subendoteliais em paciente portador de GNMP tipo I (microscopia eletrônica, 8.000×). RIELLA, 2018 Transformação eletrodensa da MBG, com padrão linear, em paciente portador de doença de depósitos densos (microscopia eletrônica, 10.000×). RIELLA, 2018 Acentuação da lobulação glomerular, aumento de celularidade e espessamento da MBG em paciente com GNMP (microscopia óptica, tricrômico de Masson, 400×). Depósitos subendoteliais densos de elétrons. Nesse caso, mostraram-se positivos para IgG e C3 (por imunofluorescência) Departamento de Patologia da Faculdade de Medicina da Universidade de Antioquia. Depósitos densos ocupando o GBM (setas azuis). Os asteriscos vermelhos indicam o espaço de Bowman Imunofluorescênciadireta para IgG em um caso de MPGN tipo I. Depósitos subendoteliais, como fitas, com negatividade no mesângio, dando a aparência de lóbulos. Departamento de Patologia da Faculdade de Medicina da Universidade de Antioquia. Imunofluorescência direta para C3 em um caso de doença de depósito denso. Observe a forte coloração em "fita" nas paredes capilares. Esta imunocoloração é exclusiva para C3. RIELLA, 2018 Depósitos granulares de C3 na alça capilar e no mesângio em paciente portador de GNMP (microscopia de imunofluorescência, 400×). Habitualmente se manifesta como síndrome nefrótica, com componente nefrítico de hematúria, e hipertensão. Os níveis de complemento sérico apresentam-se baixos, especialmente na GNMP tipo II. A recidiva em rins transplantados é alta, especialmente na GNMP tipo II, embora evolução para insuficiência renal seja mais lenta. A biópsia renal é importante para diagnosticar GNMP em pacientes pediátricos com síndrome nefrótica. ASPÉCTOS CLÍNICOS Bogliolo, 2011 Alguns casos apresentam quadros clínico e histológico iniciais semelhantes aos da GNDA, com hematúria macroscópica. QUADRO CLÍNICO SÍNDROME NEFRÍTICA Ocorre em 20% dos casos; HEMATÚRIA MACROSCÓPICA RECORRENTE Entre 5% - 105 dos casos são de pacientes que procuram o serviço de saúde por essa queixa. SÍNDROME NEFRÓTICA É frequente e ocorre em 40% - 70% dos casos; HEMATÚRIA E PROTEINÚRIA ASSINTOMÁTICAS São outra forma de apresentação, variando de 15% - 30% dos casos; Possui bastente variação HAS Ocorre em cerca de 95% dos casos; A doença segue um curso lento e progressivo, mas sem remissão espontânea. ROBBINS, 2005 ACHADOS LABORATORIAIS SEDIMENTO URINÁRIO "Ativo" com presença de hematúria microscópica em quase todos os casos e macroscópica em 1/3 COMUM ASSOCIAÇÃO COM OUTRAS PATOLOGIAS Sendo elas especialmente infecções e neoplasias. PROTEINÚRIA NEFRÓTICA Maiores que 3,5g/24h em metade dos casos; HIPOCOMPLEMENTEMIA Importante para fazer diagnóstico diferencial com outras patologias que cursam com síndrome nefrótica; TFG Diminuião da TFG ocorre em cerca de 40% - 60% dos pacientes na primeira consulta; QUEDA PROGRESSIVA DA FUNÇÃO RENAL ROBBINS, 2005 TRATAMENTO INICIAL A busca por causas secundárias deve ser insistente, especialmente de infecções crônicas, gamopatias monoclonais, neoplasias e doenças autoimunes, podendo se dar concomitantemente ao início do tratamento inespecífico. RIELLA, 2018 TRATAMENTO INESPECÍFICO RIELLA, 2018 O tratamento inespecífico deve ser realizado em todos os casos com a introdução de IECA associada a ARA-II, visando a obter proteinúria menor que 1,0 g/24 h. O alvo pressórico deverá ser menor que 130/80 mmHg. TRATAMENTO ESPECÍFICO TFG DIMINUIDA E PROTEINÚRIA NEFRÓTICA: Cranças: Prednisona; Adultos: Aspirina (975mg/dia) e dipiridamol (225mg/dia); GLOMERULONEFRITE RAPIDAMENTE PROGRESSIVA Independente da idade: considerar pulsoterapia com metilpredinisolona; agentes citotóxicos/ outras alternativas devem ser consideradas caso a caso. TFG NORMAL E PROTEINÚRIA NÃO-NEFRÓTICA: Em crianças e adultos deve-se haver um controle cuidadoso da pressão, administrando preferencialmente IECA e/ou BRA; TFG NORMAL OU PERTO E PROTEINÚRIA NEFRÓTICA: Crianças: prednisona em dias alternados por período prolongado - há melhora significativa da sobrevida renal; Em todas as quatro situações, devem ser instituídas medidas nefroprotetoras. ATENÇÃO!!! Crianças com GNMP tratadas com corticoides por diagnóstico presumido de lesão mínima podem desenvolver alterações hipertensivas sérias. Bogliolo; 2011 PROGNÓSTICO A GNMP é uma das glomerulopatias que mais evoluem para insuficiência renal cônica, relatando-se uma sobrevida renal em 10 anos entre 54% e 64%; Crianças apresentam melhor prognóstico. Alterações na 1ª consulta que indicam pior prognóstico: Insuficiência renal; Hipertensão arterial; Síndrome nefrótica; Presença de crescente; Lesão tubulointersticial. RIELLA, 2018 REFERÊNCIAS RIELLA, M. C. Princípios de nefrologia e distúrbios hidreletrolíticos. 6.ed. – Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2018. ROBBINS & COTRAN. Patologia - Bases Patológicas das Doenças. 7.ed. - Rio de Janeiro: Elsevier, 2005. BOGLIOLO, patologia I - edit. Geraldo Brasileiro Filho. - 8.ed. - Rio de Janeiro : Guanabara Koogan, 2011. KATHURIA, Pranay. Glomerulonefritis membranoproliferativa y enfermedad de depósitos densos. Departamento de Patologia da Faculdade de Medicina da Universidade de Antioquia, Medellín, Colômbia. [s.d.]. Disponivel em: https://www.kidneypathology.com/GN_membranoproliferativa.html. Acessado em: 06 abr. 2021 REFERÊNCIAS FOGO, Agnes B. Membranoproliferative Glomerulonephritis. Atlas of Renal Pathology II. American Journal of Kidney Disease’s. V. 66, E. 4. out. 2015. Disponível em: https://www.ajkd.org/article/S0272-6386(15)01041-0/fulltext. Acessado em: 06 abr. 2021 FOGO, Agnes B. Dense Deposit Diseases. Atlas of Renal Pathology II. American Journal of Kidney Disease’s. V. 66, E. 4. out. 2015. Disponível em: https://www.ajkd.org/article/S0272-6386(15)00950- 6/fulltext. Acessado em: 06 abr. 2021 FOGO, Agnes B. Glomerulonephritis With Dominant C3. Atlas of Renal Pathology II. American Journal of Kidney Disease’s. V. 66, E. 4. out. 2015. Disponível em: https://www.ajkd.org/article/S0272-6386(15)01041-0/fulltext. Acessado em: 06 abr. 2021
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